Neue Arzneimittel zur Behandlung von Krebserkrankungen Welche Informationen zur Wirksamkeit und Sicherheit benötigen niedergelassene Onkologen?

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Jasper Kalb
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1 Tumorkonferenz der niedergelassenen Onkologen Neue Arzneimittel zur Behandlung von Krebserkrankungen Welche Informationen zur Wirksamkeit und Sicherheit benötigen niedergelassene Onkologen? Wolf-Dieter Ludwig 14. August 2012 HELIOS Klinikum Berlin-Buch Buch Klinik für f r Hämatologie, H Onkologie und Tumorimmunologie

benötigen niedergelassene Onkologen? Wolf-Dieter Ludwig 14.

2 Medikamentöse Tumortherapie: Status quo demographische Entwicklung Blockbuster Ade; Produktivität bzgl. neuer Wirkstoffe großer Bedarf an echten Innovationen/Therapieverbesserung > 500 neue Arzneimittel (ca. 180 Firmen) in klinischer Prüfung neue Arzneimittel: Onkologie führend; f accelerated approval / conditional marketing authorization / orphan orphan drugs Kenntnisse zu(r) Wirksamkeit/Risiken neuer Arzneimittel in der Onkologie (häufig) nicht ausreichend {(Post-)Zulassung} (erste) Ergebnisse der frühen Nutzenbewertung durch G-BAG Resümee, Perspektiven

180 Firmen) in klinischer Prüfung neue Arzneimittel: Onkologie führend; f accelerated approval / conditional marketing authorization /

4 In oncology,, an explosion of scientific knowledge about cancer mechanisms and the relatively favorable reimbursement environment tend to offset the negative development challenges (e.g., lengthy development times and high attrition rates). ).

environment tend to offset the negative development

5 Orphan Drugs, Accelerated Approvals and Cancer Overlap * FDA: N=30; among them N=8 for cancer {N=7 orphan drugs} EMA: N=22; among them N=7 for cancer *Mullard A: 2012; 11:91-4

6 The regulator s dilemma Eichler H-G et al.: 7. Oktober 2008

7 Drug approval Balance between patient benefit, regulatory requirements, and economic interests Preapproval system designed and powered to detect efficacy Efficacy, safety safety, {but also pharmacoeconomic analyses, supportive measures,, PRO, QoL } Oncology < 500

and powered to detect efficacy Efficacy, safety safety, {but also

10 Overall survival Important cancer approval endpoints Symptom endpoints (patient-reported outcomes) Disease-free survival Objective response rates Complete response Progression-free survival {Clinical benefit}

outcomes) Disease-free survival Objective response

11 Regulatory evidence, Study design, Advantages/Disadvantages

13 EPARs: : pivotal trials with 15 new drugs (Hem/Oncol) Design of the clinical trials: open RCTs N=10, double blinded N=7, single arm (without( comparator) ) N=1 Endpoints: OS N=5, DFS N=2, PFS N=9, RFS N=1, RR N=1 (Active) Comparator: new drug (add-on standard treatment) ) N=5, new drug vs. standard treatment N=4 new drug vs. placebo N=7 or BSC N=1 no comparator N=1

N=10, double blinded N=7, single arm (without( comparator) ) N=1 Endpoints: OS N=5, DFS N=2, PFS

14 Auswertung 12/ / neue Wirkstoffe, 47 neue Indikationen accelerated regular approval: : 26/47 beschleunigte Zulassung ( ) basierend auf: einarmigen Studien N=28 (Indikationen; RR) randomisierten kontrollierten Studien N=19 (RR, DFS, PFS) beschleunigte reguläre Zulassung N=26; Median 3,9 J. beschleunigte Zulassung nicht umgewandelt N=21, Gründe: Studien nicht beendet (N=14), derzeit Review FDA (N=4) Marktrücknahme N=3 (nach 10 bzw. 2,4 J.).

kontrollierten Studien N=19 (RR, DFS, PFS) beschleunigte reguläre Zulassung N=26; Median 3,9 J.

