Erhöhte Leberwerte Was tun? Wien, 24. Jänner 2019 Michael Gschwantler

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1 Erhöhte Leberwerte Was tun? Wien, 24. Jänner 2019 Michael Gschwantler

2 Das Bildelement mit der Beziehungs-ID rid4 wurde in der Datei nicht gefunden. Erhöhte Leberwerte großes Spektrum Zufallsbefund bei Routineuntersuchung oder akutes Krankheitsbild nicht jeder mit erhöhten Leberwerten ist leberkrank ABER: unerkannte behandelbare Lebererkrankungen können zu Zirrhose und HCC führen Akute Lebererkrankungen können tödlich sein!!! Daher erhöhte Leberwerte immer weiter abklären Einfacher Algorithmus sinnvoll Nie vergessen: Was häufig ist, ist häufig!

3 Chronische Hepatopathien Fettleber Viral Hereditär Autoimmun Medikamentös Vaskulär Kryptogen

4 Erhöhte Leberwerte was tun? ANAMNESE KLINISCHE UNTERSUCHUNG LABOR BILDGEBUNG

6 Anamnese der wichtigste Schritt Symptome: Ikterus, Gelenkschmerzen, Muskelschmerzen, Juckreiz, Gewichtsverlust, Bauchschmerzen, Übelkeit, Veränderungen von Stuhl und Urin, Abgeschlagenheit Medikamente, chemische Substanzen, pflanzliche Heilmittel (chinesische Kräuter aus Internet), Anabolika, Proteinshakes (insbes. bei jungen Männern) zeitl. Zusammenhang mit erhöhten LFPs? Bluttransfusionen, intravenöser Drogenabusus, Tätowierungen, sexuelle Aktivität, Reiseanamnese, Kontakt mit ikterischen Personen, Konsum von kontaminierten Lebensmittel Alkoholkonsum, Überernährung, übermäßiger Konsum von Softdrinks (Fructose!!)

8 Fall 1 Ein 53-jähriger Mann kommt wegen erhöhter Leberwerte in Ihre Ordination: GOT: 89 U/l (0-31) GPT: 50 U/l (0-34) GGT: 876 U/l (0-42) AP: 107 U/l (35-104) Bilirubin: 0,4 mg/dl (0-1) PTZ: 100% (70-125) Cholinesterase: 6700 U/l ( ) Albumin: 45,2 g/l (40,2-47,6)

9 Fall 1 Was ist aufgrund der Laborbefunde Ihrer Meinung nach die wahrscheinlichste Diagnose? A) chronische Hepatitis C B) NAFLD (non alcoholic fatty liver disease) C) Alkoholische Hepatopathie D) Hereditäre Hämochromatose E) PSC (primär sklerosierende Cholangitis)

10 Leberwerte Nekrose-Parameter: GOT (AST) GPT (ALT) LDH De Ritis Quotient = GOT/GPT >1: spricht für alkoholischen Leberschaden Cave: Keiner der genannten Parameter ist spezifisch für Lebererkrankung!

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12 De-Ritis Quotient (GOT/GPT) GPT: im Zytoplasma GOT: in Mitochondrien und Zytoplasma GOT/GPT < 1 z.b. bei meisten Virushepatitiden GOT/GPT > 1 spricht für ausgeprägte Mitochondrienschädigung DD: - alkoholischer Leberschaden (Transaminasen meist gering oder mäßig erhöht) - sehr schwerer Leberschaden (durch welche Ätiologie auch immer, Transaminasen massiv erhöht)

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14 Leberwerte Nekrose-Parameter: GOT (AST) GPT (ALT) LDH De Ritis Quotient = GOT/GPT >1: spricht für alkoholischen Leberschaden Cholestase-Parameter: Alkalische Phosphatase Gamma-GT Konjugiertes (direktes) Bilirubin Cave: Keiner der genannten Parameter ist spezifisch für Lebererkrankung!

