Ösophaguskrzinom und Magenkarzinom

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1 PD Dr. med. Michael Quante Ösophaguskrzinom und Magenkarzinom Intensivkurs Innere Medizin 2017

2 Tumoren des Ösophagus Plattenepithelkarzinom und Adenokarzinom Plattenepithelkarzinome Risko: Alter Tabak / Alkohol HNO Tumore Adenokarzinome des ösophagogastralen Übergangs (AEG) Risko: Alter / Männlich GERD/Barrett Übergewicht Ösophagus Hernien I II III Magenkarzinome

3 >90% Plattenepithel- oder Adenokarzinom: Selten: Karzinoid, Leiomyosarkom, Lymphom, Metastasen, sonstige

4 Ansteigende Inzidenz von AEG und Barrett 6 Smoking incidence Obesity incidence RFA Incidence / H 2 Receptor Antagonists EMR Therapy for H. pylori PPI 0 ESCC EAC Years Quante et al, Cell Cycle 2013

5 Prognose: Adenokarzinom und Plattenepithelkarzinom: unterschiedliche Prognose 1,0,8,6 Adenokarzinom, n=494,4 p<0.01, multivariate Analyse,2 Plattenepithelkarzinom, n=791 0, Siewert / Stein, Ann Surg 2001

6 Ätiologie: Risikofaktor Plattenepithelkarzinom Adenokarzinom Tabakgenuss Alkoholkonsum Nitrosamine Sozioökonom. Status ++ - Achalasie Laugenverätzung Vitamin- und Mineralmangel Head & Neck cancer Bestrahlung Tylosis Barrett Ösophagus Reflux Übergewicht - ++

7 Pathogenese: Intestinale Metaplasie Intraepitheliale Neoplasie Plattenepithelkarzinom Barrett- Adenokarzinomm Barrett- Ösophagus Normales Plattenepithel Dysplasie

8 Karzinogenese des AEG Entzündungsinduzierte Metaplasie Dysplasie Sequenz Risiko der Progression zum AEG: BE: ~0.1-2% / Jahr LGD: ~1-5% / Jahr HGD: ~5-10% / Jahr

9 Barrett Ösophagus und AEG entstammen aus der Cardia Ergebnisse aus dem Mausmodell tragen zum Verständnis der Pathogenese des BE und AEG bei und liefern neue Biomarker Quante et al. Gastroenterology 2013

10 TCGA: AEG und Magenkarzinom sind identisch Bestätigung der murinen Daten am Menschen The notable molecular similarity between EACs and CIN gastric cancers provides indirect support for gastric origin of Barrett s oesophagus and EAC and indicates that we may view GEA as a singular entity, analogously to colorectal adenocarcinoma. The Cancer Genome Atlas Research Network, Nature 2017

11 Wie hoch ist die Inzidenz und die Progressionsrate wirklich? Skandinavische retrospektive Daten zeigen eine Inzidenz von 1% /1000 Personen Jahren Hvid-Jensen et al NEJM

12 Prävention: Regression des Barrett unklar PPI Refluxtherapie Life Style (Nikotin und Alkoholkarenz) Therapie ursächlicher Erkrankungen Endoskop. Resektion

13 Diagnostische Procedere: Überwachungsintervalle: Badreddine et al. 2010; Nature Reviews Gastro and Hep

14 Deutsche Leitlinien: Überwachungsintervalle: - nach ED 2 x Kontrolle in 12 Mon. danach alle 3-4a (individuell) - nach bestätigter LG-IEN alle 6 Mon. falls sichtbar EMR - nach HG-IEN Therapie!!! interdisziplinär und individuell

15 Staging: Ösophaguskarzinom LK-Metastasen Adeno-Ca Plattenepithel-Ca Mukosa Submukosa pt1a pt1b 0% 0-5% 22% -51% Muscularis propria pt % 35-65% Adventitia pt % 70-85%

16 Einteilung der Tumore: Stagingsystem T - Tumorgröße (T1 4) N - Lymphknotenbefall (N0 N3; N+, N-) M - Fernmetastasen (M0 vs. M1) L - Lymphgefäßinvasion (L0 vs. L1) V - Gefäßinvasion (V0 vs. V1) Pn - Perineurale Invasion (Pn0 vs. Pn1) G - Grading/Differenzierungsgrad (G0 G4) R - Resektionsergebnis/Radikalität (R0 R2) y - r - neoadjuvante Therapie Rezidiv TxNxMxLxVxGxRx = Tumorformel

