RADIANT-4 Studie: Everolimus zur Behandlung von fortgeschrittenen NEN der Lunge und des GI Trakts

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1 RADIANT-4 Studie: Everolimus zur Behandlung von fortgeschrittenen NEN der Lunge und des GI Trakts Eine randomisierte, placebokontrollierte, doppelblinde Phase-III-Studie zu Everolimus bei fortgeschrittenen, progressiven, funktionell nicht aktiven neuroendokrinen Tumoren (NET) des Gastrointestinaltrakts (GI) und der Lunge Univ.-Prof. Dr. med. Marianne Pavel Charité Centrum Innere Medizin mit Gastroenterologie und Nephrologie, Charité - Universitätsmedizin Berlin Yao JC, Fazio N, Singh S et al. The Lancet 2015; published online: 1 10

2 Background NET sind eine heterogene Gruppe von Tumoren mit unterschiedlicher Lokalisation Everolimus, ein mtor Inhibitor, hat eine Antitumorwirkung bei fortgeschrittenen NET unterschiedlicher Lokalisation in Phase 2 und 3 Studien gezeigt 1 5 Everolimus ist Standardtherapie bei fortgeschrittenen pankreatischen NET 6 RADIANT-2: Everolimus + Octreotid LAR verlängerte das mediane PFS um 5.1 Monate bei Patienten mit fortgeschrittenen NET und einem symptomatischen Karzinoid-Syndrom in der Vergangenheit vs. Placebo + Octreotid LAR (aber nicht statistisch signifikant) 3 Es gibt nur wenige wirksame Therapieoptionen für Patienten mit fortgeschrittenen, progressiven, nicht-funktionellen NET der Lunge oder Gastrointestinaltrakts (GI). RADIANT-4: Erste, größte, Placebo-kontrollierte, Phase-III-Studie, welche die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Everolimus bei fortgeschrittenen nichtfunktionellen, progressiven Lungen- und GI-NET untersucht hat. GI, gastrointestinal; LAR, long-acting repeatable; mtor, mammalian target of rapamycin; NET, neuroendocrine tumors; PFS, progression-free survival. 1. Yao JC et al. J Clin Oncol 2010;28: Yao JC et al. J Clin Oncol 2008; 26: Pavel ME et al. Lancet 2011;378: Yao JC et al. N Engl J Med 2011;364: Pavel ME et al. J Clin Oncol 2012;30. Abstract Öberg et al. Ann Oncol 2012;23 (Supp 7): vii124 vii130.

3 RADIANT-4 Studiendesign Patienten mit gut bis mäßig differenzierten (G1/G2), fortgeschrittenen, progressiven, nicht-funktionellen NET der Lunge oder GI (N = 302) Kein Karzinoid-Syndrom Pathologisch bestätigte fortgeschrittene Erkrankung Radiologischer Progress in den vergangenen 6 Monaten R A N D O M I S I E R U N G 2:1 Everolimus 10 mg/day N = 205 Placebo N = 97 Behandlung bis zum Progress (PD), bei nicht akzeptablen Nebenwirkungen, oder Rücknahme des Einverständnis Endpunkte: Primär: PFS (nach zentraler Beurteilung) Sekundär: OS Weitere Endpunkte: ORR, DCR, Sicherheit, HRQoL (FACT-G), WHO PS, NSE/CgA, PK Stratifizierung nach: vorheriger SSA Therapie (ja vs. nein) Tumorlokalisation (Stratum A vs. B)* WHO PS (0 vs. 1) *Based on prognostic level, grouped as: Stratum A (better prognosis) appendix, caecum, jejunum, ileum, duodenum, and NET of unknown primary. Stratum B (worse prognosis) lung, stomach, rectum, and colon except caecum. Crossover to open label everolimus after progression in the placebo arm was not allowed prior to the primary analysis.