15 Ursachen der Cholestase (GGT, AP) Hormone, Med. Schwangersch. Genetisch Hepatozellulär Blande Cholestase Cholestatische Hepatitis Nekrose Apoptose ALT < AP Med. Alkohol Viral Ductulär (kl. Gänge) Nekrose Apoptose Ductopenie (VBDS) PBC Ductal (gr. Gänge) Mechanische Obstruktion Intraluminale Obstruktion Extraluminale Kompression PSC Trauner et al., J Clin Gastro 2005; 39: S111

16 Differentialdiagnose der Cholestase Extrahepatische Cholestase: Choledocholithiasis Pankreaskarzinom, Choledochuskarzinom Papillensklerose, entzündliche oder postoperative Strikturen Chronische Pankreatitis, andere RF des Pankreas Intrahepatische Cholestase: Hepatozelluläre Erkrankungen (Alkohol, Viren etc.) Vaskuläre Erkrankungen (Budd-Chiari-Syndrom etc.) PBC, PSC, IgG4-assoziierte Cholangitis Alagille-Syndrom, M. Byler und andere Syndrome Genetischer Mangel an Transportproteinen (z.b. Dubin- Johnson Syndrom)

17 Leberwerte Nekrose-Parameter: GOT (AST) GPT (ALT) LDH De Ritis Quotient = GOT/GPT >1: spricht für alkoholischen Leberschaden Cholestase-Parameter: Alkalische Phosphatase Gamma-GT Konjugiertes (direktes) Bilirubin Synthese-Parameter: Albumin Cholinesterase Gerinnung (PTZ, NT, INR.) Cave: Keiner der genannten Parameter ist spezifisch für Lebererkrankung!

21 Fall 2 20-jährige Frau (45 kg, 162cm) mit anamnestischem i.v.-drogenkonsum kommt zur Gesundenuntersuchung in Ihre Ordination: GOT: 42 U/l (0-45) GPT: 44 U/l (0-45) GGT: 41 U/l (0-42) AP: 95 U/l (35-104) Bilirubin: 0,5 mg/dl (0-1) PTZ: 100% (70-125) Cholinesterase: 9700 U/l ( ) Albumin: 45,2 g/l (40,2-47,6)

22 Fall 2 Was denken Sie über den Laborbefund? A) Das Vorliegen einer chronischen Lebererkrankung ist ausgeschlossen. B) Die Patientin scheint einen Morbus Meulengracht zu haben, aber dabei handelt es sich um eine harmlose Störung. C) Die Cholestaseparameter sind bezogen auf das Körpergewicht der Patientin eigentlich zu hoch. D) Die Transaminasen sind bezogen auf das Körpergewicht der Patientin eigentlich zu hoch. E) Die Cholinesterase ist bezogen auf das Körpergewicht der Patientin eigentlich zu hoch.

23 Fall 2 Was denken Sie über den Laborbefund? A) Das Vorliegen einer chronischen Lebererkrankung ist ausgeschlossen. B) Die Patientin scheint einen Morbus Meulengracht zu haben, aber dabei handelt es sich um eine harmlose Störung. C) Die Cholestaseparameter sind bezogen auf das Körpergewicht der Patientin eigentlich zu hoch. D) Die Transaminasen sind bezogen auf das Körpergewicht der Patientin eigentlich zu hoch. E) Die Cholinesterase ist bezogen auf das Körpergewicht der Patientin eigentlich zu hoch.

24 Fall 3 Eine 53-jährige Frau kommt wegen erhöhter Leberwerte in ihre Ordination: Routinelabor: Bilirubin: 0,9 mg/dl (0,0-1,0 mg/dl) GOT: 37 U/l (0-35 U/l) GPT: 55 U/l (0-35 U/l) Gamma-GT: 237 U/l (0-40 U/l) Alkalische Phosphatase: 563 U/l ( U/l) Albumin: 42,2 g/l (40,2-47,6 g/l) Cholinesterase: 9474 U/l ( U/l) PTZ: 73% (70-125%) Nierenwerte (Kreatinin, BUN): normal Elektrolyte (Na, K, Ca): normal KBB: normal T3, T4, TSH: normal Serumelektrophorese: geringe Erhöhung der γ-globuline: 14,2 g/l (8,0-13,5 g/l)

25 Fall 3 Was ist aufgrund der Laborbefunde Ihrer Meinung nach die wahrscheinlichste Diagnose? A) chronische Hepatitis B B) NAFLD (non alcoholic fatty liver disease) C) IgG4-assoziierte Cholangitis D) PBC (primär biliäre Cholangitis) E) PSC (primär sklerosierende Cholangitis)

