Hepatozelluläres Karzinom

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1 Hepatozelluläres Karzinom Assistentenfortbildung P. Janiak

2 Hepatozelluläres Karzinom Epidemiologie Risikofaktoren Screening wann und wie? Staging Therapie OLT Resektion Perkutane Verfahren Chemoembolisation Chemotherapie

3 HCC weltweit Inzidenz und Mortalität von Krebserkrankungen weltweit* Anzahl Fälle und Tote (1000s). HCC und Cholangiokarzinom (<10%) *Llovet et al. Lancet 2003; 362: / Parkin et al. Int.J.Cancer 2001; 94:153-56

4 Inzidenz in Europa Bolondi. J Hepatology 2003; 39:

5 Entwicklung und Krebsrate

6 Epidemiologie - USA Inzidenz steigend von 1,4/ auf 2,4/ Trend Richtung jüngeres Alter Anstieg v.a. bedingt durch HCV-Infektion Trend: weiterer Anstieg wahrscheinlich El-Serag et al. NEJM, 1999; 340(10):

7 Zusammenfassung HCC ist eine der häufigsten Todesursachen in Teilen Afrikas und Asien Inzidenz des HCC in Nordamerika und Europa ansteigend, wahrscheinlich bedingt durch die HCV Epidemie Männer häufiger betroffen als Frauen, Mortalität in Europa zwischen Jahren am höchsten

8 HCC Risikofaktoren Fe HBV Aethanol HCV Zirrhose Aflatoxin Diabetes mellitus Übergewicht Tabak Toxine HCC

9 Risikofaktoren: Zirrhose Kumulatives 3-Jahresrisiko für HCC - Zirrhose: 12,5% - Chronische Hepatitis: 3,8% Tsukuma et al. NEJM 1993; 328:

10 Hepatitis B Infektion und HCC Epidemiologische Studie: Prospektive Studie bei Männern in Taiwan Inzidenz eines HCC bei HBsAG Trägern vs. HBsAg negativen: 1158/ vs. 5/ Relatives Risiko: 223 HCC und Zirrhose für 53% der Todesfälle verantwortlich Hepatitis B wichtiger Risikofaktor des HCC! Beasley et al. Lancet 1981; 2:

11 HBV und HCC Retrospektive Studie, 161 Kaukasier mit Zirrhose Keine Therapie HCV, HDV, exzessiver Alkoholkonsum ausgeschlossen Kummulative Inzidenz für HCC nach 5 Jahren: 9% Diagnose Leberzirrhose 68% bei Diagnose des HCC ohne Anzeichen einer hepatischen Dekompensation! Fattovich et al. Seminars in Liver Disease 2002; 23 (1): 47-58

12 *Zaman et al. Lancet 1985; 1(8442): HBV: Risikofaktoren für HCC Geschlecht (m > w)* Alter* HBe-Ag-Status HBe-Ag Status und HBV DNA kein Einfluss auf HCC Fattovich et al. AmJGastroenterol. 2002; 97,11: Effekt von HBe-Ag Status auf HCC unklar! HBe-Ag Positivität stark erhöhtes Risiko für HCC Yang et al. NEJM 2002; 347(3):

13 Okkulte HBV Infektion und HCC Okkulte HBV Infektion Risikofaktor für Entwicklung eines HCC Pollicino et al. Gastroenterology 2004; 126:

14 Hepatitis C und HCC Kummulative Inzidenz für HCC in 5 Jahren: 10%* *Fattovich et al. Seminars in Liver Disease 2002; 23 (1): 47-58

15 HCV-Zirrhose und HCC El-Serag Hepatology 2002; 36(5): s74-83

16 Alkohol und Diabetes mellitus Case-control Studie in Los Angeles Interaktion virale Hepatitis, C2 und Diabetes bezüglich HCC Alkoholkonsum, Diabetes und virale Hepatitis sind unabhängige und synergistische Risikofaktoren für HCC! Yuan et al. Cancer 2004; 101(5):

17 Zusammenfassung 80% der HHC in zirrhotischer Leber! Llovet et al. Lancet 2002; 362:

18 Surveillance warum? Pro: Signifikantes Gesundheitsproblem CH: 400 HCC/ Jahr Definierte Risikopopulation Zirrhose Diagnostik einfach, nicht-invasiv US, α-foetoprotein Sensitivität, Spezifität ausreichend Akzeptanz Patient, Arzt Kurative Therapie möglich Resektion, OLT Contra: Kosteneffektivität unklar, randomisierten Studien fehlen Surveillance bei Leberzirrhose heute Standard!

