Institut für Pharmakologie & Toxikologie der Universität Würzburg. Hypertonus

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1 Institut für Pharmakologie & Toxikologie der Universität Würzburg Hypertonus Prof. Dr. med. R. Jahns Deutsches Zentrum für Herzinsuffizienz (DZHI/CHFC), Universitätsklinikum Würzburg Interdisziplinäre Biomaterial- und Datenbank Würzburg (ibdw)

2 Pharmakologisches Institut der Universität Würzburg Dringender Hinweis Vorlesungsinhalte und deren Abfolge genießen urheberrechtlichen Schutz ( 2 Abs. 1 Nr. 1 UrhG). Abbildungen von Patientinnen und Patienten inkl. Röntgenbilder sowie auch Fotos/Film- und Audioaufnahmen mit den Dozierenden unterliegen dem Persönlichkeitsrecht ( 823 Abs.1 BGB, Art. 2 Abs.1 GG und 22 KUG). Eine Vervielfältigung, Weitergabe an Dritte oder Veröffentlichungen jeglicher Art, insbesondere im Internet, ohne vorherige Einwilligung des Urhebers, sind verboten und können rechtliche Ansprüche (Unterlassungs- und Schadensersatzansprüche) oder strafrechtliche Konsequenzen nach sich ziehen.

3 Der kardiovaskuläre Circulus vitiosus Myokardinfarkt Plötzlicher Herztod Koronarthrombose Myokardischämie Koronare Herzkrankheit Aktivierung von NHS/RAAS Arrhythmie und Verlust kontraktiler Masse Remodelling Ventrikuläre Dilatation Atherosklerose, LVH Herzinsuffizienz Risikofaktoren Nikotin, LDL, Diabetes, CRP etc. Arterielle Hypertonie Terminale Herzinsuffizienz Dzau, Braunwald, Am Heart J 1991;121:

4 Der kardiovaskuläre Circulus vitiosus Myokardinfarkt Plötzlicher Herztod Koronarthrombose Myokardischämie Koronare Herzkrankheit Aktivierung von NHS/RAAS Arrhythmie und Verlust kontraktiler Masse Remodeling Ventrikuläre Dilatation Atherosklerose, LVH Herzinsuffizienz Risikofaktoren Nikotin, LDL, Diabetes, CRP etc. Arterielle Hypertonie Terminale Herzinsuffizienz Dzau, Braunwald, Am Heart J 1991;121:

5 Total cardiovascular disease Cancer Accidents Chronic lower respiratory diseases Diabetes mellitus Influenza and pneumonia Deaths (thousands) Kardiovaskuläre Erkrankungen sind (noch) die häufigste Todesursache in der westlichen Welt Men Women AHA-Statistik, 2016 (Circulation 2016, 133)

6 Hypertonus: Organschäden

7 Leitlinien Hypertonie-Therapie ESH/ESC DGK Guidelines, Hypertension 2013

8 Höhe des Blutdrucks und Mortalität (80-ger): CAVE: 80-ger Jahre Klassifikation! i

9 Mortalität - Hypertonus WHO Grad III (80-ger): Einfluss der Therapie CAVE: 80-ger Jahre Klassifikation! RR>250/130 mmhg

10 Leitlinien Hypertonie-Therapie ESH/ESC DGK Guidelines, Hypertension 2013

11 Leitlinien Hypertonie-Therapie ESH/ESC DGK Guidelines, Hypertension 2013

12 Entwicklung der Antihypertensiva 2009: Aliskiren Renin-Inhibitor AT 1 -Rezeptor-Blocker ACE-Inhibitoren Losartan (1995) Alpha-1-Blocker 1980 Prazosin (1977) Captopril (1981) Beta-Blocker 1970 Nifedipin (1975) Calcium-Antagonisten Propranolol (1965) Furosemid (1964) Diuretika 1960 Verapamil (1963) HCT (1958) 1950 Reserpin (1949) Antisympathikotone

13 Hypertonie: Therapie heute MONOTHERAPIE versus frühzeitige KOMBINATIONSTHERAPIE MONOTHERAPIE MONOTHERAPIE Diuretika ACE-Hemmer/ (AT1-Antagonisten) Betablocker Ca-Antagonisten Dihydropyridine (Benzothiazepine) Diuretika: - Thiaziddiuretika (HCT, Chlorthalidon: ALLHAT-Studie) - Langwirksanme Thiazidanaloga (Xipamid, Indipamid) - Schleifendiuretika (Furosemid, Torasemid) - K-sparende Diuretika (Amilorid, Triamteren) - Aldosteronantagonisten (Spironolacton, Eplerenon) Betablocker: - CAVE: intrinsische Aktivität; CAVE: Selektivität - Mandatorisch: Post-Infarkt ACE-Hemmer: - CAVE: Hyperkaliämie; CAVE: Nierenarterienstenose - sinnvoll: post-tm-infarkt (anti-remodeling) - PREMIER (Perindopril/Indipamid vs. Enalapril Mono) Dihydropyridine: - CAVE: KHK, Herzinsuffizienz (außer: Amlodipin (Norvasc), Felodipin (Modip/Munobal))

