Jena, Dezember Sehr geehrte Damen und Herren,

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1 Jena, Dezember 2018 Kombinierte hormonale Kontrazeptiva Dienogest/Ethinylestradiol: Informationen über ein leicht erhöhtes Risiko für venöse Thromboembolien (VTE) bei Frauen, die Dienogest/Ethinylestradiol anwenden, im Vergleich zu Anwenderinnen von Levonorgestrel/Ethinylestradiol Kombinationen, welche mit einem niedrigeren Risiko verbunden sind Sehr geehrte Damen und Herren, Jenapharm GmbH & Co. KG möchte Sie in Abstimmung mit der Europäischen Arzneimittel Agentur (EMA) und dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) über neueste Evidenz bezüglich des Risikos venöser Thromboembolien (VTE) bei Anwenderinnen von kombinierten hormonalen Kontrazeptiva, die Dienogest und Ethinylestradiol enthalten (wie z.b. Valette/Maxim), informieren: Zusammenfassung Eine Metaanalyse von vier Beobachtungsstudien kam zu dem Ergebnis, dass kombinierte hormonale Kontrazeptiva (KHK), die Dienogest und Ethinylestradiol (DNG/EE) enthalten, mit einem leicht erhöhten Risiko für venöse Thromboembolien (VTE) assoziiert sind im Vergleich zu KHK, die Levonorgestrel und Ethinylestradiol (LNG/EE) enthalten. Basierend auf diesen Ergebnissen wird das jährliche Risiko für eine VTE bei Frauen, die DNG/EE verwenden, auf 8 11 VTE Fälle pro Frauen geschätzt. Zum Vergleich: Bei Frauen, die ein KHK anwenden, welches Levonorgestrel, Norethisteron oder Norgestimat enthält, liegt die jährliche Inzidenz bei 5 7 VTE Fällen pro Frauen, und bei Nichtanwenderinnen kombinierter hormonaler Kontrazeptiva bei 2 VTE Fällen pro Frauen. Bei den meisten Frauen überwiegt der mit der Anwendung von KHK verbundene Nutzen das Risiko. Allerdings sollten bei der Verordnung eines KHK die aktuellen, individuellen Risikofaktoren der einzelnen Patientin insbesondere die VTE Risikofaktoren sowie das erhöhte VTE Risiko von DNG/EE im Vergleich zu KHKs, die Levonorgestrel, Norgestimat oder Norethisteron enthalten, berücksichtigt werden.

2 Verordnende Ärzte sollten sich der Anzeichen und Symptome einer venösen bzw. arteriellen Thromboembolie bewusst sein. Diese Anzeichen und Symptome sollten den Patientinnen bei der Verordnung von KHK beschrieben werden. Darüber hinaus sollten verordnende Ärzte die individuellen Risikofaktoren regelmäßig neu bewerten. Für das Gespräch zwischen Arzt und Patientin stehen die aktuelle ärztliche Checkliste für die Verschreibung von KHK sowie die Informationskarte mit weiterführenden Informationen für die Patientin zur Verfügung. Hintergrundinformationen zu den Sicherheitsbedenken Kombinierte hormonale Kontrazeptiva, die Dienogest und Ethinylestradiol enthalten, sind zugelassen zur oralen hormonalen Kontrazeption und zur Behandlung von mittelschwerer Akne nach Versagen geeigneter topischer Therapien oder einer oralen Antibiotikabehandlung bei Frauen, die sich für die Anwendung eines oralen Kontrazeptivums entscheiden. Eine kürzlich durchgeführte Metaanalyse von vier Beobachtungsstudien kam zu dem Ergebnis, dass kombinierte hormonale Kontrazeptiva (KHK), die Dienogest und Ethinylestradiol (DNG/EE) enthalten, mit einem im Vergleich zu Levonorgestrel und Ethinylestradiol (LNG/EE) enthaltenden KHK leicht erhöhten Risiko für venöse Thromboembolien (VTE) assoziiert sind. Bei allen vier Studien in der Metaanalyse handelte es sich um