26 Fall 3 Was ist aufgrund der Laborbefunde Ihrer Meinung nach die wahrscheinlichste Diagnose? A) chronische Hepatitis B B) NAFLD (non alcoholic fatty liver disease) C) IgG4-assoziierte Cholangitis D) PBC (primär biliäre Cholangitis) E) PSC (primär sklerosierende Cholangitis)

28 Fall 4 Welche Verdachtsdiagnose können Sie aufgrund der Laborwerte stellen? A) Leberzirrhose mit eingeschränkter Syntheseleistung B) NAFLD (non alcoholic fatty liver disease) C) Morbus Wilson D) Akute Virushepatitis E) Keine relevante Lebererkrankung vorliegend

29 Fall 4 Welche Verdachtsdiagnose können Sie aufgrund der Laborwerte stellen? A) Leberzirrhose mit eingeschränkter Syntheseleistung B) NAFLD (non alcoholic fatty liver disease) C) Morbus Wilson D) Akute Virushepatitis E) Keine relevante Lebererkrankung vorliegend

30 Fall 5 Ein 23-jährige Mann kommt wegen erhöhter Leberwerte in Ihre Ordination: GOT: 21 U/l (0-31) GPT: 24 U/l (0-34) GGT: 15 U/l (0-42) AP: 79 U/l (35-104) Bilirubin: 3,4 mg/dl (0-1) PTZ: 95% (70-125) Cholinesterase: 9734 U/l ( ) Albumin: 45,5 g/l (40,2-47,6)

31 Fall 5 Was ist Ihre Verdachtsdiagnose? A) Autoimmunhepatitis B) Morbus Meulengracht C) Dekompensierte Leberzirrhose D) Primär biliäre Cholangitis E) Akute Hämolyse

32 Fall 5 Was ist Ihre Verdachtsdiagnose? A) Autoimmunhepatitis B) Morbus Meulengracht C) Dekompensierte Leberzirrhose D) Primär biliäre Cholangitis E) Akute Hämolyse

33 Differentialdiagnose des Ikterus Prähepatischer Ikterus Durch Hämolyse Hepatischer Ikterus Durch eine Erkrankung des Leberparenchyms (z.b. Alkoholabusus oder Virushepatitis) Posthepatischer Ikterus Durch Kompression des Ductus choledochus (z.b. durch ein Pankreaskopfkarzinom oder Choledocholithiasis)

34 Autoimmune Lebererkrankungen Autoimmunhepatitis Primär biliäre Cholangitis Primär sklerosierende Cholangitis Overlap Syndrom Autoimmuncholangitis

35 Periportale Felder Zwischen den Lerberläppchen erscheinen am Schnittpräparat sogenannte periportale Felder Jedes dieser Felder beinhaltet mindestens einen Ast der A. hepatica, der V. portae und einen Gallengang Dieses Dreigespann wird Glissonsche Trias genannt Periportales Feld Schnittbild der menschlichen Leber Schema der Leberläppchen mit periportalen Feldern

37 Überblick über Autoimmunhepatitis (AIH) Chronisch-entzündliche Leber-Erkrankung Kann beginnend mit Episoden einer akuter Hepatitis zu Leberzirrhose, HCC, Lebertransplantation und Tod führen Prävalenz (variiert): Bis zu 24 Fälle pro Einwohner in Europa mit zunehmender Inzidenz, sowohl bei Männern, als auch Frauen AIH kann in der gesamten Bevölkerung und bei allen Altersgruppen auftreten Frauen > Männer (4:1)

38 Autoimmunhepatitis Klassifikation Typ I: ANA (anti-nuclear antibodies) und/oder ASMA (anti-smooth muscle cell antibodies) Typ II: LKM LC (liver kidney microsomes) (liver cytosol) Typ III: SLA (soluble liver antigen)

