Riddle MS et al. Clin Infec Dis 2017: 65(12):

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1 Trial Evaluating Ambulatory Therapy of Travelers Diarrhea (TrEAT TD)Study: A Randomized Controlled Trial Comparing 3 Single-Dose Antibiotic Regimens With Loperamide Riddle MS et al. Clin Infec Dis 2017: 65(12): Reno Frei, Abteilung für Spitalhyiene USB,

2 Hintergrund Reisediarrhoe* befällt 10-40% der internationalen Kurzzeit-Reisenden 12-46% ändern Programm Um Auswirkungen zu minimieren: orales Antibiotikum plus Loperamid empfohlen Verschiedene Bedenken Antibiotika mit Loperamid bei invasiven Infektionen Erhöht Rate von ESBL-E. coli Zunahme von Antibiotikaresistenzen Wirksamkeit bei erhöhter Antibiotikaresistenz * Review: Steffen R et al. JAMA 2015, 313(1): 71-80

3 Methoden -1 Chinolone: früher first-line, heute zunehmende Bedenken (Sicherheit, AB-Resistenzen). Levofloxacin 1 x 500 mg (single dose) Azithromycin: Post-dose Nausea und Erbrechen. Bevorzugt heute für SE-Asien (Campylobacter) 1 x 500 mg Rifaximin Rifamycin, in CH 2015 zugelassen für Rezidivverminderung von hepatischer Enzephalopathie bei Leberzirrhose (Xifaxan 550 mg). 1 x 1650 mg In vielen Ländern auch zur Tx der Reisediarrhoe Kaum resorbiert. Bisher Einmaldosis nicht geprüft

4 Methoden -2 Randomisierte, multizentrische, doppel-blinde, kontrollierte klin. Studie, directly observed dosing Bei US und UK Militärpersonen in Afghanistan, Djibouti, Kenia, Honduras mit akuter wässriger Diarrhoe, 9/2012-7/2015: 3 ungeformte Stühle*/24 h oder 2 mit assoz. Symptomen: Nausea, Erbrechen, abdominelle Krämpfe oder Tenesmen 96 h Klin. Beurteilungen am Tag 1, 3 und 7 (subjektiv): ausführliche tägl. Aufzeichnungen der Probanden * nehmen Form des Gefässes an

5 Methoden -3 Loperamid Initial 4 mg, anschliessend 2 mg nach jedem ungeformtem Stuhl, nicht >16 mg/tag über 2 Tage Mikrobiologie Standardkulturen (keine weiteren Angaben) E. coli-isolate mit Multiplex-PCR auf ETEC, EAEC, EIEC, EPEC, EHEC E. coli auf ESBL-Produktion mit Disk-Diffusion Mikroskopie auf Parasiten nach Fixation in 10% Formalin RT-PCR auf enteritische Viren

6 Resultate -1 Von 844 Pat. 339 randomisiert Auswertbar Pat. pro Interventionsarm; u.a. Ausschluss wegen Dysenterie/febrile Diarrhoe Stationiert in Kenia 40%, Djibouti 32%, Afghanistan 15%, Honduras 13% 92% Männer, medianes Alter 27 J., 82.5% Weisse Stationierung im Land: Median 49.5 (31-134) Tage Vor Therapie: Diarrhoe mean 26.8 h (SD ± 21 h), abdominelle Krämpfe 74.3%, Fieber 9.6% (Tbl. 1); ausgeglichene Interventionsarme

7 Resultate -2 Table 3 Mikrobiologie In Djibouti Tiefgefrierer ausgefallen 50 Stuhlproben verloren In 57.7% Erreger ident., in 42.3% kein Erreger in 16.1% Pat. Mischinfektionen (Tbl. 2) Unterschiede zwischen Studienorten

8 Resultate -3 Primary Outcome: clinical cure nach 24 h Levofloxacin 81.4% Azithromycin 78.3% Rifaximin 74.8% (noninferiority to Levo P=0.07) Cure nach 48 h: 90.8%, nach 72 h: 96.0% Bei nur 1-Pathogen: Rifaximin weniger wirksam für diarrhogene E. coli: cure bei 24 h: 59.3% versus 84.6% bzw. 86.7% (P = 0.04 bzw. 0.02) (Tbl. 5) Keine sign. Unterschiede zwischen den Gruppen, auch nicht wenn stratifiziert nach Schweregrad bezüglich primary und secondary outcome

9 Secondary Outcome Zeit zum letzten ungeformten Stuhl (TLUS) TLUS = time to last unformed stool

10 Results -5 Alle Therapieregimes gleich gut vertragen Keine schweren Nebenwirkungen aufgetreten ESBL «Evaluation of baseline and posttreatment ESBL-PE identification was limited to individuals from whom nonenteropathogenic E. coli isolates were isolated» Anstieg von ESBL-Rate bei Tag 0 und Tag 21 bei «all subjects»: von 5.1 auf 9.7% bei «subjects with paired sampes»: von 3.5% auf 9.6% Statistisch nicht sign. (P = 0.11) auch nicht zwischen Therapiearmen

11 Konklusion Eine Einmaldosis von Levefloxacin, Azithromycin oder Rifaximin in Kombination mit Loperamid ist wirksam und sicher für akute wässrige Diarrhoe bei Reisenden

12 Diskussion + Randomisierte Doppelblindstudie, Sample Size adäquat Einmaldosis, erstmals auch mit Rifaximin Differenzierter klinischer Teil, state of the art - Keine Gruppe nur mit Loperamid (Placebo-kontrolliert) Keine Gruppe mit Standarddosierung von Rifaximin Keine Campylobacter, Salmonellen detektiert: Methodik? Ungenügende Methodik ESBL: nur nonpath., kein Screeningagar Junge männliche, gesunde Militärpersonen nicht unbedingt generalisierbar auf andere Reisende