große, kontrollierte, prospektive Beobachtungsstudien, in denen jeweils mehrere Kohorten beobachtet wurden. Insgesamt umfasste die Analyse Daten von Anwenderinnen hormonaler Kontrazeptiva. Die europäischen Studienteilnehmer verwendeten DNG/EE bzw. LNG/EE (nur Präparate mit 30 µg EE) über Frauenjahre bzw Frauenjahre. Die Metaanalyse ergab ein adjustiertes Risikoverhältnis (Hazard Ratio) von 1,57 (95% Konfidenzintervall von 1,07 bis 2,30) für das VTE Risiko unter DNG/EE im Vergleich zu LNG/EE. Basierend auf diesen Daten wird das jährliche VTE Risiko für Frauen, die DNG/EE einnehmen, auf 8 11 Fälle pro Frauen geschätzt. Das jährliche Risiko für eine VTE bei gesunden Frauen, die ein Kontrazeptivum einnehmen, welches Ethinylestradiol in Kombination mit Levonorgestrel, Norgestimat oder Nortethisteron enthält, wird auf 5 7 Fälle pro Frauen geschätzt. Das jährliche Risiko für eine VTE bei gesunden Frauen, die kein kombiniertes hormonales Kontrazeptivum anwenden, wird auf 2 Fälle pro Frauen geschätzt (siehe Tabelle 1 unten). Das Risiko für das Auftreten einer VTE (tiefe Venenthrombose bzw. Lungenembolie) bei Anwenderinnen verschiedener KHK wurde in zahlreichen Studien untersucht. In der Gesamtschau der Daten wird gefolgert, dass sich einzelne KHK hinsichtlich des VTE Risikos voneinander unterscheiden wobei Präparate, die Levonorgestrel, Norethisteron oder Norgestimat enthalten, mit dem geringsten Risiko verbunden sind.

3 Die Schätzungen zum VTE Risiko unter den verschiedenen Ethinylestradiol Gestagen Kombinationspräparaten im Vergleich zum Risiko unter Levonorgestrel haltigen oralen Kontrazeptiva sind in Tabelle 1 aufgelistet. Verglichen mit einer Schwangerschaft und der Postpartalphase ist das VTE Risiko bei Anwendung von KHK bei allen Präparaten niedriger. Tabelle 1: VTE Risiko kombinierter hormoneller Kontrazeptiva (neue Information fett gedruckt) Gestagen im KHK (Ethinylestradiolhaltiges Kombinationspräparat, sofern nicht anders angegeben) Relatives Risiko im Vergleich zu Levonorgestrel Geschätzte Inzidenz (pro Frauen und Anwendungsjahr) Nichtschwangere Nichtanwenderinnen 2 Levonorgestrel Referenz 5 7 Norgestimat / Norethisteron 1,0 5 7 Dienogest 1, Gestoden / Desogestrel / Drospirenon 1,5 2, Etonogestrel / Norelgestromin 1,0 2, Chlormadinon / Nomegestrolacetat (E2) Noch zu bestätigen 1 Noch zu bestätigen 1 E2: Estradiol 1 Um aussagekräftige Daten für das Risiko dieser Präparate erheben zu können, werden weitere Studien durchgeführt. Verordnende Ärzte sollten die aktuelle Fachinformation und die aktuellen Behandlungsleitlinien kennen, wenn mit einer Patientin erörtert wird, welches Kontrazeptivum für sie am besten geeignet ist. Die Anwendung jedes KHK erhöht das Risiko für eine VTE im Vergleich zur Nichtanwendung. Das VTE Risiko ist im ersten Jahr der Anwendung eines KHK bzw. nach einem erneuten Beginn der Anwendung (nach einer Anwendungspause von mindestens 4 Wochen) am höchsten. Ebenfalls erhöht ist das VTE Risiko bei Vorliegen intrinsischer Risikofaktoren. VTE Risikofaktoren, die bei einer Patientin vorliegen, ändern sich im Laufe der Zeit, weshalb das individuelle Risiko einer Patientin in regelmäßigen Abständen erneut beurteilt werden sollte. Um eine frühzeitige Diagnose zu ermöglichen, sollten alle Frauen, die mit den entsprechenden Zeichen und Symptomen vorstellig werden, gefragt werden, ob sie irgendwelche Arzneimittel