4 Krankheitscharakteristika zu Beginn (1/2) Charakteristik Everolimus N = 205 Plazebo N = 97 Alter, median (Spanne) 65 (22 86) 60 (24 83) Männer / Frauen 43 % / 57 % 55 % / 45 % WHO Performance Status 0 / 1 73 % / 27 % 75 % / 25 % Ethnische Zugehörigkeit Kaukasier 79 % 70 % Asiaten 16 % 19 % Andere* 5 % 11 % Primärtumorlokalisation Lunge 31 % 28 % Ileum 23 % 25 % Rektum 12 % 16 % Jejunum 8 % 6 % Magen 3 % 4 % Duodenum 4 % 2 % Kolon 2 % 3 % Unbekannter Primarius 11 % 13 % * einschließlich Schwarze

5 Krankheitscharakteristika zu Beginn (2/2) Charakteristik Tumorgrading Everolimus N = 205 Plazebo N = 97 Grading 1 / 2 63 % / 37 % 67 % / 33 % Metastasierungsorte Leber 80 % 78 % Lymphknoten oder Lymphatisches System 42 % 46 % Lunge 22 % 21 % Knochen 21 % 16 % Mediane Zeit seit Erstdiagnose bis zur Randomisierung, Monate (Spanne) 29,9 (0,7 258,4) 28,9 (1,1 303,3) Mediane Zeit seit dem letzten Progress bis zum Studieneinschluss, Monate (Spanne) 1,68 (0,0 7,8) 1,45 (0,2 11,8) Vorbehandlung Somatostatinanaloga 53 % 56 % OP 59 % 72 % Chemotherapie 26 % 24 % Bestrahlung einschl. PRRT 22 % 20 % ablative Therapien 11 % 10 % Zielläsionen und Nicht-Zielläsionen in den Organen wurden zu Beginn der Studie von zentralem Radiologen bestimmt Eine Progression wurde 6 Monate vor der Registrierung als Einschlusskriterium erwartet. Protokollverletzungen wurden bei 7 Patienten berichtet.

6 Wahrscheinlichkeit für Progression-freies Überleben (%) Primärer Endpunkt: PFS nach zentraler Beurteilung 52 % Risikoreduktion für Progress oder Tod unter Everolimus vs. Placebo HR = 0,48 (95 % CI, 0,35 0,67); P < 0, Kaplan-Meier median Everolimus: 11,0 Monate (95 % KI, 9,23 13,31) Placebo: 3,9 Monate (95 % KI, 3,58 7,43) Monate Anzahl Patienten zensiert Everolimus (n/n = 113/205) Placebo (n/n = 65/97) Everolimus Placebo P-Wert errechnet nach stratifizierten einseitigem Log-Rank Test; Hazard Ratio errechnet mit stratifiziertem Cox Model. Yao JC, Fazio N, Singh S et al. The Lancet 2015; published online: 1 10

7 PFS HR nach Primärtumorlokalisation Retrospektive Analyse, zentrale Beurteilung Subgruppen* Anzahl Hazard Ratio (95 % CI) Lunge 90 0,50 (0,28 0,88) GI 175 0,56 (0,37 0,84) NET mit unbekanntem Primarius 36 0,60 (0,24 1,51) 0,1 0, Everolimus besser Plazebo besser *ein Patient mit Thymus NET wurde nicht eingeschlossen Magen, Kolon, Rektum, Appendix, Zökum, Ileum, Duodenum, und Jejunum unter GI.

8 *Basierend auf Prognose, eingeteilt nach: Stratum A (prognostisch günstiger) (Midgut) Appendix, Zökum, Jejunum, Ileum, Duodenum, und CUP. Stratum B (prognostisch ungünstig) (Foregut) Lunge, Magen, Rektum, und Kolon außer Zökum. Hazard Ratio errechnet nach nicht stratifiziertem Cox Model. PFS HR nach Stratifizierung, zentrale Beurteilung Subgruppen Anzahl Hazard Ratio (95 % CI) vorherige SSA Therapie Ja Nein Tumorlokalisation* Stratum A Stratum B WHO PS ,52 (0,34 0,81) 0,60 (0,39 0,94) 0,63 (0,40 1,02) 0,43 (0,28 0,66) 0,58 (0,41 0,84) 0,50 (0,28 0,91) 0,1 0, Everolimus besser Plazebo besser

9 PFS HR nach hepatischer Tumorlast Hepatische Tumorlast Anzahl Hazard Ratio (95 % CI) keine 48 0,49 (0,20 1,20) 10 % 180 0,67 (0,45 1,00) > 10 % 25 % 37 0,62 (0,20 1,93) > 25 % 35 0,18 (0,06 0,50) 0,1 0, Everolimus besser Placebo besser Hazard Ratio errechnet nach nicht stratifiziertem Cox Model.

