MYELODYSPLASTISCHE SYNDROME
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- Lothar Braun
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1 MYELODYSPLASTISCHE SYNDROME kontrollieren, transfundieren, transplantieren?
2 Myelodysplastische Syndrome : Definition Heterogene Gruppe klonaler Erkrankungen der hämatopoietischen Stammzellen, charakterisiert durch: Ineffektive, dysplastische Hämatopoese einer oder mehrerer Reihen Periphere Zytopenien Variabler Verlauf mit chronischen Verlaufsformen bis hin zum raschen Übergang in eine sekundäre AML in ca %. Löffler
3 Myelodysplastische Syndrome : Klinik Die Mehrheit der Patienten wird zufällig diagnostiziert (BB bei Hausarzt, vor OP etc.) MDS-assoziierte Symptome : Anämie (megaloblastär) (ca. 50% der Pat.) : Granulozytopenie (ca. 30% der Pat.) : Thrombozytopenie (ca. 15% der Pat.) : Autoimmunphänomene Müdigkeit, Kurzatmigkeit Infektionen Blutungszeichen
4 Myelodysplastische Syndrome : Epidemiologie Medianes Alter Jahre 3 Neuerkrankungen pro Einwohner pro Jahr 20 Neuerkrankungen pro Einwohner pro Jahr bei Pat. >70 Jahre Häufigste maligne hämatol. Erkrankung: Inzidenz USA (CLL: )
5 MDS : Pathogenese Alter Unweltgifte (Benzen) Chemotherapie Radiotherapie Immunsuppression Epigenetik Immunologie Genetik
6 Histologische Klassifikation (WHO) Gernot Stuhler Refraktäre Anämie (RA) Refraktäre Anämie mit Ringsideroblasten (RARS) Refraktäre Zytopenie mit multilinearer Dysplasie (RCMD) Refraktäre Anämie mit Blastenexzess (I und II) (RAEB) Myelodysplastisches Syndrom, unklassifizierbar MDS assoziiert mit isolierter del (5q) Chromosomenaberration Bitte beachten Sie: Die CMML wird mit acml und die JMML als myelodysplastische / myeloproliferative Erkrankungen gruppiert. RAEB-T wurde aufgegeben. Ab 20% Blasten im KM liegt eine akute myeloische Leukämie vor.
7 Refraktäre Anämie (mit Ringsideroblasten) Definition: Weniger als 1% Blasten im Blut; weniger als 5% Blasten im KM Alleinige Anämie. Dysplasie (über 10% der Zellen) beschränkt auf Erythropoese. Ringsideroblasten >15%.
8 Definition: Weniger als 1% Blasten im Blut; weniger als 5% Blasten im KM 2 Zytopenien: Hb<10,0 g/l, Neutrophile<1500/µl, Thrombozyten< /µl. 2-Linien-Dysplasie (über 10% der Zellen) Gernot Stuhler Refraktäre Zytopenie mit Mehrlinien-Dysplasie
9 RAEB: Refraktäre Anämie mit Blastenvermehrung RAEB I: 5-10% Blasten im Knochenmark RAEB II: 10-20% Blasten im Knochenmark, unregelmäßig Auerstäbchen
10 5-q-minus-Syndrom Definition: Weniger als 5% Blasten im KM, isoliertes 5q-minus-Chromosom. Weitere Parameter: makrozytäre Anämie, oft Thrombozytose, recht gute Prognose.
11 Übergangsrate in akute Leukämie und mittleres Überleben Typ % akute Leukämie Mediane ÜLZ (Monate) Refraktäre re Anämie (RA) 6 66 Refraktäre re Anämie mit Ring- sideroblasten (RARS) Refraktäre re Zytopenie mit Multilinearer Dysplasie Refraktäre re Anämie mit Blastenexzess (RAEB 1 bzw. 2) 25 bzw bzw. 10
12 Übergangsrate in akute Leukämie und mittleres Überleben Kumulatives Überleben von MDS-Patienten gemäß WHO-Klassifikation Düsseldorfer MDS Register, Gattermann 2007
13 Internationale Prognostic Scoring System IPSS (1997) Punkte 0 0,5 1 1,5 2 KM-Blasten [%] < Karyotyp* (Risiko) niedrig mittel hoch Zytopenie** * niedrig: normal, 5q-, 20q-, -Y hoch: komplex, Chr. 7-Veränd. mittel: andere ** Hb <10 g/dl, Granulozyten <1500 /ul, Thrombozyten < /ul
14 Internationale Prognostic Scoring System/IPSS Punkte 0 0,5 1 1,5 2 KM-Blasten [%] < Karyotyp* (Risiko) niedrig mittel hoch Zytopenie** Low: 0 Int-1: 0,5-1 Int-2: 1,5-2 High: >2
15 WHO Classification-based Prognostic Scoring System (WPSS) Punkte WHO Kategorie RA (-RS), 5q- RCMD (-RS) RAEB I RAEB II Karyotyp* niedrig mittel hoch Transfusionen keine regelmäßig * Good: normal, -Y, del(5q), del(20q); Intermediate: other abnormalities. Poor: complex, chromosome 7 anomalies; Risk groups: very low (score 0), low (1), intermediate (2), high (3-4), very high (5-6). Malcovati et al; JCO 2007
16 WHO Classification-based Prognostic Scoring System (WPSS) Malcovati et al; JCO 2007
17 MDS : Behandlungsoptionen Best supportive care: Transfusionen, Antibiotika Hämatopoietische Wachstumsfaktoren: Erythropoietin, Darbepoetin, G-CSF Transkriptionsmodifizierende Medikamente: Hypomethylierende Agentien: 5-Azacytidine, Decitabine Histondeacetylase (HDAC) Inhibitoren Immunmodulatorische Medikamente: ATG, CsA, Lenalidomid, Thalidomid Low-dose Chemotherapie (low-dose Cytarabin) Intensive Chemotherapie (AML-like) Allogene Stammzelltranplantation Wer profitiert von welcher Maßnahme?
