1 Einführung. 2 Mendelsche Genetik

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1 Populationsgenetik Seminararbeit im Rahmen des Hauptseminares Mathematische Biologie im Wintersemester 2011/2012 bei Prof. Dr. M. Lukacova vorgelegt von Eva-Maria Lauth 1

2 1 Einführung Die Populationsgenetik ist ein Zweig der Genetik, der Vererbungsvorgänge innerhalb biologischer Populationen untersucht. Man ermittelt hierbei die relative Häufigkeit von Allelen, welche die möglichen Ausprägungen eines Gens darstellen, in den Populationen und erforscht deren Veränderung unter dem Einfluss von Mutation, Selektion, zufälligem Gendrift, der Seperation von Teilpopulationen und dem Genfluss zwischen Populationen. 2 Mendelsche Genetik Die Arbeit Mendels bezieht sich auf sexuell reproduzierende Organismen, in welchen erwachsene Organismen weibliche und männliche Gameten (Geschlechtszellen) produzieren, welche zusammenschmelzen um eine Zygote zu bilden. Diese entwickelt sich und reift zum Erwachsenenalter heran. Ohne genetische Mutation werden die Faktoren, welche die verschiedenen Merkmale bestimmen unverändert durch die Generationen weitergeben. Wir nehmen an, dass die Generationen diskret und nicht-überlappend sind, das heißt die Zeit ist eine diskrete Variable. Für Populationen, welche sich in stetiger Zeit vermehren erhält man ähnliche Ergebnisse. Das 1. Gesetz von Mendel besagt, dass jeder Gamet nur einen Faktor pro Paar kontrahierender Eigenschaften enthält, das heißt Gameten sind haploid und Zygoten dipolid. Desweitern sprechen wir von einer Homozygoten, falls jeder Faktor in einem Individuum derselbe ist und von einer Heterozygoten, wenn die Faktoren unterschiedlich sind. Welcher von den Faktoren sich durchsetzt hängt davon ab, welcher dominant und welcher rezessiv ist. Der Genotyp eines Individuums repräsentiert die exakte genetische Ausstattung eines Organismus, also den individuellen Satz an Genen, während die Ausprägungen der verschiedenen Merkmale durch den Phänotyp beschrieben werden. Jedes Gen sitzt dabei an seinem eigenen speziellen Ort, auch Lokus genannt. Wir nehmen an, dass Vorgänge auf einem gegebenen Lokus unabhängig von denen auf anderen Loki sind. Wir konzentrieren uns nun auf die Veränderung auf einem einzelnen Lokus, auf dem sich nur die Allele A und B befinden. Ein Individuum kann dann einen der drei folgenden Genotypen haben: Die Homozygote AA oder BB oder die Heterozygote AB. Sei p die Häufigkeit von Allel A in einer Population, definiert durch die Zahl der Allele A im Verhältnis zu der gesamten Anzahl von Allelen in dieser Population und q die Häufigkeit von Allel B. Dann gilt p + q = 1. Desweitern seien x,y und z die Häufigkeiten der Genotypen AA, AB und BB, woraus folgt, 2

3 dass p = x y und q = z y gilt. Wir wollen nun das Hardy-Weinberg Gesetz herleiten, welches besagt, dass die Allelhäufigkeiten p und q von Generation zu Generation konstant bleiben. Dazu machen wir folgende Annahmen: (i) Das erwartet Geschlechterverhältnis ist unabhängig vom Genotyp (ii) Panmixie, das heißt alle Paarungen, auch von Trägern verschiedener Genotypen sind gleich wahrscheinlich und gleich erfolgreich (iii) Die Wahrscheinlichkeit zu Überleben um sich fortzupflanzen ist unabhängig vom Genotyp (iv) Es gibt keine Mutation und Ein-oder Abwanderung von Individuen zwischen verschiedenen Populationen einer Art. Dann ist die Häufigkeit von Allel A unter den männlichen und weiblichen Gameten p und da die Paarung zufällig stattfindet, vereinigen sie sich zufällig. Dies kann in einem Punnett Quadrat, welches auch als Reproduktionsquadrat bezeichnet wird zusammengefasst werden. Punnett Quadrat Häufigkeit der weiblichen Gameten A B p q Häufigkeit der A p p 2 pq männlichen Gameten B q pq q 2 Aus der Tabelle können wir folgern, dass p n+1 = p 2 n p nq n = p n (p n + q n ) = p n q n+1 = q 2 n p nq n = q n (p n + q n ) = q n gilt, wobei n die Generationszahl bezeichnet. Also sind p n und q n Konstanten unabhängig von n. Desweitern gilt für n 1, dass x n = p 2,y n = 2pq und z n = q 2. Wir bezeichnen dabei Generation 0 als die Parentalgeneration und die Generation n als die n-te Tochtergeneration (F n ). 3

