Individualisierung der Arzneimitteltherapie

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1 Individualisierung der Arzneimitteltherapie Was ist möglich, was ist praktisch umsetzbar, was ist ökonomisch unausweichlich? Prof. Theo Dingermann Institut für Pharmazeutische Biologie Biozentrum Max-von Laue-Str Frankfurt am Main Dingermann@em.uni-frankfurt.de 03/27/11

2 Wissenschaftliche Sensationen Entschlüsselung des humanen Genoms im Jahre 2001: 3,2 x 10 9 Buchstaben, ca Gene

3 Wissenschaftliche Sensationen Entschlüsselung des humanen Genoms im Jahre 2001: 3,2 x 10 9 Buchstaben, ca Gene Immer besseres molekulares Verstehen von Krankheiten und damit ein besseres Verständnis der individuellen Wirksamkeit und Verträglichkeit von Arzneimitteln

4 Aber: Der Fortschritt kostet Geld viel Geld!

5 Das Moore sche Gesetz Alle 24 Monate verdoppelt sich die Anzahl der Transistoren auf einem Chip. Gleichzeitig halbiert sich die Grundfläche

6 Ist der medizinische Fortschritt der stille Killer des Systems?

7 Molekulare Diagnostik wird zur Schlüsseltechnologie

8 Molekulare Diagnostik wird zur Schlüsseltechnologie Medizinischer Fortschritt war bisher kaum skalierbar, aber die molekulare Diagnostik wird das ändern.

9 Molekulare Diagnostik wird zur Schlüsseltechnologie Auf molekulare Diagnostik entfallen 2 % der Kosten im Gesundheitssystem. Allerdings beeinflusst die molekulare Diagnostik 80 % der Entscheidungen.

10 Jede Krankheit hat ein genetisches Korrelat Gene Individualität Umwelt das man entweder mit in die Wiege gelegt bekommen hat oder das man erworben hat

11 Wirksamkeit und Verträglichkeit von Arzneimitteln haben auch ein genetisches Korrelat Gene Individualität Umwelt das zum einen mit in die Wiege gelegt wurde das aber auch beeinflusst werden kann

12 Der kranke Patient

13 Der kranke Patient ererbte Komponente

14 Der kranke Patient ererbte Komponente erworbene Komponente

15 Der Mensch?

16 Die Menschen!

17 Die Menschen! Diese Eigenschaften ergeben sich aus Buchstabenvariationen. Sie sind ererbt und sind somit in allen Zellen abgespeichert.

18 Die Menschen! und es sind erstaunlich wenig: Ca. 1 : Buchstaben Single Nucleotide Polymorphisms (SNPs)

19 Krankheit Bei Krankheiten kommen weitere Variationen hinzu, die allerdings erworben und nicht ererbt wurden. Somit sind diese Mutationen nur in kranken Zellen abgespeichert.

20 Nachweis der genetischen Individualität

21 Nachweis der genetischen Individualität jederzeit aus jeder beliebigen Zelle

22 Nachweis der genetischen Individualität jederzeit aus jeder beliebigen Zelle im Krankheitsfall aus der betroffenen Zelle

23 Personalisierte Medizin = Effizienz & Effektivität Molekulare Diagnostik wird die Ratio für eine personalisierte Therapie bilden und wird den medizinischen Fortschritt skalierbar machen.

24 Personalisierte Medizin = Effizienz & Effektivität Molekulare Diagnostik wird die Ratio für eine personalisierte Therapie bilden und wird den medizinischen Fortschritt skalierbar machen.

25 Responder vs. Non-Responder Gene bestimmen die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Arzneimitteln Gene Wirkstoff Absorption Verteilung Metabolismus Sekretion Konzentration Wírkung Nebenwírkung Zelle G-Protein Gene Rezeptor Gene Wirkstoff

26 Responder vs. Non-Responder Gene bestimmen die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Arzneimitteln Gene Wirkstoff Absorption Verteilung Metabolismus Sekretion Konzentration Wírkung Nebenwírkung Zelle G-Protein Gene Rezeptor Gene Wirkstoff