17 Einteilung der Tumore: TNM 2010 T N M Tis T1a T1b T2 T3 T4a T4b N0 N1 N2 N3 M0 M1 Carcinoma in situ Infiltration der Lamina propria und Muscularis mucosa Infiltration der Submukosa Infiltration der Muscularis propria Infiltration der Adventitia Infiltration von Pleura, Perikard, Zwerchfell Infiltration anderer Nachbarorgane Keine regionären Lymphknotenmetastasen Befall von 1-2 regionären Lymphknoten Befall von 3-6 regionären Lymphknoten Befall von >7 regionären Lymphknoten Keine Fernmetastasen Fernmetastasen

18 Einteilung der Tumore: UICC 2010

19 Einteilung der Tumore: Prognose

20 Diagnostik: Rö-Thorax, (OBS) Ösophagus- und Magen- Darm-Passage ÖGD und Endoskopischer Ultraschall (EUS) Spiral-CT (Multislice CT) MRT PET-CT kann entfallen Im Einzelfall sinnvoll (Fisteln, Stenosen, Anastomoseninsuffizienz ) Essentiell Essentiell Im Einzelfall essentiell (z.b. unklarer Leberherd) Im Einzelfall sinnvoll

21 Endosonoraphie: Methode der Wahl

22 CT II. Medizinische Klinik und Poliklinik

23 FDG-PET CT: In Studien und zur Response Evaluation

24 Ösophagus-Breischluck: Plattenepithelkarzinom Plattenepithelkarzinom, ösophagotracheale Fistel

25 Therapie des Ösophaguskarzinoms Algorithmus Staging (EUS / CT / ggf. PET) Frühe Befunde T1/(2) N0 Lokal fortgeschritten T(2)3/4 oder N+ Multimodale Therapie Primäre Resektion ggf. EMR/ESD Platten-CA Radio-CTx Adeno-CA neo Chemo oder neo Radio-CTx Neoadjuvant Definitiv

26 Therapie des Ösophaguskarzinoms Therapie nach Stadien UICC Stadium TNM Stadium Therapieoption Stadium I T1 (m-typ), N0, M0 T1 (sm-typ), N0, M0 Endoskopische Resektion En-bloc-Resektion Stadium IIa T2/T3, N0, M0 En-bloc-Resektion Stadium IIb T1/T2, N1, M0 Neoadjuvante(Radio)chemo -therapie Resektion Stadium III T3/T4, N1, M0 Neoadjuvante(Radio)chemo -therapie Resektion Stadium IV jedes T, jedes N, M1 Palliative Chemotherapie

27 Therapie: Stadium I T1N0M0 Resektion ggf. RCTx ggf. EMR low risk Eigenschaften: T1a Durchmesser < 20 mm gut differenzierte Läsion (G1-2) L0 V0 Ell et al, Gastroeterology 2000 Ann Surg 2011

28 Therapie des Ösophaguskarzinoms Algorithmus Staging (EUS / CT / ggf. PET) Frühe Befunde T1/(2) N0 Lokal fortgeschritten T(2)3/4 oder N+ Multimodale Therapie Primäre Resektion ggf. EMR/ESD Platten-CA Radio-CTx Adeno-CA neo Chemo oder neo Radio-CTx Neoadjuvant Definitiv

29 Perioperative Therapie: Neoadjuvante Chemotherapie FLOT PLF / OLF FOLFOX ECF / ECX Re-Staging EUS CT TM Operation Additive Chemotherapie FLOT PLF / OLF FOLFOX ECF / ECX

30 Formen der Chemotherapie: NEOADJUVANT Ziel: Chemo- und/oder Strahlentherapie vor Operation (Fortsetzung nach der Operation) Tumorverkleinerung bessere Resektabilität Limitierte/Frühe Stadien (aber Ausnahmen!) Beispiele: Magenkarzinom, Rektumkarzinom ADJUVANT Ziel: Chemo- und/oder Strahlentherapie nach Operation Rezidivprophylaxe Limitierte/Frühe Stadien Beispiele: Kolonkarzinom, HNO-Tumore PALLIATIV Chemo- und/oder Strahlentherapie Ziel: Überlebensverlängerung + Symptomkontrolle keine kurative Intention II. Medizinische Klinik Beispiele: und Poliklinik alle fortgeschrittenen der TU München Stadien Klinikum rechts der Isar