18 Behandlungsoption best supportive care Keine signif. Leuko- oder Thrombopenie und konstant niedere Blasten in KM Patienten, die aggressiveren Therapien nicht zugeführt werden können Evidenz basierte Strategien 1. Bluttransfusionen und Antibiotika indiziert 2. Erythropoietin verbessert Anämie, möglicherweise geringer Überlebensvorteil, keinen Einfluß auf Thrombopenie oder Übergang in AML 3. Kein Vorteil prophylaktischer G-CSF Gaben 4. Bislang kein Effekt oder Vorteil von Thrombopoietin, IL3, IL6 oder IL11 Cave: Eisenüberladung
19 Eisen-Chelation Therapie N=170, low und intermed I MDS-Patienten mit mind. 1 RB-Transfusion Überleben signifikant verlängert in allen analysierten Subgruppen Survival Distribution Function Median survival: 63 months (whole group) 115 vs 51 months (P<.0001) CT No CT Survival Distribution Function Median survival 120M (std) vs 69M(low) (P <.0001) Standard/high chelation Low chelation No chelation Diagnosis to Death Time (Mos) Diagnosis to Death Time (Months) Chelatoren werden empfohlen für Patienten vor allogener SZT, IPSS Low / INT-1, (RA, RARS, 5q-) und damit langer Überlebenswahrscheinlichkeit. Chelatoren sollten in Betracht gezogen werden bei >25 Transfusionen oder Ferritin > ng/ml Deferoxamin parenteral, oft unpraktikabel Deferasirox (Exjade) 20mg/kg oral; Studien laufen Rose/ Hellström-Lindberg 2007
20 Behandlungsoption : Immunmodulation Evidenz für immunologische Komponente in der Pathogenese des MDS Klonale Amplifikation von CD8 pos T Zellen in 50% aller Patienten Hohe Apoptose-Rate in (MDS?)- Stammzellen Zytokin-reiches Milieu in Knochenmark Depletion peripherer NK-T Zellen Gernot Stuhler Immunsuppressive Therapie (ATG/CsA) für Patienten mit <60 Jahre IPSS low oder intermed.i HLA-DR15 Phänotyp <6 Monate Transfusionsbedürftigkeit Assoziation mit PNH Sloand JCO 2008
21 Immunmodulation durch IMiD s Lenalidomid (Revlimid) / Thalidomid Gernot Stuhler Bartlett JB, Dredge K, Dalgleisch AG. Nat Rev Cancer. 2004;4:
22 Lenalidomid (Revlimid) bei 5q- Syndrom Noch keine europäische Zulassung nach List NEJM 2005/2006
23 Hypomethylierende Substanzen 5-Azacytidine (Vidaza ) / Decitabine Seit 10/2008 in Europa für int. II/high-risk MDS zugelassen Gore, Cancer Control, 2008
24 Histondeacetylase (-methylase) Inhibitoren Onkogene Mechanismus AML1-ETO Rekrutierung von HDACs an regulatorische DNA PML-RAR alpha BCL6 MLL (Dro. Trithorax hom.) Komponenete einer Histon Methyltransferase Substanz ATRA Vitamin D Analoga Valproat Phenylbutyrat Depsipeptide und andere Mechanismus Rekrutierung von Transkriptions Co -Aktivatoren HDAC Inhibitoren
25 Zytogenetische Untergruppen mit prognost. Relevanz Favorable (>9 yrs. to 32 months) del(12p) del(9q) t(15q) del(15q) +21 del(5q) (RPS14 Haploinsuff., α catenein, NPM1) del(20q) (L(3)MBTL1 Repressor) -X normal karyotype -Y t(1q) t(7q) t(17q) -21 MS (months) n.r. n.r. n.r. n.r n Haase et al. Für die German-Austrian MDS Study-Group, n>2000 Patienten
26 Zytogenetische Untergruppen mit prognost. Relevanz Intermediate I (26-23 Monate) +8 MS (months) qn Intermediate II (20-14 Monate) t(11q23) any 3q- abnorm q- (MLL5 Gen, micro RNA Gene) complex (only 3) -7 MS (months) n Unfaforable (<9 Monate) Complex (>3) t(5q) MS (months) n 134 7
27 Kurative Maßnahme : allogene Stammzelltransplantation survival Tx-related mortality relapse Blood Alessandrino et al. 112 (3): 895. (2008)
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