12 targeted anticancer agents with 36 corresponding RCTs referenced in updated drug labels (hematology: N=5 ) strenge Ein-/Ausschlusskriterien, kurze Nachbeobachtung Größe der

18 12 targeted anticancer agents with 36 corresponding RCTs referenced in updated drug labels (hematology: N=5 ) strenge Ein-/Ausschlusskriterien, kurze Nachbeobachtung Größe der RCTs, suboptimale Qualität bzgl. Berichten über AEs/ADRs unzureichende Transparenz in RCTs nach Zulassung: postmarketing surveillance,, konsequente Umsetzung der Auflagen von EMA/FDA

19 Was ist rationale Arzneitherapie? Rationale Arzneitherapie bedeutet, dass jeder Patient eine Medikation erhält, die für seinen klinischen Bedarf angemessen ist, in Dosen, die den Anforderungen entsprechen, für einen angemessenen Zeitraum und zu den niedrigsten Kosten für ihn und die Gemeinschaft.. an inherent conflict of interest between the legitimate business goals of manufacturers and the social, medical and economic needs of providers and the public to select and use drugs in the most rational way. * * World Health Organization: Managing drug supply: The selection, procurement, distribution and use of pharmaceuticals.. USA, Management Sciences for Health in Collaboration with the World Health Organization (1997)

angemessenen Zeitraum und zu den niedrigsten Kosten für ihn und die Gemeinschaft.

23 AMNOG frühe Nutzenbewertung 35a SGB V IQWiG Prüfung und Bewertung AkdÄ-Stellungnahme Prüfungsauftrag erstellt Gutachten Hersteller G-BA G-BA G-BA G-BA Markteinführung Dossier mündl. Anhörung Nutzenbewertung Veröffentlichung Stellungnahmeverfahren Nutzenbewertung Beschluss Einreichung Teilnahme AkdÄ Stellungnahme AkdÄ 3 Wochen ca.2 Wochen Markteinführung 3 Monate 6 Monate

24 AMNOG frühe Nutzenbewertung Stellungnahmeberechtigte

25 Frühe Nutzenberwertung: Wirkstoffe/erste Erfahrungen Nutzenbewertung: N=33; davon Orphan Drugs N= 3 {G-BA; Stand } onkologische Wirkstoffe: N=7 Verfahren abgeschlossen N=3; Beschlussfassung wird vorbereitet N=3; Verfahren ( 35 a SGB V) begonnen N=1 Kritikpunkte: zweckmäßige Vergleichstherapie (G-BA); (patientenrelevante) Endpunkte; Surrogatparameter; Abwägen von Wirksamkeit und Schäden; Subgruppenanalysen; nicht quantifizierbarer Zusatznutzen

27 Frühe Nutzenbewertung: onkologische Wirkstoffe Zusatznutzen? Abirateronacetat (Docetaxel-Retherapie nein: beträchtlich; ja: nicht belegt) Cabazitaxel Eribulin (erneut Anthrazykline/Taxane: nein: Anhaltspunkt für geringen Zusatznutzen; ja: geringeren Nutzen) Ipilimumab (beträchtlich) Tegafur, Gimeracil, Oteracil (Verfahren begonnen) Vandetanib (kein Beleg für Zusatznutzen) Vemurafenib

31 Wien, Februar 2011

33 seit Beginn 2009

34 Neue Arzneimittel Basis: EPAR - Indikation - Bewertung - Pharmakologie/klinische Studien - UAWs - Interaktionen/Kontraind. - Anwendung bei bes. Pat.gruppen - Dosierung und Kosten

36 AMNOG frühe Nutzenbewertung 35a SGB V Stellungnahmefrist für f r AkdÄ

39 AMNOG frühe Nutzenbewertung 35a SGB V IQWiG vs. AkdÄ vs. G-BAG

42 AMNOG frühe Nutzenbewertung 35a SGB V

43 AMNOG frühe Nutzenbewertung 35a SGB V Stellungnahmefrist für f r AkdÄ

46 Wien, Januar 2012

47 Mai 2012

49 Wirksamkeit vs. Nutzen: Can it work? oder Does it work? Zulassung zu häufige h Verwendung von Placebo Ein-/Auschlusskriterien inadäquate Vergleichsbehandlung Surrogat-Endpunkte (patientenrelevant?) kurze Studiendauer/ Nachbeobachtung publication bias the silent minority ** Qualität t der Publikation #... * * McCabe C et al.: Ann Oncol 2009; 20: ** Tam V et al.: J Clin Oncol 2011; 29: # Duff JM et al.: JNCI 2010; 102:702-5

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