4 3 Der Druck der Selektion In Abwesenheit von Selektion gibt es keine Evolution. Daher wollen wir nun Selektion einbinden. Dazu definieren wir zunächst den Begriff der absoluten Fitness. Die Fitness ist ein Maß für die Anpassung eines Genotyps oder Individuums an die Umwelt, gemessen anhand der Summe fortpflanzungsfähiger Nachkommen. Die absolute Fitness von einem Genotyp wird durch seinen reproduktiven Erfolg definiert. Für getrennte, nicht-überlappende Generationen ist dies die erwartete Zahl von Kopien von jedem Gen, die ein Individuum von diesem Genotyp an den Genpool der nächsten Generation weitergegeben wird. Die relative Fitness von einem Genotyp ist das Verhältnis von seiner absoluten Fitness zu der absoluten Fitness von einem Referenzgenotyp. Aus den Hardy-Weinberg Annahmen können wir folgern, dass jeder Genotyp gleich fit ist, das heißt die erwartete Zahl von Genen, die ein Individuum zu dem Genpool der nächsten Generation beisteuert, ist unabhängig von Genotyp. Wir nehmen nun an, dass es einen selektiven Vorteil oder Nachteil für Allel A gibt und dass die Wahrscheinlichkeit des Überlebens von Genotyp AA von der Zygoten- zur Fortpflanzungsphase unterschiedlich ist. Dies kann auch einen Effekt auf die Heterozygote AB haben. Wir behalten die Annahme von zufälliger Paarung bei. Da zufällige Paarung dem Punnett Quadrat entspricht, bekommen wir Gleichungen ausschließlich in Form von Allelhaufigkeiten. Seien p n und q n die Allelhäufigkeiten am Ende der Gametenphase der Generation n. Dann sind zum Anfang der Zygotenphase die Genotyphäufigkeiten bei zufälliger Paarung gegeben durch x n = p 2 n,y n = 2p n q n und z n = q 2 n. Die Überlebenswahrscheinlichkeit von der Zygoten- zur Fortpflanzungsphase für die verschiedenen Genotypen sei im Verhältnis w x : w y : w z gegeben. Ist w z = 1, so sind w x und w y die relativ selektiven Werte von den Genotypen AA und AB, sprich die Überlebenswahrscheinlich der Genotypen AA und AB realtiv zu der Überlebenswahrscheinlichkeit von Genotyp BB. In dieser Situation entspricht also der relativ selektive Wert der relativen Fitness. Das Verhältnis der Genotypen muss dann während der Fortpflanzungsphase geändert werden zu so dass die Allelhäufigkeit im Verhältnis w x p 2 n : 2w y p n q n : w z q 2 n, w x p 2 n + w y p n q n : w y p n q n + w z q 2 n ist. Da es keine Unterschiede in Fruchtbarkeit und Überleben der Gameten gibt, sind die Allele am Ende der Gametenphase der Generation n + 1 in demselben Verhältnis. Wir 4

