Plazebo: Risiko in klinischen Prüfungen und ethisch bedenklich?

Transkript

1 Plazebo: Risiko in klinischen Prüfungen und ethisch bedenklich? Dr. Karl Broich Bundesinstitut für Arzneimittel Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 38, D Bonn

2 Schein-OP (Sham-Procedures)

3 Ideales Arzneimittel wirksam unter experimentellen Studienbedingungen und im therapeutischen Alltag verträglich (ohne Nebenwirkungen) sicher (ohne gravierende Risiken) Zulassung erfolgt nach positiver Nutzen- Risiko-Bewertung

4 Regularien der klinischen Prüfung Arzneimittelgesetz (15. AMG-Novelle, Juli 2009) Arzneimittelprüfrichtlinien Richtlinie 2001/83/EG des Europäischen Parlaments und des Rates vom 6. Nov zur Schaffung eines Gemeinschaftskodexes für Humanarzneimittel Richtlinie 2001/20/EG des Europäischen Parlaments und des Rates vom 4. April 2001 zur Anwendung der guten klinischen Praxis Richtlinie 2004/27/EG und Richtlinie 2004/28/EG des Europäischen Parlaments und des Rates vom 31. März 2004

5 Kontrollierte vs. unkontrollierte Studien: Spilker B., J Clin Pharmacol Jun;31(6):

6 Fortschritte in klinischen Prüfungen Bundesinstitut für Arzneimittel Arzneimittelprüfrichtlinien ( Vorlage aller Studien! ) ICH-Guidelines GCP-Richtlinien klare Richtlinien für Biometrie adäquatere Meßinstrumente/Skalen zahlreiche EMA-Guidelines Verfahrensbezogen Indikationsbezogen usw.

7 Kurzzeit-Studien bei Depression Parallele, doppelblinde, randomisierte und kontrollierte Studie Studiendauer in der Regel 6 Wochen Wahl der Kontrollgruppe Plazebo Aktiver Vergleich verschiedene Dosierungen der Prüfmedikation Dreiarmiges Studien design erforderlich Assay-Sensitivität

8 Assay Sensitivität in klinischen Prüfungen bei Depressionen Bundesinstitut für Arzneimittel Vorbemerkungen: Plazebo-Effekt bei Respondern (25 to 55 %) Aktiver Komparator bei Respondern (40 to 65 %) in 1/3 der klinischen Prüfungen kein Unterschied zw. aktivem Komparator und Plazebo Assay Sensitivity : Mass für die Fähigkeit zw. wirksamer und unwirksamer Therapie zu unterscheiden Kenntnis der Assay-Sensitivität ist Voraussetzung für Äquivalenz- oder Nicht- Unterlegenheit

9 Niedrige Assay Sensitivität Bundesinstitut für Arzneimittel depressive Erkrankungen Angsterkrankungen Demenzerkrankungen Schizophrenie Schmerzsyndrome Herzinsuffizienz Saisonale Allergien Reflux Krankheit Epilepsie

10 2-arm Study: Mirtazapin vs. Placebo Bundesinstitut für Arzneimittel Besserung auf der 17-Item-Hamilton-Skala Plazebo (n=246) Mirtazapin (n=249) BW EP Behandlungsdauer in Wochen

11 2-armiges Design: Produkt 1 vs. Produkt 2 Bundesinstitut für Arzneimittel Besserung auf der 17-Item-Hamilton-Skala Amitriptylin Study Drug 1 (n=368) Mirtazapin Study Drug 2 (n=364) BW EP Behandlungsdauer in Wochen

12 3-armiges Studien-Design Besserung auf der 17-Item-Hamilton-Skala Aktive Kontrolle (n=302) Prüfsubstanz (n=300) Plazebo (n=288) BW EP Behandlungsdauer in Wochen Fehlgeschlagene Studie!!!

13 3-armiges Studien-Design Besserung auf der 17-Item-Hamilton-Skala Plazebo (n=195) Standard (n=197) Verum (n=198) ** BW EP Behandlungsdauer in Wochen Negative Studie!!!

14 3-armiges Studien-Design Besserung auf der 17-Item-Hamilton-Skala ** Plazebo (n=195) Standard (n=197) Verum (n=198) BW EP Behandlungsdauer in Wochen

15 Risk of Suicide in Placebo-controlled Drug Trials with New Antidepressants Khan A. et al.: Symptom Reduction and Suicide Risk in Patients Treated with Placebo in Antidepressant Clinical Trials An Analysis of the FDA Database Arch Gen Psychiatry 2000, 57, Symptom reduction: Invest. Drug: 40,7 %; Active Comp.: 41,7%; Placebo: 30,9 % Suicide rate: Invest. Drug: 0,4 %; Active Comp.: 0,7%; Placebo: 0,8 % Storosum J.G. et al.: Suicide Risk in Placebo-Controlled Studies of Major Depression Am J Psychiatry 2001, 158, Suicide in Short-term Studies: Active Comp.: 0,1%; Placebo: 0,1 % Suicide in Long-term Studies: Active Comp.: 0,2%; Placebo: 0,0 %

16 β-blocker Heart Attack Trial Placebo-controlled trial of propranolol hydrochloride on mortality 79.9% of patients receiving active thought they were on active 57.2% on placebo thought they were on active Physicians: 69.9% correct for active, 68.8% for placebo Coordinators: 67.1% correct for active, 70.6% for placebo Propranolol reduces heart rate, thought to be reason for unblinding Byington, JAMA, 1985, 253(12):

17 Möglichkeiten, die Verblindung zu erhalten Gleichheit von Aussehen, Geschmack, etc. verschiedene Dosierungsarme des Prüfpräparates/Vergleichpräparates Komparator mit vergleichbarem NW-Profil Aktives Plazebo Add on-design behandelnder Arzt nicht Beurteiler Sensitivitätsanalysen der drop-out-raten, etc.

18 Bundesinstitut für Arzneimittel

19 Bundesinstitut für Arzneimittel

20 Zusammenfassung bei vielen Anwendungsgebieten Plazebokontrollierte Studien nicht verzichtbar um BIAS niedrig zu halten Verblindung essentiell flexiblere Designs wünschenswert, auch wenn Komplexität für die Interpretation steigt

21 BfArM: Bundesinstitut für Arzneimittel Scientific and Regulatory Excellence Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!