Letermovir die nächste Generation der Cytomegalievirus-Prophylaxe

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1 Letermovir die nächste Generation der Cytomegalievirus-Prophylaxe Assoc. Prof. Dr. Christoph Steininger Klinik für Innere Medizin I Medizinische Universität Wien

2 Globale Perspektive auf Transplantationen Organe transplantiert pro Jahr (2014) +1,81% im Vergleich zu Todesfälle bei Transplantationspatienten 13.6 Transplantationen pro Stunde (2014)

3 Deutliche Zunahme von Stammzelltransplantationen (HSCT) +46% +38% +57% Gratwohl et al. Blood 2002; Niederwieser et al. Bone Marrow Transplantation 2016

4 Opportunistische Infektionen Solide Organe bei Organtransplantation Infektion Leber (%) Niere (%) Herz (%) Lunge (%) Pankreas (%) Bakterien CMV HSV VZV Candida spp Andere Pilze P. jiroveci HSCT Cytomegalievirus (CMV) Infektion bei 30%-50% allogener Transplantationen Patel et al., CMR 1997; Emery et al. BJH 2013; Bhat et al. World J Transplant 2015

5 Humanes Cytomegalovirus (CMV) Größtes humanes Herpesvirus Lebenslange Persistenz im Wirt nach Erstinfektion Gelegentliche Reaktivierungen mit Virusausscheidung in Speichel, Urin, Urogenitaltrakt Infektionsrate in Bevölkerung 40%- 90% >20 immunogene CMV Proteine CMV Homologie zwischen Stämmen 90%-95% Quelle: Dr. Reschke, Institute of Virology, Marburg, Germany, with permission

6 CMV Erkrankungen bei Organtransplantation Retinitis ZNS Pneumonie Nephritis Hepatitis Myokarditis Gastrointestinale Erkrankung Pankreatitis Zystitis Epididymitis Mortalität Pneumonie >50% (unbehandelt)

7 Immundefizienz Immunität CMV Latenz & Reaktivierung Primärinfektion Latenz Reaktivierung Unkontrollierte Replikation Vitamin D Metabolismus Immunmodulation End-organ Erkrankung Virales Syndrom Organabstossung Opportunistische Infektionen Lymphome Nichols et al, 2002; Hakki et al, 2003; Blanquer et al, 2011; Rieder et al. 2017

8 CMV Diagnose CMV Virales Syndrom Organerkrankung Fieber, Abgeschlagenheit, Müdigkeit Mononukleose mit Myalgie, Arthralgie und Lymphadenopathie Leukopenie, Thrombopenie ohne atypischen Lymphozyten Risiko CMV Erkrankung IgG Serologie qpcr Antigen Resistenz Prophylaxe & Therapie Plasma/Vollblut PBMCs Ja Ljungman et al., CID 2001

9 Antivirale Strategien 1. Prophylaxe vs. Prä-emptive Therapie (besonders CMV) 2. Spezifische Therapie 3. Sekundärprophylaxe 4. Adoptive Immuntherapie Virämie Symptome 1a 2 3 1b 1b Immunsuppressive Therapie Monate nach Transplantation

10 Pipeline Zugelassen Antivirale Optionen Medikament Aktivität Toxizität Resistenzentwicklung Applikation EC 50 Indikationen/ Zulassung (Val)Ganciclovir CMV, EBV ++ Monate IV/oral 3,8 CMV Infektion Foscarnet CMV, HSV, VZV ++++ Monate IV CMV Retinitis bei AIDS Cidofovir CMV ++++ Monate IV 0,4 CMV Retinitis bei AIDS Letermovir CMV + Wochen IV/oral 0,005 CMV Prophylaxe bei HSCT Maribavir CMV mab Brincidofovir Aktive & passive Immunisierung Adoptive T-Zell Therapie CMV CMV, Ebola CMV CMV

11 Letermovir hemmt viralen Terminase Komplex Angriffspunkt: pul56 Exakter Wirkmechanismus noch unbekannt Griffiths PD, Emery VC. N Engl J Med 2014; El Chaer et al. Blood 2016

12 Letermovir wirkt auch bei multiresistenten CMV Stämmen* CMV Erkrankung bei Lungentransplantiertem Patienten Vor Letermovir Nach Letermovir *Letermovir derzeit nicht für Therapie zugelassen Kaul et al. Am J Transpl 2011

13 Resistenzentwicklung gegen Letermovir 20 unterschiedliche Mutationen können zu Resistenz führen Kumulierung von Mutationen verstärkt Resistenz Therapieversagen häufig auf Resistenzentwicklung zurückzuführen (7 von 12 Patienten) Chou, Antimicrob Agents Chemo 2015; Lischka et al. JID 2016

14 Letermovir Prophylaxe gegen CMV Infektion über 12 Wochen Chemaly RF et al. N Engl J Med 2014

15 Effektivität von Letermovir zur Prävention einer CMV Infektion bei CMV-seropositiven HSCT Patienten Behandlung Nachbeobachtung SZT Woche 14 Woche 24 Woche 48 Placebo (n=192) Primärer Endpunkt Letermovir (n=373) 1x480 mg/d (1x240 mg bei Ciclosporin) Wechsel zu Standardtherapie bei CMV Virämie Marty et al. NEJM 2017

16 Reduktion der Mortalität durch Letermovir Mortalität zu Woche 24 signifikanter niedriger bei Letermovir-Gruppe vs. Placebo- Gruppe (10.2% vs. 15.9%, P=0.03). Marty et al. NEJM 2017

17 Nebenwirkungsprofil Letermovir Häufig (>10%): Kardiovaskulär: Peripheres Ödem (14%) ZNS: Cephalea (14%), Schwäche (13%) Gastrointestinal: Übelkeit (27%), Diarrhoe (26%), Erbrechen (19%), abdominelle Schmerzen (12%) Hämatologie: Thrombopenie (27%) Pulmonal: Husten (14%) Nebenwirkungen waren gleich häufig wie bei Placebogruppe Marty et al. NEJM 2017

18 Zusammenfassung Letermovir Neuer Wirkmechanismus, niedrige EC 50 Keine Kreuzresistenz Nebenwirkungen & Toxizität selten Gefahr rasche Resistenzentwicklung bei zu niedriger Dosierung Zulassung: Prophylaxe einer Cytomegalievirus-Reaktivierung und CMV- Erkrankung bei erwachsenen CMV-seropositiven Empfängern [R+] einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSCT) Dosierung: 480mg 1x täglich 240mg 1x täglich bei gleichzeitiger Ciclosporin-Gabe Studien bei Nierentransplantation in Vorbereitung (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT )

19 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!