39 Vereinfachte Diagnosekriterien Parameter Diskriminator Score ANA oder SMA+ 1:40 +1* ANA oder SMA+ 1:80 +2* Oder LKM+ 1:40 +2* Oder SLA/LP+ Jeglicher Titer +2* IgG oder γ-globulin-level Leber-Histologie (Hepatitis-Evidenz notwendig) Fehlen einer viralen Hepatitis Oberer Grenzwert des Normbereichs > 1,1x des oberen Grenzwertes Passend zu einer AIH AIH-typisch Atypisch Nein Ja Definitive Autoimmun-Hepatitis: 7 Wahrscheinliche Autoimmun-Hepatitis: 6 *Zusätzliche Punkte für alle Autoantikörper (Maximum zwei Punkte). Typische Leberhistologie bei Autoimmun-Hepatitis = jedes der folgenden Merkmale muss vorhanden sein: Interface-Hepatitis, lymphozytische/lymphoplasmazytische Infiltration der Portalfelder und Ausweitung in die Leberlappen, Emperipolesen (aktive Penetration einer Zelle in oder durch eine größere Zelle hindurch) und Ausbildung einer hepatischen Rosette. Leberhistologie mit Autoimmun-Hepatitis vereinbar = Chronische Hepatitis mit lymphozytischer Infiltration ohne sämtliche typische Merkmale. Atypisch = Anzeichen einer anderen Diagnose, wie beispielsweise Steato-Hepatitis. EASL Clinical Practice Guidelines: Autoimmune hepatitis, J Hepatol 2015;63:

40 Primär Biliäre Cholangitis (PBC) Definition: Chronische, destruierende Entzündung der kleinen Gallengänge, die zur Leberzirrhose führen kann Diagnostik erhöhte Cholestaseparameter AMA (antimitochondriale Antikörper), M2 Leberbiopsie

41 Klinische Symptome Pruritus Fatigue Hypercholesterinämie Reduktion Knochendichte Weitere Autoimmunerkrankungen PBC kann von asymptomatisch mit langsamer Progression bis hin zu symptomatisch mit rascher Progression sehr stark variieren.

42 PBC im Überblick PBC ist eine seltene, autoimmun vermittelte, cholestatische Lebererkrankung Frauen weitaus häufiger betroffen (10:1) Prävalenz: 6,7 402/1 Mio. Einwohner

43 Überblick PSC PSC ist eine chronische, cholestatische Lebererkrankung Entzündung und Fibrose der intrahepatischen und extrahepatischen Gallengänge Prävalenz (variiert): Bis zu 16 auf Einwohner > 60% der PSC-Patienten sind männlich Mittleres Manifestationsalter: Jahre Assoziation mit CED: 60 80% Männer : Frauen = 7 : 3

44 Serum-Antikörper bei PSC Antikörper (AK) Prävalenz (%) Anti-neutrophile zytoplasmische AK Anti-nukleäre AK (ANA) 7 77 Glatte Muskulatur-AK (ASMA) Antikörper gegen Endothelzellen (AECA) 35 Anti-Cardiolipin-AK 4 66 Thyroperoxidase 7 16 Thyroglobulin 4 Rheuma-Faktor 15 Chapman R et al. Hepatology 2010;51:

45 Overlap-Syndrom PBC I 2 19% der PBC-Patienten und I AIH II 7 14% der PSC-Patienten zeigen Merkmale eines AIH Overlaps. PSC II Diese Merkmale beinhalten Symptome, klinische Symptome, biochemische Tests, eine Vielzahl von immunologischen Parametern und die Histologie

47 IgG4-assoziierte systemische Erkrankung Autoimmunpankreatitis IgG4-assoziierte Cholangitis Cholecystitis Gastritis, Ulcus ventriculi Papillitis IgG4-Hepatopathie Tubulointerstitielle Nephritis Retroperitoneale Fibrose Sicca-Syndrom Lymphadenopathie anderes

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49 Genetische Lebererkrankungen Hämochromatose: häufige genet. Erkrankung (0,5% der Bevölkerung homozygot Cys282Tyr) Transferrinsättigung > 45% Ferritin Genetik, ev. Leberbiopsie (bei Homozygoten nicht notwendig) M. Wilson: Coeruloplasmin, Harn-Cu KFR, ev. Neurolog. Symptomatik Häufigste Mutation His1069Glu

50 Abklärung bei Hyperferritinämie Brissot P et al. J Hepatol 2016; 64:

51 Volkskrankheit Nr. 1: Fettleber Häufigste Lebererkrankung der westlichen Welt Prävalenz ca 20-40%, bei MS bis 75% Erhöhtes Risiko für extrahepatische Erkrankungen (DM II,CVD, Malignome) Einzige Lebererkrankung mit steigender Ind. LTX