19 AFP Screening bei HCV Gupta et al. Ann Intern Med. 2003; 139:46-50 Datenlage limitiert (2 prospektive, 3 case-control Studien) Schlechte Sensitivität (40-65%) AFP-Werte > 400µg sind hoch spezifisch aber selten

20 US-Surveillance 285 Patienten mit Zirrhose vor OLT-Evaluation: AFP, Spiral-CT, US 22 HHC beim initialen Screening gefunden Chalasani et al AJG:94(19):

21 Surveillance - Probleme Surveillance bei 293 Patienten mit Zirrhose 63,5% mit alkoholischer Leberzirrhose Surveillance mit 56,4% Ausfallquote bei alkoholischer Zirrhose! (2) p < Compliance zw. C2-Zirrhose und andere Henrion et al. Gastroenterol Clin Biol 2003; 27: 534-9

22 Surveillance und Mortalität 417 Patienten mit Zirrhose über 148 Monate (1-213) AFP und US alle 12 Mt. bzw. bei AFP > 20 alle 6 Mt HCC-Rate: 3,4%/ Jahr I vs. III, p= II vs. III, p= Tumor : - (I) = 3,7cm - (II) = 3,0cm - (III) = 2,2cm Mortalität: - (I) = 34% - (II) = 28% - (III) = 5% Sangiovanni et al. Gastroenterology 2004; 126(4):

23 Bruix et al. J Hepatology 2001; 35: EASL Empfehlung?

24 Surveillance - Synopsis HCC für Surveillance gut geeignet US und AFP alle 6 Monate heute Standard Zielpopulation: - Leber-Zirrhose jeglicher Aetiologie - chronische Hepatitis B nur wenn Therapie möglich HCC werden früher entdeckt Vermindert Mortalität Kosteneffektivität bisher nicht bewiesen

25 Bildgebung und Staging Spiral CT mit Kontrast MRI mit Konstrast Angiographie KM-US

26 3-Phasen Spiral-CT Kontrast mit 3 Phasen: - arterielle Phase - portale Phase -Spätphase Mehranreicherung in der arteriellen Phase Minderanreicherung Partielle Kapsel Cave: Variabilität! Mehranreicherung schnelles wash-out ohne Kontrast Arterielle Phase Portale-venöse Phase

27 HCC im MRI in T1-Aufnahme sehr variable Erscheinung in T2-Aufnahmen meist hyperintens ähnliches Verhalten in arterieller, portaler und Spätphase wie CT Multiphasische Untersuchung

28 MRI Angiographie vs. Spiral-CT Explantationsstudie nach OLT 3-Phasen Spiral-CT vs. MRI-Angiographie 50 Patienten davon 29 mit bekanntem HCC 76 HCC, 13 hochgradige Dysplasien, 31 Regeneratknoten, 7 Hämangiome MR-Angio sensitiver für Knoten von 1-2cm Burrel et al. Hepatology 2003; 38(4):

29 Angiographie Objektivierung vaskulärer Invasion Ergänzende Bildgebung bei unklaren Befunden im Spiral-CT oder MRI

30 US nach Kontrastmittel 20 sec. 70 sec. 100 sec. Arterielle Phase nach KM Portale-venöse Phase Spätphase nach KM Rolle des KM-US in der Diagnostik noch unklar!