31 Operationstechniken: Transthorakale En-Bloc-Ösophagektomie, Magen- oder Kolonhochzug: T1-T3 N1 (EUS), funktionell operabel. neoadjuvant vorbestrahlt, Eingriff zweizeitig (OP-Intervall 8-10 Tage) Rekonstruktion durch Schlauchmagen (1. Wahl) oder Coloninterponat im vorderen Mediastinum. Transmediastinale Ösophagektomie, Magenhochzug oder transthorakale Ösophagektomie, intrathorakale Anastomose: T1-T3 N1 (EUS), funktionell operabel. transthorakale Ösophagektomie über eine posterolaterale Thorakotomie rechts und der Magenhochzug mit intrathorakaler Anastomose. Die transmediastinale Ösophagektomie wird bei Patienten mit hohem, vor allem pulmonal bedingtem OP-Risiko angewandt. Zervikale Ösophagektomie, Jejunuminterposition : Cervikale Ös-Ca T1-T3 N1 (EUS) bzw. T4 nach Down-Staging, funktionell operabel. Limitierte Resektion des distalen Ösophagus (Op nach Merendino): Langstreckige Barrett-Ösophagus mit Metaplasie oder Frühkarzinom Die Rekonstruktion der Speisepassage über Interposition einer Jejunumschlinge.

32 Ziel sollte die R0 Resektion sein: Plattenepithelkarzinom Adenokarzinom R0 R1 R0 R2 R1 R2 Roder et al. Br J Surg 1994 Hölscher et al. Surgery 1995

33 Palliative Therapie: Multimodale Interdisziplinäre Ansätze Chemotherapie 5-FU/Cisplatin ggf. Mit Targeted Therapy Strahlentherapie Endoskopie Stenting

34 Multiple und heterogene genetische Alterationen im AEG Sequenzierung von 149 AEG Tumoren zeigt neue potentielle Biomarker und Therapieziele Dulak et al. Nature Genetics 2013

35 NGS charakterisiert 3 Subtypen In Zukunft könnte eine molekulare Charakterisierung Therapien beinflussen Secrier et al. Nature Genetics 2016

36 Magenkarzinom

37 Epidemiologie: World Cancer Report 4. häufigste Tumorerkrankung Krebs-Letalität: 2. Platz 60% aller Magenkarzinome entstehen in 3. Welt

38 Ansteigende Inzidenz von AEG aber nicht Magenkarzinom Konturek et al. JPP 2006

39 Epidemiologie: Todesfälle x1000 Entwicklungsländer Westliche Länder Forman 1997

40 Pathogenese: Risiko für Magen-Ca steigt mit Kombination bakterieller und wirtsabhängiger Risiko-Genotypen H.-pylori Infektion Chronisch aktive Gastritis Gastritis, asymptomatisch Ulkus-Krankheit Magenkarzinom MALT- Lymphom 80% 10-20% 1% < 1%

41 ph und Helicobacter pylori: 3 Phänotypen der H. pylori Gastritis Hp-Gastritis Säuresekretion Erkrankung Antrumdominant Hoch Ulcus duodeni Pangastritis Moderat Ulcus ventriculi Corpus-dominant Gering Ulcus ventriculi Magenkarzinom

42 Endoskopische Diagnostik: Endosonographie und hochauflösende Endoskopie mit Biopsie

43 Histopathologie: Lauren Klassifikation bestimmt das OP Ausmaß! Lauren: intestinal - diffus WHO: Adenokarzinom: 95% papillär, tubulär, muzinös, Siegelringzellkarzinom adenosquamös 4% andere: Plattenepithel-, kleinzellige, undifferenzierte Karzinome <1% Nicht epitheliale Tumoren GIST, NET, Lymphom, Leiomyom Metastasen, Schwannom

44 Molekulare Charakterisierung des Magenkarzinoms: Cancer Genom Atlas Research Network, Nature 2014

45 Staging:

46 TNM Staging: UICC 7. Auflage von 2010 mit Neuerungen T1 Lamina propria, Submucosa T1a Lamina propria T1b Submucosa T2 Muscularis propria T3 Subserosa (war T2b) T4a Perforiert Serosa (war T3) T4b Benachbarte Strukturen N1 1-2 Lymphknoten N2 3-6 Lymphknoten (war N1) N3a 7-15 Lymphknoten (war N2) N3b 16 Lymphknoten (war N3) (Veränderungen gegenüber der 6. Ausgabe)