27 Responder vs. Non-Responder ASS Clopidogrel ACE-Inhibitoren Statine (HMG-CoAR-I) Beta-Blocker

28 Responder vs. Non-Responder Paroxetin SSRI Hypericum Cetuximab (Kras mut) Cetuximab (Kras wt)

29 Responder vs. Non-Responder Paroxetin SSRI Hypericum Cetuximab (Kras mut) Cetuximab (Kras wt)

30 Alle Information ist doppelt vorhanden, weil das sehr viel sicherer ist!

31 Alle Information ist doppelt vorhanden, weil das sehr viel sicherer ist!

32 Alle Information ist doppelt vorhanden, weil das sehr viel sicherer ist! Risiko

33 Alle Information ist doppelt vorhanden, weil das sehr viel sicherer ist! Risiko

34 Alle Information ist doppelt vorhanden, weil das sehr viel sicherer ist! gesund

35 Alle Information ist doppelt vorhanden, weil das sehr viel sicherer ist! gesund gefährdet

36 Alle Information ist doppelt vorhanden, weil das sehr viel sicherer ist! gesund gefährdet krank

37 Alle Information ist doppelt vorhanden, weil das sehr viel sicherer ist! wirksam

38 Alle Information ist doppelt vorhanden, weil das sehr viel sicherer ist! wirksam partiell wirksam

39 Alle Information ist doppelt vorhanden, weil das sehr viel sicherer ist! wirksam partiell wirksam unwirksam

40 Alle Information ist doppelt vorhanden, weil das sehr viel sicherer ist! verträglich

41 Alle Information ist doppelt vorhanden, weil das sehr viel sicherer ist! verträglich problematisch

42 Alle Information ist doppelt vorhanden, weil das sehr viel sicherer ist! verträglich problematisch unverträglich

43 Wirksamkeit und Verträglichkeit von Arzneimitteln haben auch ein genetisches Korrelat Allel 1 Allel 2 AGACTAGACATT AGATTAGACATT

44 Wirksamkeit und Verträglichkeit von Arzneimitteln haben auch ein genetisches Korrelat Allel 1 Allel 2 AGACTAGACATT AGATTAGACATT Prädiktive Diagnostik

45 Diagnostik Klassische Diagnostik: Erkennen von Krankheiten

46 Diagnostik Klassische Diagnostik: Erkennen von Krankheiten Gen-Diagnostik:

47 Diagnostik Klassische Diagnostik: Erkennen von Krankheiten Gen-Diagnostik: Erkennen von Krankheiten

48 Diagnostik Klassische Diagnostik: Erkennen von Krankheiten Gen-Diagnostik: Erkennen von Krankheiten Erkennen von Krankheitsrisiken

49 Diagnostik Klassische Diagnostik: Erkennen von Krankheiten Gen-Diagnostik: Erkennen von Krankheiten Erkennen von Krankheitsrisiken Vorhersage von Arzneimittel-Wirksamkeit Arzneimittel-Verträglichkeit

50 Hauptprobleme der Medikamententherapie Fehlende Wirksamkeit

51 Der epidermale Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR)

52 Wirkungsmechanismus der Antikörper gegen EGFR

53 Wirkungsmechanismus der Antikörper gegen EGFR

54 Hauptprobleme der Medikamententherapie Nebenwirkungen (ADR, adverse drug reactions) Stationäre Krankenhauspatienten: USA (Lazarou et al. 1998) % 6,7 % (2,2 Mio) schwere Nebenwirkungen 0,3 % ( ) tödliche Nebenwirkungen Vierthäufigste Todesursache (nach KHK, Krebs, Schlaganfall) Deutschland: Todesfälle jährlich

