NSCLC Stadium III: Welches sind die Neuigkeiten? Daniel Betticher HFR und Universität Fribourg Schweiz

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1 NSCLC Stadium III: Welches sind die Neuigkeiten? Daniel Betticher HFR und Universität Fribourg Schweiz

2 Mögliche Interessenskonflikte Prüfarzt in verschiedenen SAKK Studien SAKK 16/96, SAKK 16/00, SAKK 16/01, SAKK 16/08 Teilnehmer an verschiedenen Advisory Boards für AstraZeneca, Lilly, Merck, Novartis, Pfizer, Roche, Sanofi Aventis.

3 Das Problem T3/T4 N2/N3 Risiko für Fernmetastasen und Lokalrezidiv = 60%

4 Das Problem

5 Die Behandlungsmodalitäten des NSCLC Stadium III Chirurgie Lokale Therapie, debulking Elimination von Restzellen Radiotherapie Lokale Therapie, bessere Toleranz vs Chirurgie Chemotherapie Lokale und Ferntherapie

6 Was ist neu beim Stadium III NSCLC? Ist die Chirurgie nüztlich? Kann die Radiotherapie zusammen mit Chemotherapie die Prognose verbessern? Soll eine zielgerichtete Therapie verabreicht werden? Wie kann der Patient für die bestmögliche Therapie selektioniert werden?

7 Welche Rolle hat die Chirurgie beim Stadium IIIA pn2 NSCLC? N=194 CT* + RT (61 Gy) Pat mit NSCLC, IIIA, pn2 resezierbar N=202 CT* + RT (45 Gy) Chirurgie CT* * Cisplatin 50 mg/m 2 d1/8/29/36 Etopophos 50 mg/m 2 d1-5, d29-33 Albain et al., Lancet 2009, 374, 379

8 Überleben (%) RTOG 9309: Resultat, Stadium IIIpN2 100 Tod/total 75 CT/RT/Ch. CT/RT 57/90 74/90 p=0.002 Subgruppe: behandelt mit Lobektomie CT/RT/Ch CT/RT MÜ 34 Monate 22 Monate 5-Jahr Ü 36% 18% Monate CAVE: Preop. Radio-Chemother. Komorbidität der Pat. Albain et al., Lancet 2009, 374, 379

9 Ist die Chirurgie beim Stadium IIIB indiziert? 2 Kohorten Beobachtungs-Studie im Fox Chase Cancer Centre Pat. mit NSCLC, IIIB (N3/T4) N=136 N=58 CT + RT (61 Gy) Chirurgie + CT/RT Der Propensity Score wurde zum Ausgleich beider Kohorten verwendet für - Histologie - Alter - Geschlecht - Rauchergewohnheit Kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen beiden Kohorten Scott WJ et al., J. Clin. Oncol. 28, 15s, 2010 A7067

10 Patienten-Eigenschaften Chirurgie (n=58) n (%) Keine Chirurgie (n=136) n (%) Frauen 33 (57) 62 (43) Adenokarzinom Plattenepithelkarzinom Raucher Ehemaliger Raucher PS 0-1 PS 2 23 (39) 20 (34) (79) 58 (100) 0 39 (29) 28 (20) (63) 115 (84) 21 (16) Scott WJ et al., J. Clin. Oncol. 28, 15s, 2010 A7067

11 Ueberlebenl Gesamtüberleben Med. Überleben: Ch vs keine Ch: 25 vs 16 Monate (p=0.009) Keine Chir. Chir P= Überleben (Monate) Scott WJ et al., J. Clin. Oncol. 28, 15s, 2010 A7067

12 SAKK 16/01 Patienten Stadien T3-4, N1-3, M0: Induktion CT gefolgt von Radiotherapie und Chirurgie Stupp R. et al Lancet Oncol 10, 785, 2009

13 SAKK Studie 16/01 n= 46 Überleben 28.7 Monate Pathol. Downstaging bei 50% der Pat. pcr 13%; 5 Jahre Überleben 40% Stupp R. et al Lancet Oncol 10, 785, 2009

14 Fragen Antworten Rolle der Chirurgie: Ja, wenn möglich! Rolle der Radio-Chemotherapie:? Rolle der zielgerichteten Therapie:? Selection der Patienten:?

15 Induktion vs gleichzeitiger CT-RT RTOG trial 9410 Pat mit NSCLC, Stadium III nicht reseziert (n=610 Pat) Sequentielle Therapie: 2 Zyklen Cisplatin + Vinblastin gefolgt von konventioneller Radiotherapie (63 Gy) gleichzeitige Therapie: 2 Zyklen Cisplatin + Vinblastin gleichzeitig mit konventioneller Radiotherapie (63 Gy) Curran WJ et al, J. Natl. Cancer Inst 2011,

16 Induktion vs gleichzeitiger CT-RT: RTOG trial 9410 Überleben Arm 1 (sequentiell) vs Arm 2 (gleichzeitig): 17.0 vs 14.6 Monate (HR 0.81, ) Akute Grad 3 Toxizität > im gleichzeitigen Arm, aber späte Tox. in beiden Armen sehr ähnlich! Curran WJ et al, J. Natl. Cancer Inst 2011,