47 TNM-Klassifikation: 5-Jahresüberlebensrate 5-JÜR 85.2 % 69.2 % 43.7 % 28.6 % 17.7 % 8.7 % Kattan, M. W. et al. JCO 2003

48 Therapiestrategie beim Magenkarzinom:

49 Therapie Magenkarzinom: Stadium T1 / T2 N0 M0 Resektion ER (EMR/ESD): T1, G1/G2, < 2 cm CTx nur in Studien

50 Endoskopische Therapie des Magenfrühkarzinoms: Charakterisierung Delineation Sicherheitsabstände En-bloc Resektion Präparat aufziehen Detaillierte Histologie

51 Magenfrühkarzinomen Leitliniengerechtes Vorgehen endoskopisch bzw. chirurgisch S3-Leitlinie Magenkarzinom, Möhler et al., Z Gastroenterol, 2011

52 Therapie Magenkarzinom: Stadium T1-4 N+ M0 bzw. T3 Nx M0 neoadjuvante CTx und Resektion ggf. palliative Resektion (z.b. Blutung) ggf. CTx / R(C)Tx

53 Neoadjuvante Chemotherapie: Stadium T1-4 N+ M0 bzw. T3 Nx M0

54 Chirurgische Therapie des Magenkarzinoms: Subtotale Gastrektomie Braun sche Fußpunkt- Anastomose

55 Chirurgische Therapie des Magenkarzinoms: Totale Gastrektomie

56 Chirurgische Therapie des Magenkarzinoms: Lymphknotenresektion D1 = Station 1-6 D2 = Station /- Splenektomie/Pankreasresektion Hartgrink et al., J Clin Oncol 2004

57 Chirurgische Therapie des Magenkarzinoms: Lymphknotenresektion MacDonald, NEJM 2001 D0 Hartgrink, Clin Oncol 2004 D1/D2 Sakuramoto, NEJM 2007 D2

58 Neoadjuvante Therapie des Magenkarzinom: Welche Chemotherapie Schemata ECF-Schema (Epirubicin, Cisplatin und 5-Fluorouracil) PLF-Schema nach Wilke (Cisplatin, Leukovorin und 5- Fluorouracil) REAL-2-Studie: 5-Fluorouracil kann durch Capecitabin und Cisplatin durch Oxaliplatin ersetzt werden FLOT-Protokoll (Fluorouracil, Leukovorin, Oxaliplatin und Docetaxel) (NeoFLOT Studie)

59 Therapie Magenkarzinom: Stadium Tx Nx M+ palliative CTx palliative Resektion endoskopische Palliation selten: lokale RTx

60 Therapie Magenkarzinom: Zielgerichtete Therapie Her2/neu Ciardello F, Tortora G. N Engl J Med. 2008

61 Therapie Magenkarzinom: Zielgerichtete Therapie Her2/neu

62 Therapie Magenkarzinom: Zielgerichtete Therapie Her2/neu

63 Therapie Magenkarzinom: Zielgerichtete Therapie Therapie Entscheidung

64 Zukünftige Therapie Magenkarzinom? Immune Checkpoint Inhibitoren Tumore produzieren und präsentieren Neoantigene Genetisch instabile Tumoren präsentieren mehr Neoantigene Die Neoatigen Menge korreliert mit der Immunzell Invasion in den Tumor Die Präsentation von Neoantigenen kann als Prognoskriterium genutzt werden Nature 2012, The Cancer Genome Atlas Network

65 Zukünftige Therapie Magenkarzinom? Immunoediting Tumor Escape

66 Zukünftige Therapie Magenkarzinom? Immunoediting Checkpoint Inhibitoren

67 Zukünftige Therapie Magenkarzinom? Keynote-012 Studie beim Magenkarzinom

68 Zusammenfassung Take home message Molekulare Diagnostik wird in Zukunft mehr Relevanz haben Frühkarzinome des Magens können unter bestimmten Voraussetzungen endoskopisch reseziert werden Neoadjuvante Therapieverfahren stellen beim lokal fortgeschrittenem Magenkarzinom einen etablierten multimodalen Therapieansatz dar In der palliativen Situation sind wirksame Therapieverfahren vorhanden, diese reichen von Kombinations-Chemotherapien mit neuen zielgerichteten Substanzen, bis hin zur endoskopischen Palliation Patienten sollten wenn möglich in Studien therapiert werden

69 Vielen Dank! Fragen?