oder ein kombiniertes hormonelles Kontrazeptivum anwenden. Es gilt zu beachten, dass einem beträchtlichen Teil aller Thromboembolien keinerlei offensichtliche Anzeichen oder Symptome vorausgehen. Arzneimittel, die Levonorgestrel, Norgestimat oder Norethisteron enthalten, sind mit dem geringsten Risiko für eine VTE verbunden. Andere Arzneimittel, die DNG/EE enthalten (wie z.b. Valette/Maxim), können ein bis zu 1,6 fach so hohes Risiko aufweisen. Die Entscheidung, ein Arzneimittel anzuwenden, das nicht zu denen mit dem geringsten VTE

4 Risiko gehört, sollte nur nach einem Gespräch mit der Frau getroffen werden, bei dem sicherzustellen ist, dass sie sich des erhöhten Risikos für eine VTE unter Anwendung von KHK, die Dienogest/Ethinylestradiol enthalten bewusst ist und versteht, wie ihre vorliegenden individuellen Risikofaktoren dieses Risiko beeinflussen, und dass ihr Risiko für VTE in ihrem allerersten Anwendungsjahr am höchsten ist. Die aktuelle Checkliste mit Informationen für die Verschreibung kombinierter hormonaler Kontrazeptiva für den Arzt sowie die Informationskarte mit weiterführenden Informationen für die Patientin sind diesem Schreiben beigefügt. Beide Dokumente sind auch auf der Internetseite des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) unter verfügbar. Die Fach und Gebrauchsinformationen werden aktualisiert, um den aktuellen Erkenntnisstand wiederzugeben und die Information so klar wie möglich darzustellen. Meldung unerwünschter Arzneimittelwirkungen Bitte melden Sie Verdachtsfälle von unerwünschten Wirkungen von Arzneimitteln, die Dienogest und Ethinylestradiol (wie z.b. Valette/Maxim) enthalten: Kontaktdaten der Firma Falls Sie Fragen haben, oder zusätzliche Informationen benötigen, oder eine Nebenwirkung zu unseren Präparaten melden wollen, kontaktieren Sie bitte: Jenapharm GmbH & Co. KG Otto Schott Straße Jena Telefon: 03641/ Telefax: 03641/ E Mail Adresse: frauengesundheit@jenapharm.de Alternativ können Verdachtsfälle von unerwünschten Wirkungen auch dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) gemeldet werden: elektronisch über das Internet ( Arzneimittel Pharmakovigilanz Risiken), schriftlich an die Postadresse Kurt Georg Kiesinger Allee 3, Bonn oder per Fax an 0228/ Mit freundlichen Grüßen Jenapharm GmbH&Co. KG gez. Dr. M. Gluth Dr. Markus Gluth Leiter Medizin Jenapharm gez. Dr. M. R. Schmickler Dr. Mireya Renata Schmickler Leiterin Arzneimittelsicherheit In diesem Dokument wurden durchweg keine Symbole verwendet, die geschützte Warenzeichen anzeigen (, ). Daher bedeutet das Auftauchen dieser Warenzeichen ohne

5 entsprechende Kennzeichnung nicht, dass die Warenzeichen ungeschützt wären. Bitte wenden Sie sich bei Fragen zum Versand des Roten Hand Briefes ebenfalls an Jenapharm GmbH & Co KG. Anhänge - Checkliste für die Verschreibung kombinierter hormonaler Kontrazeptiva (Arzt) - Patientinnen Informationskarte