5 bekommen also oder (w x p n + w y q n )p n p n+1 = f (p n ) = w x p 2 n + 2w y p n q n + w z q 2 n (1) (w x w y )p n + (w y w z )q n p n+1 = p n + g(p n ) = p n + p n q n w x p 2 n + 2w y p n q n + w z q 2. (2) n Diese Gleichung bezeichnet man als die Fisher-Haldane-Wright (FHW) Gleichung der mathematischen Populationsgenetik. Sie liefert eine vollständige Beschreibung von den Veränderungen in den Genhäufigkeiten, welche als Ergebnis von diesem Selektionsprozess auftreten. Wir können die Gleichung auch als eine Art Durchschnittsfitness interpretieren. Desweitern definieren wir die Durchschnittsfitness w p von Allel A, indem wir das gewichtete Mittel von allen Homozygoten und der Hälfte aller Heterozygoten, welche das Allel A tragen, nehmen, das heißt w p = w xp 2 + w y pq p 2 + pq und analog die Durchschnittsfitness w q von Allel B = w x p + w y q w q = w ypq + w z q 2 pq + q 2 = w y p + w z q. Die allgemeine Durchschnittsfitness der gesamten Population ist dann durch w = w x p 2 + 2w y pq + w z q 2 = pw p + qw q. (3) gegeben. Wir schreiben nun Gleichnung (1) um, indem wir den Index n von p und q weglassen und einen Strich benutzen um die (n + 1). Generation zu kennzeichnen. Dann bekommen wir p = w pp w und Gleichung (2) wird zu δp = p p = α pp w = pw p w w. (4) Dabei bezeichnen wir α p = w p w als durchschnittliche Überschussfitness von Allel A. Die relative Menge δp p mit der sich der Genotyp A in einer Generation vergrößert, ist gegeben durch seinen Überschuss an Fitness in der Population relativ zu der Fitness von der Population selbst. Wir können Gleichung (3) auch umschreiben als δp = p p = p w p w w = pq (w x w y )p + (w y w z )q. (5) w 5

6 Die Analyse der Gleichungen ist meist einfacher, wenn wir das Genverhältnis u = p q oder v = q p betrachten. Für u bekommen wir und für v δu = u u = u w p w q = u (w y w z ) + (w x w y )u w q w z + w y u δv = v v = v w q w p = v (w y w x ) + (w z w y )v. w p w x + w y v Wir führen nun eine Stabilitätsanalyse für die Fisher-Haldane-Wright Gleichung durch. Die steady states liegen bei p = 0 und p = 1, wobei dann entweder A oder B in der Population fixiert ist. Wir wollen nun diese steady states auf Stabilität untersuchen. Dafür bilden wir zunächst die Ableitung von Gleichung (1) und betrachten dann den Betrag von dieser in den jeweiligen Punkten. Ist der Betrag kleiner 1 handelt es sich um einen stabilen steady state, ansonsten um einen instabilen. Für die Ableitung von f (p) bekommen wir f (p) = Dann gilt für p = 0 2pw x w z q + w yw z q 2 w x w y p 2 q w 2 x p 4 + 4w 2 y p 2 q 2 + w 2 zq 2 + 4w x w y p 3 q + 2w x w z p 2 q + 4w y w z pq 2. f (0) = w yw z q 2 w 2 zq 2 = w y w z, woraus folgt, dass wir für w z > w y einen stabilen steady state bekommen, da gilt f (0) < 1. Biologisch bedeutet dies, dass die Homozygote BB fitter als die Heterozygote AB ist. Analog bekommen wir für p = 1, dass f (1) < 1, also handelt es sich ebenfalls um einen stabilen steady state. Einen weiteren steady state können wir finden, indem wir Gleichung (2) betrachten und die Nullstellen von g(p) suchen. Wir bekommen p = w z w y w y w z = w x 2w y + w z (w y w z ) + (w y w x ), wobei in diese Fall gilt, dass w p = w q ist, also A und B gleich fit sind. Für die Untersuchung auf Stabilität definieren wir uns c 1 = w x w y und c 2 = w z w y und erhalten somit p = 1 c 2 2 c 1 c 2. Aus biologischen Gründen müssen w y w x und w y w z beziehungsweise 1 c 1 und 1 c 2 dasselbe Vorzeichen haben, das heißt die Heterozygote ist entweder fitter als beide Homozygoten oder weniger fit. Umgeschrieben bedeutet dies, dass entweder c 1 > 1 und c 2 > 1 6