17 Induktion vs gleichzeitig CT-RT: Japanische Studie Überleben Seq. Kon. RR 66% 84% p= OS 13.3 mo 16.5 mo p= Jahr Ü. 10% 17% Hämatologische Toxizität > bei gleichzeitiger RT-CT-Therapie CT: Mitomycin C, Vindesin, Cisplatin RT: konventionell, 60 Gy Furuse K et al, J. Clin. Oncol. 1999, 17, 2692

18 Welche Chemotherapie? CALGB 9431 RT 2 Gy/d(66 Gy) d1 d22 d43 d64 d85 2 Zyklen / 3 Wochen 2 Zyklen / 3 Wochen C2 CT Induktion CT-RT gleichzeitig C1 + C3 + C4 NVB 25 mg/m² 15 mg/m² d1,8 62% + CDDP* (n= 58) d1,8,15 C1 IIIB d1,8 C2 TXL 225 mg/m² d1 135 mg/m² d1 46% + CDDP* (n= 59) IIIB 40% GEM 1250 mg/m² d1,8 600 mg/m² d1,8 IIIB + CDDP* (n= 63) * CDDP 80 mg/m² d1 in jedem Arm Vokes EE et al., J. Clin. Oncol., 2002, 20, 4191

19 Welche Chemotherapie? CALGB 9431 Activität Ansprechen nach CT Anspr. nach konkom. CT/RT Med. Überleben 1 Jahr Überl. NVB - CDDP 44% 73% 17.7 m 65% TXL - CDDP 33% 67% 14.8 m 62% GEM - CDDP 40% 74% 18.3 m 68% Vokes EE et al., J. Clin. Oncol., 2002, 20, 4191

20 Gesamt-Überleben Welche Chemotherapie? CALGB 9431 Vokes EE et al., J. Clin. Oncol., 2002, 20, 4191

21 Grad 3-4 Toxizität Welche Chemotherapie? CALGB 9431 NVB-CDDP GEM-CDDP PCT-CDDP 0 Granulocytopenia Thrombocytopenia Oesophagitis Early RT stop Vokes EE et al., J. Clin. Oncol., 2002, 20, 4191

22 Neuere Medikamente - Pemetrexed/Platin + Radiotherapie? Phase I Studie: Patienten: n= 27, fortgeschrittenes NSCLC Therapie: Carbopl. AUC Pemetrexed 500 mg /m 2 + Radioth Gy Toxizität: Grad 3 Ösophagitis: n=1 / Grad 3-4 Leukopenie: n=4 Ansprechen: 12 partielles Ansprechen Phase II Studie: Radiotherapie + Pemetrexed (500 mg/m 2 ) => gute Toleranz ohne Dosisreduktion Seiwert TY et al., Clin Cancer Res 2007, 13, 515 Choy H. et al., ASCO 2010, A7082

23 SAKK 16/00: offene Phase III Studie Patienten: NSCLC Stadium IIIA, pn2 mittels Mediastinoskopie 3 Zyklen Chemotherapie Cisplatin: 100 mg/m 2 Docetaxel: 85 mg/m 2 Chirurgie 3 Zyklen Chemotherapie Cisplatin: 100 mg/m 2 Docetaxel: 85 mg/m 2 Radiotherapie Chirurgie Eingeschlossene Patienten = 50 Pat. Fehlen Erster Endpunkt = ereignisfreies Überleben (EFS)

24 Adjuvante Radiotherapie? Nicht im Voraus geplante Analyse der ANITA Studie: N2-Patienten mit Radiotherapie haben einen Überleben- Vorteil, unabhängig vom Kontroll/Chemotherapie-Arm (Douillard JY et al, Lancet Oncol., 2006, 7, 719) NCCN Richtlinien: Stadium II: R1-2 => Chemoradiotherapie Stadium IIIA: R0-2 => mediastinale (Chemo-) Radiotherapie Die Situation heute: Keine randomisierte Studie, die adj. RT unterstützt Offene Studie: Lung ART (adj. RT) Phase III Studie, pn2 reseczierte Pat. => RT oder Kontrollen

25 Fragen Antworten Rolle der Chirurgie: Ja, wenn möglich! Rolle der RT/CT: - gleichzeitig - wenn Chirurgie => kl. Studie Rolle der zielgerichteten Therapie:? Selektion der Patienten:??