6 Wichtige Informationen über kombinierte hormonale Kontrazeptiva ( Pillen" und andere Verhütungsmittel mit Östrogenen und Gestagenen) und das Risiko für Blutgerinnsel Diese Patientinnenkarte ist als zusätzliche Risikominimierungsmaßnahme verpflichtender Teil der Zulassung, um sicherzustellen, dass Angehörige der Heilberufe, die kombinierte hormonale Kontrazeptiva verschreiben und zur Anwendung bringen, sowie Patienten die besonderen Sicherheitsanforderungen kennen und berücksichtigen. Alle kombinierten hormonalen Kontrazeptiva, wie auch das Ihnen verschriebene Präparat, erhöhen das Risiko für die Bildung eines Blutgerinnsels. Das Gesamtrisiko für das Auftreten eines Blutgerinnsels unter Anwendung eines kombinierten hormonalen Kontrazeptivums ist gering, allerdings können Blutgerinnsel schwerwiegend und in sehr seltenen Fällen sogar tödlich sein. Es ist besonders wichtig, dass Sie erkennen, wann Sie ein höheres Risiko für ein Blutgerinnsel haben und auf welche Anzeichen und Symptome Sie achten sollten, und welche Maßnahmen Sie dann ergreifen müssen. Wann ist das Risiko für die Bildung eines Blutgerinnsels am größten? im ersten Jahr der Anwendung eines kombinierten hormonalen Kontrazeptivums (auch dann, wenn Sie nach einer Unterbrechung von 4 oder mehr Wochen die Anwendung wieder aufnehmen) wenn Sie stark übergewichtig sind wenn Sie älter als 35 Jahre sind wenn Sie rauchen wenn bei einem Ihrer nächsten Angehörigen in relativ jungen Jahren (d. h. jünger als ca. 50 Jahre) ein Blutgerinnsel aufgetreten ist (Gefäßverschlüsse im Bein (Thrombose), in der Lunge (Lungenembolie) oder anderen Organen, Schlaganfall oder Herzinfarkt) wenn Sie vor wenigen Wochen entbunden haben Wenn Sie rauchen und älter als 35 Jahre sind, wird Ihnen dringend geraten, mit dem Rauchen aufzuhören oder ein nicht-hormonales Verhütungsmittel anzuwenden. Suchen Sie umgehend ärztliche Hilfe auf, wenn Sie eines der folgenden Anzeichen oder Symptome bemerken: starke Schmerzen oder Schwellungen eines Beins, die begleitet sein können von Druckschmerz, Erwärmung oder Änderung der Hautfarbe des Beins, z. B. aufkommende Blässe, Rot- oder Blaufärbung. Sie könnten an einer tiefen Beinvenenthrombose leiden. plötzliche unerklärliche Atemlosigkeit/Atemnot oder schnelle Atmung; starke Schmerzen in der Brust, welche bei tiefem Einatmen zunehmen können; plötzlicher Husten ohne offensichtliche Ursache, bei dem Blut ausgehustet werden kann. Sie könnten an einer schweren Komplikation einer tiefen Beinvenenthrombose leiden, die Lungenembolie heißt. Diese entsteht, wenn das Blutgerinnsel vom Bein in die Lunge wandert. Version 2/Stand: August 2017

7 Brustschmerz (meist plötzlich auftretend), aber manchmal auch nur Unwohlsein, Druck, Schweregefühl, vom Oberkörper in den Rücken, Kiefer, Hals und Arm ausstrahlende Beschwerden, zusammen mit einem Völlegefühl, Verdauungsstörungen oder Erstickungsgefühl, Schwitzen, Übelkeit, Erbrechen oder Schwindelgefühl. Sie könnten an einem Herzanfall leiden. Schwäche oder Taubheitsgefühl des Gesichtes, Arms oder Beins, die auf einer Körperseite besonders ausgeprägt ist; Sprach- oder Verständnisschwierigkeiten; plötzliche Verwirrtheit; plötzliche Sehstörungen oder Sehverlust; schwerere oder länger anhaltende Kopfschmerzen/Migräne. Sie könnten einen Schlaganfall haben. Achten Sie aufmerksam auf die Symptome eines Blutgerinnsels, und fragen Sie Ihren Arzt nach Vorbeugungsmaßnahmen zur Verhinderung von Blutgerinnseln, besonders wenn Sie: gerade operiert wurden über einen längeren Zeitraum bettlägerig gewesen sind (z. B. aufgrund einer Verletzung oder Krankheit, oder weil ein Bein eingegipst ist) auf einer längeren Reise gewesen sind (z. B. Flüge über 4 Stunden) Denken Sie daran, Ihren Arzt einschließlich den behandelnden Chirurgen oder Krankenschwester darüber zu informieren, dass Sie ein