10 Wahrscheinlichkeit Overall Survival (%) *P-Wert Grenze für Signifikanz = 0,0002 P-Wert errechnet nach stratifizierten einseitigem Log-rank Test; Hazard ratio errechnet nach stratifiziertem Cox Model. NS, nicht signifikant. Erste Analyse zum Gesamtüberleben Erste vorläufige OS Analyse zeigt einen positiven Trend für Everolimus Everolimus vs. Placebo HR = 0,64 (95 % CI, 0,40 1,05); P = 0,037 (NS)* Everolimus Placebo zensiert Everolimus (n/n = 42/205) Placebo (n/n = 28/97) Nächste Interimsanalyse wird in 2016 erwartet Monate Anzahl Patienten

11 Beste % Änderung von Baseline der Größe aller Zielläsionen Gesamtansprechen und Tumorvolumenreduktion, zentrale Beurteilung *14 Patienten (7,6 %) im Everolimus Arm und 13 Patienten (15,3 %) im Placebo Arm zeigten eine Änderung in den verfügbaren Zielläsionen im Widerspruch zum Gesamtansprechen. CR, complete response; DCR, disease control rate; ORR, overall response rate; PD, progressive disease; PR, partial response; SD, stable disease. 64 % der Patienten unter Everolimus erreichten eine Tumorvolumenreduktion vs. 26 % der Patienten unter Placebo Gesamtansprechen Everolimus N = 205, n (%) Placebo N = 97, n (%) ORR (CR + PR) 4 (2,0) 1 (1,0) DCR (CR + PR + SD) 169 (82,4) 63 (64,9) PD 19 (9,3) 26 (26,8) unbekannt 17 (8,3) 8 (8,2) Everolimus Zunahme des Tumors Rückgang des Tumors Placebo ************** *************

12 Nebenwirkungen von Everolimus bekanntes Sicherheitsprofil Arzneimittelbezogene Nebenwirkungen Everolimus N = 202 Placebo N = 98 Alle Grade Grad 3/4 Alle Grade Grad 3/4 Stomatitis* 63 % 9 % 19 % 0 Diarrhöe 31 % 7 % 16 % 2 % Fatigue 31 % 3 % 24 % 1 % Infektionen 29 % 7 % 4 % 0 Hautausschlag 27 % 1 % 8 % 0 Periphere Ödeme 26 % 2 % 4 % 1 % Übelkeit 17 % 1 % 10 % 0 Anämie 16 % 4 % 2 % 1 % Appetitverlust 16 % 1 % 6 % 0 Asthenie 16 % 1 % 5 % 0 Nicht-infektiöse Pneumonitis 16 % 1 % 1 % 0 Geschmacksveränderung 15 % 1 % 4 % 0 Husten 13 % 0 3 % 0 Juckreiz 13 % 1 % 4 % 0 Fieber 11 % 2 % 5 % 0 Atemnot 10 % 1 % 4 % 1 % Hyperglyämie 10 % 3 % 2 % 0 Präsentiert sind alle arzneimittelrelevanten Nebenwirkungen, die bei 10% der Patienten auftraten (Sicherheitsanalyse). * einschließlich Stomatitis, aphthöse Stomatitis, Mundulzeration, und Zungenulzeration. einschließlich aller Infektionen. einschließlich Pneumonitis, interstitielle Lungenerkrankung, Lungeninfiltration, und pulmonare Fibrose.