7 oder c 1 < 1 und c 2 < 1 gilt. Wir schreiben nun Gleichung (2) mit unseren Variablen c 1 und c 2 um und bekommen f (p) = (c 1 p + (1 p))p c 1 p 2 + 2p(1 p) + c 2 (1 p) 2. Mit Maple finden wir folgende Ableitung für f (p) und dann gilt f (p) = 2c 1c 2 p 2 4c 1 c 2 p c 2 c 1 p 2 + 2c 2 p c 2 p 2 (c 1 p 2 + 2p 2p 2 + c 2 2c 2 p + c 2 p 2 ) 2 f (p ) = c 1 + 2c 1 c 2 c c 1 c 2 = c 1 2c 1 c 2 + c 2 1 c 1 c 2. Das Kriterium für Stabilität lautet f (p ) < 1, was äquivalent ist zu c 1 2c 1 c 2 + c 2 < 1 c 1 c 2. Wir betrachten nun den Fall, dass c 1,c 2 < 1 sind, woraus wir folgern können, dass c 1 c 2 < c 1 und c 1 c 2 < c 2 und somit sind c 1 c 1 c 2 und c 2 c 1 c 2 beide größer Null. Daraus folgt, dass c 1 2c 1 c 2 + c 2 < 1 c 1 c 2 c 1 (1 c 2 ) < 1 c 2 c 1 < 1. Also handelt es sich um einen stabilen steady state. Analog betrachten wir nun den Fall, dass c 1 und c 2 beide größer Eins sind. Somit gilt, dass c 1 c 2 > c 1 und c 1 c 2 > c 2 und daher sind c 1 c 1 c 2 und c 2 c 1 c 2 beide kleiner Null. Dann können wir folgern, dass 2c 1 c 2 c 1 c 2 < c 1 c c 2 < c 1 c 1 c 2 1 c 2 < c 1 (1 c 2 ) 1 > c 1, da 1 c 1 < 0 ist. Dies ist ein Widerspruch zu unserer Annahme, also ist der steady state instabil. 7

8 3.1 Selektion für ein dominantes Allel Wir nehmen nun an, dass Allel A dominant und vorteilhaft ist. Falls wir w z = 1 setzen, dann haben wir w x = w y = 1+s. Der Parameter s wird als Selektionskoeffizient bezeichnet und misst die Stärke der Selektion von Allel A. Die Fisher-Haldane-Wright Gleichung wird dann zu q n p n+1 = p n + sp n q n 1 + s(p 2 n + 2p n q n ), was sich leicht nachrechnen lässt. Wir können sehen, dass (p n ) eine monoton steigende Folge ist, von unten beschränkt bei 0 und von oben durch 1, so dass p = 0 ein instabiler und p = 1 ein stabiler steady state ist. Die Abweichung von p = 0 ist dabei exponentiell und die Annäherung zu p = 1 algebraisch. Um dies zu sehen betrachten wir obige Gleichung. Für p nahe Null, ist q nahe an der Eins und die Gleichung ist gegeben bis zur Ordnung 1 durch p n+1 = (1 + s)p n, so dass p n (1 + s) n p 0 ist. Für das Verhalten nahe p = 1 ist es leichter den Genquotienten u = p q Gleichung hat dann folgende Gestalt δu = su 1 + (1 + s)u. zu benutzen. Die Bis zur 1.Ordnung für q klein und u groß bekommen wir dann die approximative Gleichung u n+1 = u n + su 1 + (1 + s)u. Da wir angenommen haben, dass u groß ist, können wir folgern, dass 1 << (1 + s)u ist und somit gilt dann u n+1 = u n + Lösen wir diese Rekursion auf, erhalten wir so dass für q 0 gilt su (1 + s)u = u n + s 1 + s. u n = u 0 + ns 1 + s, q n = (1 + s)q s + nsq 0. 8

9 3.2 Selektion für ein rezessives Allel Wir nehmen nun an, dass A rezessiv und vorteilhaft ist. Wie schon zuvor nehmen wir w z = 1 und haben nun w y = 1 und w x = 1+s. Die Fisher-Haldane-Wright Gleichung wird dann zu p n p n+1 = p n + sp n q n 1 + sp 2. n Wieder ist (p n ) eine wachsende Folge von unten beschränkt durch Null und von oben durch Eins. Daher ist p = 0 ein instabiler und p = 1 ein stabiler steady state. In diesem Fall ist die Abweichung von p = 0 algebraisch und die Annährung zu p = 1 exponentiell. Dazu betrachten wir die Genquotienten u und v und erhalten für p = 0 und für p = 1 p 0 p n = 1 snp 0 q n = q 0 (1 + s) n. Abbildung 1: Numerische Lösungen für schwache und starke Selektion Aus der Abbildung können wir erkennen, dass für einen gegebenen Wert des Selektionskoeffizienten s, die Selektion für niedrige Häufigkeiten von A viel schwächer als im dominanten Fall ist. Begründen lässt sich dies durch die Tatsache, dass die Heterozygoten, welche die meisten Kopien des Allel A besitzen, wenn es selten ist, nicht von dem vorteilhaften Effekt profitieren, wenn es rezessiv ist. 9