kombiniertes hormonales Kontrazeptivum anwenden, wenn Sie: operiert werden müssen oder eine Operation hatten, falls Sie längere Zeit bettlägerig sind oder eine längere Reise (speziell mit längeren Flugzeiten) planen. von Angehörigen der Gesundheitsberufe gefragt werden, ob Sie irgendein Arzneimittel nehmen. Nähere Einzelheiten finden Sie in der Gebrauchsinformation oder unter Wenn Sie in Zusammenhang mit der Anwendung Ihres kombinierten hormonalen Kontrazeptivums vermuten, eine Nebenwirkung zu erleiden, können Sie dieses Ihrem Arzt oder Apotheker mitteilen oder direkt dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, Bonn. Version 2/Stand: August 2017

8 Checkliste für die Verschreibung kombinierter hormonaler Kontrazeptiva Diese Checkliste ist als zusätzliche Risikominimierungsmaßnahme verpflichtender Teil der Zulassung, um sicherzustellen, dass Angehörige der Heilberufe, die kombinierte hormonale Kontrazeptiva verschreiben und zur Anwendung bringen, die besonderen Sicherheitsanforderungen kennen und berücksichtigen. Bitte benutzen Sie diese Checkliste in Verbindung mit der entsprechenden Fachinformation bei jeder Beratung bezüglich einer Verordnung kombinierter hormonaler Kontrazeptiva (KHK). Thromboembolien (z. B. tiefe Beinvenenthrombose, Lungenembolie, Herzinfarkt und Schlaganfall) sind ein bedeutendes Risiko bei der Anwendung eines KHK. Das Risiko bei einer Anwenderin ist auch abhängig von ihrem Grundrisiko für eine Thromboembolie. Bei der Entscheidung, ein KHK anzuwenden, sollten daher auch die Gegenanzeigen und die Risikofaktoren der Anwenderin beachtet werden, insbesondere die Risikofaktoren für eine Thromboembolie - siehe die Listen unten sowie die entsprechende Fachinformation. Das Risiko für eine Thromboembolie bei Anwendung eines KHK ist erhöht o während des ersten Jahres der Anwendung o bei Wiederaufnahme der Anwendung nach einer Anwendungspause von 4 oder mehr Wochen. Es wird angenommen, dass KHK, die Ethinylestradiol in Kombination mit Levonorgestrel, Norgestimat oder Norethisteron enthalten, das geringste Risiko für eine venöse Thromboembolie (VTE) haben. Die Entscheidung, ein anderes, als eines der KHK mit einem niedrigen VTE-Risiko zu verwenden, sollte erst nach einem Gespräch mit der Anwenderin getroffen werden. In dem Gespräch mit der Anwenderin ist sicherzustellen, dass sie Folgendes versteht: o das Risiko für eine Thrombose bei Anwendung ihres KHK o den Einfluss der intrinsischen Risikofaktoren auf ihr Risiko einer Thrombose o dass sie aufmerksam auf Anzeichen und Symptome einer Thrombose achten sollte. Verschreiben Sie kein KHK, falls Sie eines der Felder in diesem Abschnitt ankreuzen. Gibt es eine bestehende Thromboembolie oder Thromboembolie in der Vorgeschichte, z. B. tiefe Beinvenenthrombose, Lungenembolie, Herzinfarkt und Schlaganfall, transitorische ischämische Attacke, Angina pectoris? Gibt es bekannte Blutgerinnungsstörungen? Ist eine Migräne mit fokalen neurologischen Symptomen (Aura) bekannt? Liegt ein Diabetes mellitus mit Gefäßschädigung vor? Hat die Frau sehr hohen Blutdruck, d.h. systolisch 160 oder diastolisch 100 mmhg? Hat die Frau sehr hohe Blutfettwerte? Steht ein größerer chirurgischer Eingriff oder eine längere Immobilisierung bevor? Falls ja, sollte die Anwendung unterbrochen werden und eine nicht-hormonale Verhütungsmethode für mindestens 4 Wochen vor dem Eingriff und bis 2 Wochen nach der vollständigen Remobilisation verwendet werden. (Dies ist vor dem Hintergrund eines erhöhten Risikos für das Auftreten einer VTE nach Absetzen des KHK für 4 Wochen oder mehr abzuwägen) Version 2/Stand: August 2017