13 Zusammenfassung und Fazit (1/2) Everolimus demonstrierte in der RADIANT-4 Studie eine statistisch signifikante und klinisch bedeutungsvolle Verlängerung des PFS bei Patienten mit gut bis mäßig differenzierten, fortgeschrittenen, progressiven, nicht-funktionellen NET der Lungen und des GI-Trakts 52% Risikoreduktion für Progress oder Tod; HR = 0,48, P < 0,00001 Zentral beurteiltes medianes PFS: 3,9 vs. 11,0 Monate ( 7,1 Monate) Beurteilung des signifikanten PFS von median 8,5 Monaten wurde durch lokalen Radiologen bestätigt Verbesserung des PFS war für alle vordefinierten Subgruppen konsistent

14 Zusammenfassung und Fazit (2/2) Erste vorläufige OS Analyse favorisiert Everolimus Nächste Analyse wird in 2016 erwartet Nebenwirkungen unter Everolimus sind mit den bisher bekannten Sicherheitsprofil konsistent Everolimus ist die erste zielgerichtete Therapie mit einer starken Antitumorwirkung und akzeptablen Nebenwirkungen bei alle Neuroendokrinen Tumoren mit Ursprung im Pankreas, Lunge und GI-Trakt.

15 Appendix

16 Wahrscheinlichkeit für Progression-freies Überleben (%) PFS Bewertung durch Prüfarzt Everolimus vs. Placebo HR = 0,39 (95 % CI, 0,28 0,54); P < 0, Kaplan-Meier median Everolimus: 14,0 Monate (95 % CI, 11,24 17,71) Placebo: 5,5 Monate (95 % CI, 3,71 7,39) Everolimus Placebo Monate Anzahl Patienten zensiert Everolimus (n/n = 98/205) Placebo (n/n = 70/97) P-value errechnet nach stratifizierten einseitigem Log-Rank Test; Hazard Ratio errechnet mit stratifiziertem Cox Model.

17 PFS HR nach vordefinierten Subgruppen, zentrale Beurteilung Subgruppen Anzahl Hazard Ratio (95 % CI) Alle Alter < Geschlecht Männer Frauen Ethnische Zugehörigkeit Kaukasier Asiaten Andere Tumorgrading Grading 1 Grading 2 Therapie naiv* Ja Nein Vorherige Chemotherapie Ja Nein Baseline CgA > 2xULN 2xULN Baseline NSE > ULN ULN ,56 (0,41 0,77) 0,55 (0,36 0,83) 0,59 (0,37 0,94) 0,78 (0,51 1,22) 0,39 (0,25 0,60) 0,83 (0,56 1,21) 0,19 (0,09 0,40) 0,26 (0,08 0,85) 0,57 (0,39 0,84) 0,49 (0,29 0,83) 0,65 (0,39 1,08) 0,51 (0,35 0,76) 0,35 (0,19 0,64) 0,60 (0,42 0,86) 0,40 (0,25 0,62) 0,70 (0,45 1,11 0,77 (0,45 1,34) 0,44 (0,29 0,66) 0,1 0, Everolimus besser *Definiert als vorherige Chemotherapie oder keine SSA Therapie kontinuierlich für 12 Wochen vor Studienbeginn. Hazard Ratio errechnet nach nicht stratifiziertem Cox Model. CgA, Chromogranin A; NSE, Neuronen-spezifische Enolase; ULN, normale Obergrenze Placebo besser

18 PFS HR nach Stratifizierung konsistent, zentrale Beurteilung Subgruppen Anzahl Hazard Ratio (95 % CI) SSA Vortherapie Ja Nein Tumorlokalisation* Stratum A Stratum B WHO PS ,52 (0,34 0,81) 0,60 (0,39 0,94) 0,63 (0,40 1,02) 0,43 (0,28 0,66) 0,58 (0,41 0,84) 0,50 (0,28 0,91) 0,1 0, Everolimus besser Placebo besser * Basierend auf Prognose, eingeteilt nach: Stratum A (prognostisch günstiger) (Midgut) Appendix, Zökum, Jejunum, Ileum, Duodenum, und CUP. Stratum B (prognostisch ungünstig) (Foregut) Lunge, Magen, Rektum, und Kolon außer Zökum. Hazard Ratio nach nicht stratifiziertem Cox Model SSA, Somatostatinanaloga; WHO PS, World Health Organization Performance Status.