Transplantationstoleranz Wo stehen wir? Yakup Tanriver Klinik Innere Medizin IV Nephrologie und Allgemeinmedizin Universitätsklinikum Freiburg

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1 Transplantationstoleranz Wo stehen wir? Yakup Tanriver Klinik Innere Medizin IV Nephrologie und Allgemeinmedizin Universitätsklinikum Freiburg

2 Inhalte T Zell Aktivierung Direkte und Indirekte Allo-Antigenerkennung Toleranzmechanismen Toleranz bei Nierentransplantation

3 T Zell Aktivierung T Zelle Signal I: TCR Aktivierung + Signal II: Kostimulation + Signal III: Zytokinfreisetzung Immunsuppression Aktivierung Proliferation Differenzierung Antigenpräsentierende Zelle Migration

4 Probleme Morbidität und Mortalität als Folge der Immunsuppression Akute und Chronische Abstoßung Organmangel

5 Alter Wein in neuen Schläuchen? CTS, Transplantation 2009

6 Allo-Antigenerkennung MHC/ HLA-Antigen + Non-MHC/ HLA Antigene Direkt Indirekt Semidirekt

7 Direkte Allo-Antigenerkennung Stimulator: Spender DZ CD4 + T cell Direkt Spender DZ CD8 + T cell

8 Direkte Allo-Antigenerkennung Empfänger T Zellen erkennen intaktes Spender MHC/ HLA auf Spenderzellen Hohe Frequenz (ca. 10% in naiven T Zellen + heterologe Immunität) Migrierende Spender DZs werden in den ersten Wochen durch NK und CD8 T Zellen eliminiert

9 Indirekte Allo-Antigenerkennung Empfänger DZ CD4 + T cell Indirekt Stimulator: Empfänger DZ CD8 + T cell

10 1/frequency Indirekte Allo-Antigenerkennung Empfänger T Zellen erkennen prozessiertes Spender MHC/ HLA auf Empfängerzellen Initial niedrige Frequenz (ca. 1: in naiven T Zellen + heterologe Immunität) Antigenpräsentierende Zellen interagieren mit Empfänger T Zellen so lange das Transplantat in situ ist Indirect frequency vs. donor antigens p< CAD Non-CAD Baker et al., JI 2001

11 ZEIT Allo-Antigenerkennung Stimulator: Spender DZ CD4 + T cell Direkt Spender DZ CD8 + T cell Empfänger DZ CD4 + T cell Stimulator: Empfänger DZ CD8 + T cell Indirekt

12 Humorale Allo-Immunantwort B Cell Germinal center CD4 + CD4 + T FH CD4 + Plasma Cell Indirekt CD8 +

13 Allo-Immunantwort Stimulator: Spender DZ CD4 + T cell Direkt Spender DZ CD8 + T cell B Cell Empfänger DZ CD4 + T cell Indirekt Stimulator: Empfänger DZ CD8 + T cell

14 Die Übeltäter... CD4 + T cell Direkt CD8 + T cell B Cell CD4 + T cell Indirekt CD8 + T cell

15 Zusammenfassung Allo-Antigenerkennung unterscheidet sich von konventioneller Antigenerkennung Allo-Antigenerkennung geht mit einer sehr hohen Frequenz allo-reaktiver Zellen einher Direkt und Indirekte Antigenerkennung dominieren zu unterschiedlichen Zeitpunkten Die indirekte Antigenerkennung ist essentiell für die Entwicklung von Allo-Antikörpern

16 Toleranz Definition: Spezifische Abwesenheit einer Abstoßung ohne fortgesetzte Immunsuppression unter Erhalt eines kompetenten Immunsystem

17 Toleranz Mechanismen Wo: Zentral vs. Peripher Wie: Suppression vs. Anergie/ Deletion

18 Zentrale Toleranz Deletion autoreaktiver Klone Generierung regulatorischer T Zellen E. Palmer, NRI, 2008

19 Periphere Toleranz Deletion autoreaktiver Klone Anergie Induktion regulatorischer T Zellen

20 Erworbene Toleranz John Hunter, Arzt, 18. Jht

21 Erworbene Toleranz

22 Erworbene Toleranz Zweieiige Rinderzwillinge, die über eine gemeinsame Plazenta versorgt werden, sind hämatopoetische Chimäre, Owen 1945 Solche Chimäre zeigen spezifische Toleranz gegenüber gegenseitigen Hauttransplantaten

23 Chimäre Mythologie: Feuerspeiendes Mischwesen, das aus Löwe, Ziege, Schlange besteht Medizin: Einheitliches Individuum, der aus genetisch unterschiedlichen Zellen aufgebaut ist.