9 Besprechen Sie die Eignung eines KHK mit der Frau, falls Sie eines der Felder in diesem Abschnitt ankreuzen: Ist ihr BMI über 30 kg/m 2? Ist sie älter als 35 Jahre? Raucht Sie? Falls ja und wenn sie außerdem älter als 35 Jahre ist, sollte Ihr dringend dazu geraten werden, mit dem Rauchen aufzuhören oder eine nicht-hormonale Verhütungsmethode anzuwenden. Hat sie hohen Blutdruck, d.h. systolisch oder diastolisch mmhg? Hat ein naher Angehöriger der Frau in jungen Jahren (d.h. jünger als ca. 50 Jahre) ein thromboembolisches Ereignis (siehe Liste oben) gehabt? Hat sie oder ein naher Angehöriger hohe Blutfettwerte? Hat sie Migräneanfälle? Leidet sie an einer kardiovaskulären Erkrankung wie Vorhofflimmern, Herzrhythmusstörungen, koronarer Herzkrankheit, Herzklappenerkrankung? Leidet sie an Diabetes mellitus? Hat sie in den letzten Wochen entbunden? Wird sie in nächster Zeit einen längeren Flug (über 4 Stunden) oder eine Reise mit täglichen Fahrzeiten über 4 Stunden antreten? Hat sie eine andere Erkrankung, die das Risiko für eine Thrombose erhöhen kann (z. B. Krebs, systemischer Lupus erythematodes, Sichelzellanämie, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, hämolytisch-urämisches Syndrom)? Wendet sie andere Arzneimittel an, die das Risiko einer Thrombose erhöhen können (z. B. Corticosteroide, Neuroleptika, Antipsychotika, Antidepressiva, Chemotherapeutika und andere)? Bei mehr als einem Risikofaktor sollte ein KHK nicht verordnet werden. Vergessen Sie nicht, dass die Risikofaktoren der Anwenderin sich über die Zeit ändern können. Es ist wichtig, diese Checkliste regelmäßig bei der Konsultation zu nutzen. Stellen Sie sicher, dass die Frau/ die Anwenderin versteht, dass sie den Angehörigen der Gesundheitsberufe mitteilen muss, dass sie ein kombiniertes Kontrazeptivum anwendet, falls sie: eine Operation benötigt eine längere Zeit immobilisiert sein wird (z. B. aufgrund einer Verletzung oder Erkrankung oder weil ein Bein eingegipst ist) In diesen Situationen wäre es am besten zu besprechen, ob eine nichthormonale Verhütungsmethode verwendet werden sollte, bis das vorübergehende individuell erhöhte Risiko nicht mehr vorliegt. Bitte erklären Sie der Frau/ der Anwenderin auch, dass ihr Risiko für ein Blutgerinnsel erhöht ist, falls: Sie für längere Zeit reist (z. B. Flüge über 4 Stunden) Sie eine der Kontraindikationen oder einen der Risikofaktoren für das Auftreten einer VTE entwickelt Sie in den letzten Wochen entbunden hat In diesen Situationen sollte Ihre Patientin besonders aufmerksam auf Anzeichen und Symptome einer Thromboembolie achten. Bitte raten Sie der Anwenderin, Sie über jede Veränderung oder Verschlechterung der oben genannten Situationen zu informieren. Bitte bestärken Sie Anwenderinnen besonders darin, die Gebrauchsinformation zu lesen, die jeder Packung eines KHK beiliegt. Diese enthält die Symptome eines Blutgerinnsels, auf die sie achten sollte. Bitte melden Sie alle unerwünschten Arzneimittelwirkungen eines kombinierten Kontrazeptivums an den Zulassungsinhaber oder das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte! Version 2/Stand: August 2017