55 Arzneimittel werden metabolisiert Arzneimittel Metabolit

56 Arzneimittel werden metabolisiert Arzneimittel Metabolit wirksam unwirksam

57 Arzneimittel werden metabolisiert Arzneimittel Metabolit wirksam unwirksam unwirksam wirksam

58 Arzneimittel werden metabolisiert Arzneimittel Metabolit wirksam unwirksam wirksam unwirksam wirksam wirksam

59 Arzneimittel werden metabolisiert 12 Zahl Individuen MR

60 Arzneimittel werden metabolisiert 12 Zahl Individuen MR

61 Arzneimittel werden metabolisiert 12 Zahl Individuen MR

62 Arzneimittel werden metabolisiert 12 Zahl Individuen MR

63 Arzneimittel werden metabolisiert 12 Zahl Individuen MR

64 Arzneimittel werden metabolisiert

65 Arzneimittel werden metabolisiert CYP-Phänotyp Definition Mögl. Konsequenz bei Verabreichung einer aktiven Substanz Mögl. Konsequenz bei Verabreichung eines Prodrugs Langsame Metabolisierer (PM) Keine Enzymaktivität, zwei inaktive Allele Mehr Nebenwirkun-gen bei der normalen Dosis, da reduzierter Metabolismus und erhöhte Plasmakonzentration Kein Ansprechen auf die Therapie, da weniger aktiver Metabolit als erwartet Intermediäre Metabolisierer (IM) Verminderte Enzymaktivität, ein inaktives Allel oder zwei mutierte Allele Ähnliche, aber abgeschwächte Konsequenzen wie bei PM Ähnliche, aber abgeschwächte Konsequenzen wie bei PM Extensive Metabolisierer (EM) Normale Enzymaktivität, zwei Wildtyp-Allele Erwartetes Ansprechen auf die Standarddosis Erwartetes Ansprechen auf die Standarddosis Ultraschnelle Metabolisierer (UM) Sehr hohe Enzymaktivität, duplizierte aktive Allele Wegen verstärktem Metabolismus werden therapeutische Plasmakonzentrationen mit der Standard-dosis nicht erreicht Mehr Nebenwirkun-gen bei der norma-len Dosis, da erhöhte Plasma-konzentration des aktiven Metaboliten

66 Arzneimittel werden metabolisiert CYP-Phänotyp Definition Mögl. Konsequenz bei Verabreichung einer aktiven Substanz Mögl. Konsequenz bei Verabreichung eines Prodrugs Langsame Metabolisierer (PM) Keine Enzymaktivität, zwei inaktive Allele Mehr Nebenwirkun-gen bei der normalen Dosis, da reduzierter Metabolismus und erhöhte Plasmakonzentration Kein Ansprechen auf die Therapie, da weniger aktiver Metabolit als erwartet Intermediäre Metabolisierer (IM) Verminderte Enzymaktivität, ein inaktives Allel oder zwei mutierte Allele Ähnliche, aber abgeschwächte Konsequenzen wie bei PM Ähnliche, aber abgeschwächte Konsequenzen wie bei PM Extensive Metabolisierer (EM) Normale Enzymaktivität, zwei Wildtyp-Allele Erwartetes Ansprechen auf die Standarddosis Erwartetes Ansprechen auf die Standarddosis Ultraschnelle Metabolisierer (UM) Sehr hohe Enzymaktivität, duplizierte aktive Allele Wegen verstärktem Metabolismus werden therapeutische Plasmakonzentrationen mit der Standard-dosis nicht erreicht Mehr Nebenwirkun-gen bei der norma-len Dosis, da erhöhte Plasma-konzentration des aktiven Metaboliten

67 Arzneimittel werden metabolisiert CYP-Phänotyp Definition Mögl. Konsequenz bei Verabreichung einer aktiven Substanz Mögl. Konsequenz bei Verabreichung eines Prodrugs Langsame Metabolisierer (PM) Keine Enzymaktivität, zwei inaktive Allele Mehr Nebenwirkun-gen bei der normalen Dosis, da reduzierter Metabolismus und erhöhte Plasmakonzentration Kein Ansprechen auf die Therapie, da weniger aktiver Metabolit als erwartet Intermediäre Metabolisierer (IM) Verminderte Enzymaktivität, ein inaktives Allel oder zwei mutierte Allele Ähnliche, aber abgeschwächte Konsequenzen wie bei PM Ähnliche, aber abgeschwächte Konsequenzen wie bei PM Extensive Metabolisierer (EM) Normale Enzymaktivität, zwei Wildtyp-Allele Erwartetes Ansprechen auf die Standarddosis Erwartetes Ansprechen auf die Standarddosis Ultraschnelle Metabolisierer (UM) Sehr hohe Enzymaktivität, duplizierte aktive Allele Wegen verstärktem Metabolismus werden therapeutische Plasmakonzentrationen mit der Standard-dosis nicht erreicht Mehr Nebenwirkun-gen bei der norma-len Dosis, da erhöhte Plasma-konzentration des aktiven Metaboliten

68 Arzneimittel werden metabolisiert CYP-Phänotyp Definition Mögl. Konsequenz bei Verabreichung einer aktiven Substanz Mögl. Konsequenz bei Verabreichung eines Prodrugs Langsame Metabolisierer (PM) Keine Enzymaktivität, zwei inaktive Allele Mehr Nebenwirkun-gen bei der normalen Dosis, da reduzierter Metabolismus und erhöhte Plasmakonzentration Kein Ansprechen auf die Therapie, da weniger aktiver Metabolit als erwartet Intermediäre Metabolisierer (IM) Verminderte Enzymaktivität, ein inaktives Allel oder zwei mutierte Allele Ähnliche, aber abgeschwächte Konsequenzen wie bei PM Ähnliche, aber abgeschwächte Konsequenzen wie bei PM Extensive Metabolisierer (EM) Normale Enzymaktivität, zwei Wildtyp-Allele Erwartetes Ansprechen auf die Standarddosis Erwartetes Ansprechen auf die Standarddosis Ultraschnelle Metabolisierer (UM) Sehr hohe Enzymaktivität, duplizierte aktive Allele Wegen verstärktem Metabolismus werden therapeutische Plasmakonzentrationen mit der Standard-dosis nicht erreicht Mehr Nebenwirkun-gen bei der norma-len Dosis, da erhöhte Plasma-konzentration des aktiven Metaboliten