26 ZielgerichteteTherapie beim resezierten NSCLC BR.19: 503 Pat mit reseziertem NSCLC, 60% Adenokarzinom, 88% Raucher Stadien: IB = 50%, II = 35%, III = 14% NSCLC Stadium IB-III reseziert +adj. Chemotherapie Gefitinib 250 mg/d Plazebo Goss GD et al., JCO 2010, LBA7005, 516s

27 Gefitinib nach reseziertem NSCLC OS PFS gefitinib placebo gefitinib placebo years years Schlussfolgerungen: Negative Aktivität des Gefitinib beim resezierten NSCLC in der adjuvanten Situation!! Goss GD et al., JCO 2010, LBA7005, 516s

28 Gesamt-Überleben Gefitinib nach lokal radikaler Radiotherapie Months Todesfälle wegen Progredienz des Lungenkarzinoms!! Kelly K. et al., J. Clin. Oncol. 2008, 26, 2450

29 Bevacizumab Bevacizumab vor Chirurgie beim resezierbaren NSCLC NSCLC Pat. Stadium IB-IIIA Adenoca/ Nicht-Plattenep. NSCLC Pat. Stadium IB-IIIA Hämoptyse/ Plattenepi. 2 Wo. 15 mg/kg Chirurgie n=37 Docetaxel 75mg/m 2 Cisplatin 75mg/m 2 Bevacizumab 15 mg/kg q21d 4 Zyklen Docetaxel 75mg/m 2 Cisplatin 75mg/m 2 q21d, 4 cycles Adj. Bevacizumab 15mg/kg, q21d, x 18 Zyklen n=12 Stadium IB 18% Stadium II 20% Stadium IIIA 61% Price K. et al., ASCO 2009, J. Clin. Oncol. 27, 389s

30 BEACON: Phase II Studie: Ansprechen auf Bevacizumab Price K. et al., ASCO 2009, J. Clin. Oncol. 27, 389s

31 SAKK 16/08: Phase II Study Erster Endpunkt: PFS nach einem Jahr Weitere Endpunkte: Metabolisches Ansprechen (PET), Translationale Forschung (tumorbanking), Interim safety Analyse nach 25 Patienten

32 Fragen Antworten Rolle der Chirurgie: Ja, wenn möglich! Rolle der RT/CT: - gleichzeitig - wenn Chirurgie => kl. Studie Rolle der zielgerichteten Therapie: keine, momentan Selektion der Patienten:??

33 SAKK 16/96: CT => Chirurgie >90% Nekrose/Fibrose <10% Nekrose/Fibrose Mediane Menge Nekrose/Fibrose: 60% ( => cut off) >90%: 27% der Patienten >95%: 19% der Patienten Betticher et al. Br J Cancer. 2006;94:

34 Risiko Reduktion 0,6 0,5 Hazard ratio p<0.05 Risiko des Lebensende Risiko des Lokalrezidives Risiko der Fernmetastasen 0,4 0,3 0, % 70% 80% 90% 95% % der Menge Nekrose/Fibrose im Primärtumor Betticher et al. Br J Cancer. 2006;94:

35 Probability Überleben gemäss Resektionsstatus p< / / / / / / / / / / /// / / / / complete incomplete / / / / / / / / Time (months) Betticher et al. Br J Cancer. 2006;94:

36 Probability Überleben gemäss CT-Aktivität p< / / / / / / N0/1 N2 / / / / / / / / / / / / / / / / Time (months) Betticher et al. Br J Cancer. 2006;94:

37 Chirurgie der Grund der Metastasen? Ziel der Studie: Maligne zirkulierende Zellen im Blut vor und nach der Chirurgie? Methode: Blutuntersuchung bei 30 Patienten mit reseziertem Lungenkarzinom (NSCLC) (2 Entnahmen/Pat.) Nachweis von epithelialen Zellen mittels Flow-Zytometrie Resultate: Vor Chirurgie: 86% der Patienten Nach Chirurgie: 100% der Patienten haben nachweisbare maligne Zellen im Blut. Rolle A et al., World J. Surg. Oncol. 2005, 3, 18

38 Zirkulierende maligne Zellen beim NSCLC Ziel der Studie und Methode Nachweis von zirkulierenden malignen Zellen (CK19 mrna Spiegel mittels RT-PCR) im peripheren Blut bevor Chirurgie Retrospektive Studie Patienten Eigenschaften (n=516) Männer: 61%, Alter: Durchschnitt 58.9 yrs (29-76) Krankheitsstadium: IIIA 22%; IIIB 78% Histologie: Plattenepithelkarzinom 62%; Adenoka.: 38% Neoadjuvante Therapie mit GC oder NP (2 Zyklen): 136 (26%) Zhou et al. J Thorac Oncol 6: 2011 (suppl; abstr O36.02)

39 Zusammenhang mit Überleben Medianes Überleben: 43 Monate CK19 mrna positive Expression im Blut: 141 (27.3%) Patienten Überleben (%) 1-year 3-year 5-year 10-year Gesamt Gruppe CK19 mrna negativ CK19 mrna positiv P <0.05 <0.05 <0.05 <0.05 Zhou et al. J Thorac Oncol 6: 2011 (suppl; abstr O36.02)

40 Fragen Antworten Rolle der Chirurgie: Ja, wenn möglich! Rolle der RT/CT: - gleichzeitig - wenn Chirurgie => kl. Studie Rolle der zielgerichteten Therapie: keine Selektion der Patienten: Radikale Resektion (R0) Ausschluss von Patienten mit PD nach neoadj. CT In Zukunft: Identifikation von Patienten mit hohem Risiko eines Rückfalles (zirkulierende maligne Zellen?)