14 Hypertonie: Therapie heute MONOTHERAPIE versus frühzeitige KOMBINATIONSTHERAPIE MONOTHERAPIE MONOTHERAPIE Diuretika KOMBINATIONSTHERAPIE Diuretika: nicht K + -sparende ACE-Hemmer/ (AT1-Antagonisten) Betablocker: ACE-Hemmer/ (AT1-Antagonisten) Betablocker - Thiaziddiuretika (HCT, Chlorthalidon: ALLHAT-Studie) Diuretika - Langwirksanme Thiazidanaloga (Xipamid, Indipamid) - Schleifendiuretika (Furosemid, Torasemid) - K-sparende Diuretika (Amilorid, Triamteren) + Betablocker - Aldosteronantagonisten (Spironolacton, Eplerenon) - CAVE: intrinsische Aktivität; CAVE: Selektivität - Mandatorisch: Post-Infarkt Ca-Antagonisten Dihydropyridine (Benzothiazepine) K + -neutrale Ca-Antagonisten Dihydropyridine (Benzothiazepine) ACE-Hemmer: - CAVE: Hyperkaliämie; CAVE: Nierenarterienstenose - sinnvoll: post-tm-infarkt (anti-remodeling) - PREMIER (Perindopril/Indipamid vs. Enalapril Mono) Dihydropyridine: - CAVE: KHK, Herzinsuffizienz (außer: Amlodipin (Norvasc), Felodipin (Modip/Munobal))

15 Hypertonie: Therapie-Pentagramm 2007 (2013) K + -neutral K + -neutral keine K + -sparer Dihydropyridine? ESH/ESC Guidelines 2007, Eur. Heart J. (Darius et al., 2009, LL DGK/DHL)

16 Hypertonie: Therapie-Hexagramm 2013 ESH/ESC Guidelines 2013, J. Hypertension.31 : (Schunkert, Böhm et al., 2013, LL DGK/DHL)

17 Antihypertensiva - second line SECOND LINE-Therapeutika GRUPPE SUBSTANZEN BEMERKUNGEN AT1-Antagonisten (Reserve bei ACE-Hemmer NW) Ca-Antagonisten - Benzothiazepine - Phenylalkylamine zentral wirksame Antisympathoton. - Losartan (ELITE II) - Valsartan (Val-Heft) - Candesartan (Charm) - Ibesartan Irbesartan - Diltiazem (NORDIL: non-inferior to Diur./ -Blocker) - Verapamil (APSIS: non-inferior to -Blocker) - Clonidin (Test bei V.a. Phäochr.) (Guanfacin 2-Affin.x10) - -Methyldopa - Reserpin (Briserin) nur non-inferiority gezeigt bei: Herzinsuffizienz/KHK-post Infarkt sinnvoll bei: - nephrolog. Begleiterkrankung CAVE: bei Kombination mit -Blockern!! sinnvoll bei: - Prinzmetal-Angina CAVE: Nie mit -Blockern kombinieren!! sinnvoll bei: - VH-Tachykardien, pavk - zentral: stimul. inhibitor. 2-AR - periph: stimul. praesyn. (inhib.) 2-AR - periph: stimul. postsyn. (aktiv.) 2b-AR - falscher "Baustein"; 1. Wahl in SS!!! - Entspeicherung synapt. Vesikel

18 Entwicklung der Antihypertensiva AT 1 -Rezeptor-Blocker 2000 ACE-Inhibitoren 1990 Losartan (1995) Alpha-1-Blocker 1980 Prazosin (1977) Captopril (1981) Beta-Blocker 1970 Nifedipin (1975) Calcium-Antagonisten Propranolol (1965) Furosemid (1964) Diuretika 1960 Verapamil (1963) HCT (1958) 1950 Reserpin (1949)

19 Hypertonus Ca 2+ -Antagonisten (Wirkung: v.a. Nachlastsenkung, Mortalität???) * Verapamil- (Phenylalkylamin-)Typ; Antiarrhythmisch (v.a. bei SVES), CAVE: nie mit -Blocker kombinieren! * Diltiazem- (Benzothiazepin-)Typ; geringer Antiarrhythmisch, Spasmolytisch; Ind.: v.a. Prinzmetal-Angina. * Nifedipin- (Dihydropyridin-)Typ; nicht Antiarrhytmisch; v.a. Blutdrucksenkung CAVE: Kurzwirksame Ca 2+ -Antagonisten erhöhen bei KHK Mortalität KI: instabile AP; akuter Myokardinfarkt!!!

20 Entwicklung der Antihypertensiva AT 1 -Rezeptor-Blocker 2000 ACE-Inhibitoren 1990 Losartan (1995) Alpha-1-Blocker 1980 Prazosin (1977) Captopril (1981) Beta-Blocker 1970 Nifedipin (1975) Calcium-Antagonisten Propranolol (1965) Furosemid (1964) Diuretika 1960 Verapamil (1963) HCT (1958) 1950 Reserpin (1949)

21 Pharmakokinetische Eigenschaften der AT 1 -Antagonisten T max [h] BV [%] t 1/2 [h] VV [l] Renale Elimination (%) Tagesdosis [mg] Candesartan , Eprosartan 1, Irbesartan (75) Losartan / Olmesartan Telmisartan < Valsartan T max [h]: Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration, BV: Bioverfügbarkeit t ½: Halbwertszeit, VV: Verteilungsvolumen

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23 Aldosteron-Antagonisten EMPHASIS-HF-Studie mit 2737 Patienten mit NYHA II und EF<35% mit Eplerenon (max. 50mg/d) bzw. Placebo... sind auch schon bei NYHA II sinnvoll Zannad F et al. NEJM, 2011

24 Anmerkungen Vorsicht: Nitropräparate: nach 8-10 Std. Pause (Wirkungsverlust!) Nitropräparate: nicht bei RR<90 mmhg Nitroprussid ist das stärkste antihypertensive Medikament; ABER: Cyanid-Bildner!!! (nur mit Antidot länger geben) Wichtig: Wichtig: Ca-Antagonisten nicht bei Herzinsuffizienz langwirksame Dihydropyridine bei Hypertonie und Herzinsuffizienz Vit. K Antagonisten - chron. Vorhofflimmern (high-risk), - Z.n. Herzklappenersatz - Phlebothrombose/Lungenembolie