52 NAFLD wichtige Ursachen Hauptursachen: Adipositas Diabetes mellitus Hyperlipidämie NAFLD wird die wahrscheinlich wichtigste Lebererkrankung des 21. Jahrhunderts

53 NAFLD Krankheitsspektrum HCC Zirrhose 7-25% NASH Fettleber (NAFL)

54 Alkoholische Fettleber versus nicht-alkoholische Fettleber Progression und Prognose 90-95% Alk.Steatose 10-35% % NAFLD 5-20% 8-20% ASH 1-3% NASH 20-40% 7-25% Leberzirrhose Leberzirrhose eher maligner Verlauf eher benigner Verlauf Diehl et al. Gastroenterology 1988;95:1056 Mateoni et al. Gastroenterology 1994;116:1413 Neuschwander et al. Hepatology 2003;37:1202 Adams et al. Gastroenterology 2005;129:113

55 Abgrenzung zwischen alkoholischer und nichtalkoholischer Fettleber NAFL NASH <20-30g/d BAFL BASH (B=both) AFL ASH >40-60g/d

56 Virushepatitiden - Erreger Klassische Hepatitisviren: - Hepatitis A Virus (HAV) - Hepatitis B Virus (HBV) - Hepatitis C Virus (HCV) - Hepatitis D Virus (HDV) - Hepatitis E Virus (HEV) - (Hepatitis G Virus) Erreger systemischer Virusinfektionen, die auch die Leber betreffen können: - Zytomegalievirus - EBV - Herpes simplex - (Coxsackie A und B, Echoviren, Adenoviren, Rötelnvirus, Masernvirus) Exotische Hepatitisviren: - Gelbfiebervirus, Lassavirus, Arenaviren, Marburgvirus, Ebolavirus, Rift- Valley Virus und andere Bunyaviren

57 Virushepatitis Diagnostik Das Hepatitis-ABC HAV Anti-HAV IgM (Stuhl-PCR?) HBV Anti-HBc HBsAg, Anti-HBs, HBeAg HCV Anti-HCV HCV-RNA HDV Anti-HDV nur bei HBsAg Trägern HEV Anti-HEV IgM (Stuhl-PCR?)

58 Hepatitis B Virus Aufbau, Antigene und Antikörper Antigene: HBs-Ag HBe-Ag Antikörper: HBs-Ak HBe-Ak HBc-Ak (HBc-IgM-Ak) (HBc-IgG-Ak) HBV-DNA

59 Spontanverlauf der chronischen HBV-Infektion HBV wild-type Virusreplikation Immunologische Kontrolle

60 Spontanverlauf der chronischen HBV-Infektion HBV wild-type HBeAg-pos chronische Infektion (früher: Immuntolerante Phase) HBV DNA > U/ml HBsAg +, HBeAg + HBeAg-pos/neg chronische Hepatitis B HBV DNA > U/ml HBsAg +, HBeAg +/- Transaminasen deutlich erhöht ~10%/Jahr HBeAg-neg chronische Infektion (früher: inaktiver Carrierstatus) HBV DNA < U/ml HBsAg +, HBeAg - ~2%/Jahr HBsAg-neg Phase (früher: Immunität) HBV DNA neg (< U/ml) HBsAg -, HBeAg - Transaminasen normal, keine relevante chron. Hepatitis Virusreplikation Immunologische Kontrolle Immunaktive Phase Transaminasen erhöht Gefahr: Progression zu Zirrhose und HCC Transaminasen weitgehend normal, geringe entzündliche Aktivität, Gefahr: Reaktivierung bei Immunsuppression Heilung Cave: Virus nicht vollständig eliminiert

61 Take Home Messages KRANK NICHT KRANK? AKUT CHRONISCH? HEPATITISCH CHOLESTATISCH? HÄUFIG SELTEN? Anamnese und klinische Untersuchung haben einen hohen Stellenwert Mit wenigen Parametern kann man schon viele Erkrankungen diagnostizieren/ausschließen Nicht jede Erhöhung von Leberwerten ist eine Lebererkrankung, dennoch sollte sie immer abgeklärt werden!!!!

62 Acknowledgement: Univ.-Prof. Dr. Petra Munda Univ.-Prof. Dr. Harald Hofer Univ.-Prof. Dr. Michael Trauner

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