69 Konsequenzen aus der pharmakogenetischen Typisierung % der Standarddosis CYP2D6 PM IM EM UM

70 Problem-Wirkstoff Tamoxifen

71 Problem-Wirkstoff Tamoxifen

72 Problem-Wirkstoff Tamoxifen

73 Klinisch relevante Substrate für CYP2D6 Antiarrhythmika Antidepressiva Beta-Blocker Amiodaron Imipramin Propranolol Encainid Desipramin Timolol Flecainid Amitriptylin Bufuralol Mexilitin Nortriptylin Metoprolol N-Propylamalin Clomipramin Carvedilol Spartein Paroxetin Propafenon Neuroleptika Perphenazin Thioridazin Haloperidol Risperidon Andere Codein Debrisoquin Amphetamine (Ecstasy!) Indoramin Phenformin

74 Klinisch relevante Substrate für CYP2D6

75 Klinisch relevante Substrate für CYP2D6

76 Klinisch relevante Substrate für CYP2D6

77 Klinisch relevante Substrate für CYP2D6

78 Klinisch relevante Substrate für CYP2D6 Population *1 *2 *3 *4 *5 *6 *9 *10 *17 *29 *41 UM Europäische Kaukasier N/D N/D 2 US-Kakasier N/D N/D 1 Afro- Amerikaner N/D N/D 1-5 Chinesen N/D N/D 5 7 N/D N/D N/D 1 Japaner N/D N/D N/D N/D N/D N/D N/D Mexikaner N/D N/D 7 1 N/D N/D 2 Indianer N/D N/D N/D 3 EM PM IM UM

79 Problemlösung durch Innovative Technologien Optimale Therapie für jeden individuellen Patienten Non-Responder Responder Unerwünschte Arzneimittelwirkung

80 Individualisierung der Arzneimitteltherapie Was ist möglich, was ist praktisch umsetzbar, was ist ökonomisch unausweichlich? Prof. Theo Dingermann Institut für Pharmazeutische Biologie Biozentrum Max-von Laue-Str Frankfurt am Main Dingermann@em.uni-frankfurt.de

81 Individualisierung der Arzneimitteltherapie Was ist möglich, was ist praktisch umsetzbar, was ist ökonomisch unausweichlich? Prof. Theo Dingermann Institut für Pharmazeutische Biologie Biozentrum Max-von Laue-Str Frankfurt am Main Dingermann@em.uni-frankfurt.de

82 Individualisierung der Arzneimitteltherapie Was ist möglich, was ist praktisch umsetzbar, was ist ökonomisch unausweichlich? Prof. Theo Dingermann Institut für Pharmazeutische Biologie Biozentrum Max-von Laue-Str Frankfurt am Main Dingermann@em.uni-frankfurt.de

83 Individualisierung der Arzneimitteltherapie Was ist möglich, was ist praktisch umsetzbar, was ist ökonomisch unausweichlich? Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit Prof. Theo Dingermann Institut für Pharmazeutische Biologie Biozentrum Max-von Laue-Str Frankfurt am Main Dingermann@em.uni-frankfurt.de

84 Problem-Wirkstoffe Statine SLCO1B1 = leberspezifischer Anionentransporter ABCG2 = ABC-Transporter G2 ABCB1 = ABC-Transporter; P-Glykoprotein

85 Problem-Wirkstoffe Statine Gen SNP TD SLCO1B1 rs TC ABCG2 rs CA rs TT ABCB1 rs TT rs TT Central European ancestry Han Chinese in Beijing Japanese in Tokyo Yoruba in Ibadan

86 Problem-Wirkstoff Clopidogrel

87 Problem-Wirkstoff Clopidogrel

88 Problem-Wirkstoff Clopidogrel Gen SNP TD ABCB1 rs TT CYP3A5 rs GG CYP2C19 rs rs rs rs rs GA GG AA CT AA P2RY 12 rs GG rs CC

89 Problemlösung durch Innovative Technologien Optimale Therapie für jeden individuellen Patienten Non-Responder Responder Unerwünschte Arzneimittelwirkung