31 US, CT und MRI im Vergleich Studien mit Untersuchung des Explantats als Goldstandard Problem: Bildgebung und Explantation bis zu 6 Monate entfernt US immer noch Standarduntersuchung bei Surveillance CT/ MRI mit Kontrast sensitiver als US

32 HCC - Diagnosekriterien Zyto- bzw. Histopathologie Nicht-invasive Kriterien (nur bei Zirrhose) (1) Radiologie Übereinstimmung von mindestens 2 bildgebenden Verfahren Ultraschall, Spiral-CT, MRI oder Angiographie Fokale Läsion > 2cm mit arterieller Hypervaskularisation (2) Kriterienkombination Ein bildgebendes Verfahren mit arteriell hypervaskularisierter Läsion von > 2cm Durchmesser und AFP-Wert > 400ng/ml Bruix et al. J Hepatology 2001; 35:

33 Prognose HCC nach Diagnose Tumorstadium Leberfunktion Potentieller Einfluss therapeutischer Massnahmen Einschränkung des Gesundheitszustandes Eine nützliche Stadieneinteilung benötigt alle 4 Parameter

34 Staging des HCC Wildi et al. Br J Surgery 2004; 91:

35 HCC Staging: CLIP Score Wildi et al. Br J Surgery 2004; 91:

36 Barcelona Clinic Liver Cancer Wildi et al. Br J Surgery 2004; 91:

37 Zusammenfassung 2 ergänzende bildgebende Verfahren (CT, MRI, Angio) für Diagnose eines HCC bei Zirrhose ausreichend Sensitivität und Spezifität von CT und MRI > US Limitation der Bildgebung: Tumor < 2cm Angiographie als Ergänzung Diverse Staging Klassifikationen

38 Therapie des HCC Diagnose: HCC Keine Therapie Palliation Kurative Zielsetzung PAI TACE RFA Resektion Surveillance + TACE /+ RFA OLT

39 HCC: welche Therapie? Therapie Chirurgie 197 (12%) Chemotherapie 89 (6%) Andere Therapie 149 (9%) Keine Therapie 1180 (73%) 1615 (100%) Verhoef et al. Europ. J. Cancer: 2004; 40:

40 Lebertransplantation (OLT) Potentiell kurative Therapie für HCC und Zirrhose Indikation (Milano-Kriterien) -Solitärer Tumor < 5cm - Bis 3 Tumore < 3cm Ausschluss: - vaskuläre Invasion - extrahepatische Manifestation Problem: Zeit auf der Warteliste Adjuvante Verfahren zur Überbrückung Alternative: Leberlebendspende Llovet et al. Lancet 2003; 362:

41 OLT bei HCC 122 Patienten mit einem follow-up über 44 Monate, 96% mit viraler Hepatitis Indikation für OLT gemäss Milano Kriterien Adjuvante Therapie mit TACE, z.t. RITA Regalia et al. Transplant Proceedings 2001; 33(1-2):

42 Bilob ärer Befall, Tumorgrösse, vaskuläre Inva sion Prognostische Faktoren für Rezidiv ungünstige Prognose! Iwatsuki et al. J Am Coll Surg 2000; 191:

43 OLT Überleben Überleben 5 Jahre nach OLT 70-80% Rezidivrate < 15%

44 OLT bei HCC Überleben von 46 Patienten auf OLT-Warteliste Intention-to-treat Analyse 11 Patienten aus Warteliste gefallen Kummulative Ausfallrate nach 6, 12 und 24 Monaten: 7,3%, 25,3% und 43,6% Hohe Ausfallsrate auf der Warteliste Adjuvante Therapien vor OLT Yao et al. Liver Transplantation 2002; Vol 8(10):

45 OLT - Zusammenfassung Potentiell kurative Therapie für HCC und Zirrhose 30% aller neu diagnostizierten HCC qualifizieren 5-Jahres Überleben nach OLT bei 70-80% Adjuvante Verfahren zur Überbrückung der Wartezeit

46 Therapie Resektion Therapie der Wahl bei Nicht-Zirrhotikern In unseren Breitengraden nur 15% Leberfunktion entscheidend Problem: Rezidiv ca. 70% in 5 Jahren Llovet et al. Lancet 2003; 362:

47 Resektion für HCC Retrospektive Studie von 1467 HCC Resektionen in EU Resultate: Perioperative Mortalität 10.6% 5-Jahres Überleben bei 20-51%, ohne Rezidiv 20-33% Resultate bei Zirrhose und Nicht-Zirrhose ähnlich Jaeck et al. Liver Transplantation 2004; 10(2): s58-s63

48 Perkutane Verfahren Alkohol-Injektion, Radiofrequenz-/ Kryoablation Option bei nicht-resektablen HCC, vor OLT Cave: Leberfunktion 5-Jahres Überleben bei Child A Zirrhose sowie vollständigem Ansprechen: ca. 50% Prognostisch: Tumorgrösse, Lage Llovet et al. Lancet 2003; 362:

49 Pro: Perkutane Alkohol Injektion effektive Therapie bei Knoten 3cm Komplette Tumornekrose in ca. 70% Ähnliches 5-Jahres Überleben wie Resektion: 32-59% Kontra: Vollständige Ablation unsicher, mehrere Sitzungen nötig Rezidivrate hoch: bis 33% (<3cm); bis 43% > 3cm im USZ nicht Standard! Lencioni et al. 2004; 10(2) Suppl. 1: s91-s97

50 Radiofrequenzablation Thermale Ablation von Tumor durch Wechselstrom Diverse Nadelelektroden Heute Tumore bis zu einer Grösse von 4-5cm therapierbar Perkutan, laparoskopisch oder intraoperativ anwendbar KI: u.a. Aszites, Tumorlage nahe grosser Gallenwege, subkaspulär

51 RFA vs. PAI Prospektiv, randomisierte Studie 102 Patienten, Milano-Kriterien PAI oder RFA als einzige Therapie Resultate: 2-Jahres Überleben RFA vs. PEI: 96 vs. 88%, p=ns 2-Jahres Überleben ohne Rezidiv RFA vs. PEI: 83 vs. 62%, p=0.02 RFA bezüglich Kontrolle Lokalrezidiv besser als PAI! Lencioni et al. Radiology 2003; 228(1):

52 RFA vor OLT 50 Patienten mit Zirrhose und 60 HCC Eine RFA vor OLT EP: - Histologische Ansprechrate Vollständige Remission Resultate: Vollständiges Ansprechen: 55% Ansprechen bei HCC < 3cm: 63% Kein Ausfall von der Warteliste Satellitentumore oder neue HCC durch RFA nicht beeinflusst Tumorreste in Nekrose RFA effektive Therapie vor OLT! Mazzaferro et al Ann Surg; 240(5):

53 Transarterielle Chemoembolisation Indikation: nicht-resektables HCC und vor OLT in 85% der HCC vaskuläre Tumorversorgung allein arteriell Chemo (Doxorubicin/ Mitomycin/ Cisplatin) TACE: Lipidol Embolisation KI: Child C, Pfortaderthrombose, selektive Embolisation unmöglich, extrahepat. Metastasen

54 Llovet et al. Lancet 2003; 362: TACE - Resultate TACE mit Überlebensvorteil bei unresektablem HCC

55 Effekt adjuvanter Therapie vor OLT 33 Pt. mit multimodaler Therapie bis OLT Gruppe Therapie: RFA, TACE, PAI und TACI Resultate: 12% Pt. aus Warteliste gefallen Aggressive Therapie Zeit auf Warteliste: 9 Monate Im Durchschnitt 2,9 adjuvante Behandlungen auf Warteliste lohnt sich! Patienten mit OLT 4-Jahres Überleben von 85% Überleben nach Intention-to-treat nach 3 Jahren: 79% Fisher et al. Clin Transplant 2004; 18:

56 Zusammenfassung TACE und RFA RFA der PAI bezüglich lokaler Tumorkontrolle überlegen TACE verlängert Überleben bei unresektablem HCC TACE und RFA als adjuvante Verfahren zur Überbrückung vor OLT RFA nur bis zu einer Tumorgrösse von 4-5cm anwendbar Chemotherapie ohne Bedeutung in aktuellen Therapie