10 3.3 Der additive Fall Im Allgemeinen, falls das betrachtete Merkmal eher quantitativ als qualitativ ist, kann das Allel A weder komplett dominant noch komplett rezessiv sein und die Heterozygoten können in der Fitness zwischen den Homozygoten liegen. Dann gilt w x > w y > w z, falls A vorteilhaft ist w x < w y < w z, falls A schädlich ist. Wir nehmen nun an, dass A vorteilhaft ist und dass jedes Allel A denselben Anteil zum Selektionskoeffizienten beiträgt. Diesen Fall bezeichnen wir als den semidominanten oder additiven Fall. Dies ist der einfachste Fall von Allen, da es im Wesentlichen bedeutet, dass es irrelevant ist wie die Allele zu Genotypen kombiniert werden. A und B haben also beide denselben Effekt auf den Selektionskoeffizienten der Heterozygoten. Im additiven Fall gibt es daher keine Dominanzeffekte. Seien nun w x = 1 + 2s, w y = 1 + s und w z = 1. Dann hat die Fisher-Haldane-Wright Gleichung die folgende Form p n+1 = p n + sp n q n sp n. Die vorteilhaften Gene verteilen sich in der Population. Es kann analytisch gezeigt werden, dass sowohl die Abweichung von p = 0, als auch die Annäherung zu p = 1 exponentiell sind. Wir erhalten für p = 0 und für p = 1 bekommen wir p n = (1 + s) n p 0 q n = (1 + s 1 + s ) n q 0, wobei wir in diesem Fall wieder den Genquotienten u = p q betrachtet haben. 4 Analytische Annäherung für schwache Selektion Die Fisher-Haldane-Wright Gleichung ist eine nichtlineare Differenzengleichung. Es ist leicht numerische Ergebnisse zu erhalten, ihr qualitatives Verhalten zu analysieren und analytische Ergebnisse nahe der steady states zu erhalten, aber sie besitzt keine analytische Lösung im Allgemeinen. Sie ist für eine gründliche Analyse zugänglicher, falls die Selektion schwach ist. Seien dazu w x = 1 + O(s), w y = 1 + O(s) und w z = 1 + O(s), wobei die O(s)-Terme hier Konstanten sind, welche mit s multipliziert werden. s misst dann die Stärke der Selektion. Es gilt w p = pw x + qw y = p(1 + O(s)) + q(1 + O(s)) = 1 + O(s) 10

11 und w = pw p + qw q = p(1 + O(s)) + q(1 + O(s)) = 1 + O(s), womit folgt, dass w p w = O(s), also proportional zu s ist. Wir nehmen nun an, dass s klein ist und benutzen die Fisher-Haldane-Wright Gleichung in Form von Gleichung (3). Als Konsequenz können wir nun zwei Dinge tun (i) Die Terme mit O(s) im Nenner von Gleichung (3) sind sehr viel kleiner als Eins, weshalb wir sie vernachlässigen können (ii) Wir können die Differenzengleichung durch eine Differentialgleichung approximieren. Somit erhalten wir ṗ = α p p = (w p w)p. Wir schreiben nun w x = 1 + hs, w y = 1 + ks und w z = 1 und erhalten damit ṗ = α p p = (w p w)p = pq(w p w q ) = pqs(p(h k) + qk) Dies ist eine Gleichung mit getrennten Variablen, daher können wir die Gleichung umformen zu t = 1 s p1 p 0 d p p(1 p)((h k)p + k(1 p)). Es folgt also, dass für schwache Selektion die Zeit für eine beliebige Veränderung in der Allelhäufigkeit umgekehrt proportional zu s ist. Im additiven Fall, wenn A vorteilhaft ist, also w x > w y > w z gilt, wählen wir nun k = 1, so dass h = 2 ist und wir erhalten somit d p dt = sp(1 p), also die Logistische Gleichung mit r = s und k = 1. Fisher betrachtete hiervon auch eine räumliche Version, nämlich p t = sp(1 p) + p D 2 x 2, wobei der Diffusionsterm eine zufällige Bewegung von den Allelen im Raum repräsentiert. Fisher zeigte, dass die vorteilhaften Gene sich wie eine Wanderwelle durch die Population ausbreiten. 11