24 Induzierte Toleranz

25 Induzierte Toleranz

26 Toleranz einfach gemacht Murine Protokolle zur Toleranzinduktion: Blockade von CD154 (CD40L) Blockade von CD80/86 (CTLA-4-Ig) Nicht-depletierende AK gegen a- CD4/CD8/CD2/CD3/... Donor-spezifische Transfusion +/- Kostimulationsblockade Etc. Induktion eines gemischten Chimärismus ((non)- myeloablativ)

27 Toleranz schwer gemacht 5-10% aller T Zellen in Labormäusen sind Gedächtnis T Zellen 10% aller peripheren T Zellen in naiven Mäusen sind alloreaktiv 40-50% aller T Zellen von sozial lebenden Primaten (Mensch/ Affe) sind Gedächtnis T Zellen Gedächtnis T Zellen: Erhöhte Frequenz Schnellere Aktivierung Bessere Effektorfunktion

28 Gedächtnis T Zellen I Schwerer zu depletieren und regulieren Depletion: Gedächtnis T Zellen sind resistenter gegenüber depletierenden AK wie Campath-1H (CD52) oder anti- Lymphozyten Serum Depletions-Strategien führen zur homeostatischen Expansion, die letztlich zu einem größeren Memory-Pool führt. Regulation: CD4+CD25+FoxP3 T Zellen (Tregs) können sehr gut naive Zellen in in vivo Modellen blockieren, nicht aber Gedächtnis T Zellen

29 Gedächtnis T Zellen II Vorherige Exposition zu Alloantigenen durch Transfusionen, Impfungen, Transplantationen und Schwangerschaften Folge der homeostatischen Proliferation nach Lymphozytendepletion Heterologe Immunität kann zu Allo- Kreuzreaktivität nach Infektionen führen

30 Tabula rasa

31 Toleranzinduktion in der Klinik Die Induktion von Chimärismus ist aktuell die einzige Methode die gezielt Toleranz beim Menschen induzieren kann

32 Toleranzinduktion in der Klinik HLA-matched Nierentransplantation ohne Dauerimmunsuppression HLA-mismatched Nierentransplantation ohne Dauerimmunsuppression Voraussetzung transienter oder permanenter Chimärismus

33 Toleranzinduktion in der Klinik Stanford Post-NTX Mixed Chimerism Matched/ Mismatched Northwestern Pre-NTX Complete Chimerism Mismatched/ Matched Massachusetts GH Pre-NTX Transient Chimerism Mismatched/ Matched Oura et al., 2017

34 Ausschlusskriterien Hohes Rekurrenzrisiko (FSGS, MPGN, ahus) Hohes Risiko für PTLD (EBV+ EBV-) Alter >60-65J PRA>20% (Mismatched) DSA (Mismatched) ABOi

35 Toleranzinduktion in der Klinik Oura et al., 2017

36 Toleranzinduktion in der Klinik Oura et al., 2017

37 Zusammenfassung Unter der aktuellen Immunsuppression ist die Ein-Jahr- Überlebenszeit transplantierter Organe >90-95% Die Immunsuppressiva der letzten Jahrzehnte haben nur geringen Einfluss auf das langfristige Tx-Überleben Transienter Chimerismus mittels KMT/ SZT + NTx ist aktuell die einzig validierte Methode zur Toleranzinduktion Toleranz kann auch unter Standardimmunsuppression entstehen, jedoch fehlen geeignete Methoden, um solche Patienten zu identifizieren

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