12 5 Die Balance zwischen Selektion und Mutation Der zentrale Leitsatz der modernen Evolutionbiologie behauptet, dass die Keimzellen, das heißt die reproduktiven Zellen, die Einfluss auf die späteren Generationen haben und die Somata, also die nicht reproduktiven Zellen der laufenden Generation, getrennt sind in dem Sinne, dass es keinen Informationsaustausch zwischen beiden gibt. Somatische Mutation (Veränderungen in der genetischen Information einer Zelle) werden vom Soma nicht vererbt. Stattdessen arbeitet die Evolution auf der Keimzellen- Mutation. Wir betrachten nun das Beispiel, dass ein mutagener Agent das Allel A zu Allel B ändert. Wir binden zunächst die Mutation in der einfachsten Hardy-Weinberg Situation ein und nehmen an, dass es eine Wahrscheinlichkeit u gibt mit der ein gegebenes Allel A zu Allel B in einer Generation mutiert und eine Wahrscheinlichkeit v für die umgekehrte Mutation. Dabei seien u und v beide konstant. Nach den Hardy-Weinberg Annahmen sind dann von den p Gameten, welche A sein sollten tatsächlich nur (1 u)p A und von den q Gameten, welche B sein sollten sind vq A, so dass wir nach zufälliger Paarung p n+1 = (1 u)p n + vq n bekommen. Dies ist eine lineare Differenzengleichung 1.Ordnung. Wir schreiben sie um zu mit der Lösung p n+1 p = (1 u v)(p n p ) p n = p + (p 0 p )(1 u v) n, wobei p = u+v v ist. Dabei ist p der steady state obiger Gleichung, welcher stabil für u und v in einer Größenordnung von 10 6 ist. Die Zeitskala für Veränderungen in der Genhäufigkeit durch Mutation entspricht Millionen von Generationen, ist also sehr viel langsamer als schwache Selektion und wird daher wahrscheinlich durch selektive Effekte zerstört werden. Wir binden nun Selektion ein, indem wir das Verhältnis der Genhäufigkeiten zu Beginn der Fortpflanzungsphase von p : q zu w x p 2 + w y pq : w y pq + w z q 2 ändern und dann die Mutation berücksichtigen. Wir erhalten dann die Gleichung so dass p = (1 u) w pp w + vw qq w, δp = α pp w uw pp w + vw qq w 12

13 ist. Falls die Selektion schwach ist, das heißt w i = 1 + O(s) für jeden Genotyp i und s klein und die Mutationsrate niedrig ist, also u und v klein sind, dann gilt δp = δp Sel + δp Mut, wobei δp Sel und δp Mut die Veränderungen sind, welche durch Selektion und Mutation alleine auftreten. Ein stabiler Zustand tritt auf, wenn sich die Mutations- und Selektioneffekte gegenseitig aufheben. 6 Wrights adaptive Topografie Natürliche Selektion tritt auf um die durchschnittliche Fitness zu vergrößern, gegeben durch w in Gleichung (5). Dann gilt δ w = w(p + δp) w(p) = (δp)2 pq (pw x + qw z + w). Dabei gilt, dass δ w 0 ist mit Gleichheit genau dann, wenn δp = 0 ist. Wir nehmen nun an, dass w x, w y und w z Konstanten sind und differenzieren w nach p. Dann bekommen wir d w d p = w p w q = 2w x p 2w y q 2w y p 2w z q = 2(w p w q ) = 2((w x w y )p + (w y w z )q), so dass wir, wenn wir die Fisher-Haldane-Wright Gleichung in Form von Gleichung (4) benutzen, δp = 1 2 pq d w w d p bekommen. Also steigt p an, wenn w eine positive Steigung hat und fällt, wenn w eine negative Steigung hat. Ein Graph von w als eine Funktion in Abhängigkeit von p ist bekannt als Wrights adaptive Topografie. Unter Selektion steigt die Allelfrequenz p der Population an und der durchschnittliche Selektionswert w wächst zu einem Maximum. 13

14 Literatur [Bri05] BRITTON, NICHOLAS FERRIS Essential mathematical biology, Springer