Myeloproliferative Neoplasien

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1 Myeloproliferative Neoplasien CML CML Classical CNL CEL-NOS Mastocytosis MPN-u Polycythemia Vera Essential Thrombocythemia Primary Myelofibrosis WHO 2008

2 CMPE weisen überlappende Merkmale auf und können ineinander Übergehen proliferative Aktivität im Knochenmark erlaubt in der Regel die Zuordnung: 1. essenzielle Thrombozythämie (ET): Thrombozytose 2. Polycythaemia vera (PV): Hämatokriterhöhung 3. chronische myeloischeleukämie (CML): Granulozytose 4. idiopathische Myelofibrose (IMF): extramedulläre BB => erworbene klonale Veränderung der pluripotenten hämatopoetischen Stammzelle

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4 CML: Definition Klonale Erkrankung mit maligner Entartung einer pluripotenten hämatopoetischen Vorläuferzelle mit exzessiver Produktion reifer (funktionstüchtiger!) Granulozyten Ursache: t(9;22) = Philadelphia-Translokation = Bcr-Abl buffy-coat

5 Entwicklung ( Reifung ) der Blutzellreihen KM Blut

6 Blut CML: Linksverschiebung

7 CML -Befunde- Chronische Phase: Leukozytose und ggf. Thrombozytose Ausschwemmung unreifer myeloischer Zellen: Linksverschiebung Extramedulläre Hämatopoese Splenomegalie Myeloproliferation im Knochenmark, Verschiebung der Relation Erythropoese/Granulopoese zur Granulopoese, Linksverschiebung, verstärkte Megakaryopoese

8 Klinischer Verlauf der CML ohne Therapie Chronische Phase Fortgeschrittene Phasen Akzelerierte Phase Blastenphase (Blastenkrise) Median 4 6 Jahre Stabilisierung Mediane Dauer bis zu 1 Jahr Mediane Überlebensdauer 3 6 Monate Terminale Phase Aggressivität der Erkrankung

9 Klinischer Verlauf der CML ohne Therapie Chronische Phase Fortgeschrittene Phasen Akzelerierte Phase Blastenvermehrung (10-19%), Baso>20%, B-Symptomatik Milzgröße Anämie Blutplättchen / (<100 G/L; >1.000 G/L) Chromosomale Veränd. Blastenphase (Blastenkrise) Biologisch wie Akute Leukämie Aggressivität der Erkrankung

10 Diagnostik der CML Zytomorphologie Zytogenetik Fluoreszenz in situ Hybridisierung (FISH) PCR

11 Myeloblast Promyelozyt Myelozyt Metamyelozyt reifer Granulozyt

12 Zytomorphologie: CML; CP 20x 100x Normales PB CML CP PB

13 Zytomorphologie: CML; CP Normales KM CML-KM

14 Diagnostik der CML Zytomorphologie Zytogenetik Fluoreszenz in situ Hybridisierung (FISH) PCR

15 Philadelphia-Chromosom

16 Translokation - t(9;22) Ph bcr bcr-abl abl

17 Floureszenz in situ Hybridisierung FISH t(9;22) normal

18 Diagnostik der CML Zytomorphologie Zytogenetik Fluoreszenz in situ Hybridisierung (FISH) PCR

19 Faderl, NEJM 1999

20 Bcr-Abl ist eine dauerhaft aktivierte Tyrosinkinase.

21 Bcr-Abl = dauerhaft aktivierte Tyrosinkinase Grb-2 Sos Grb-2 Shc Ras Raf MEK ERK TF

22 Imatinib (Glivec, STI571) Prototyp einer molekularen Therapie X Savage and Antman NEJM 2002

23 Therapie der CML Chemotherapie (Hydroxyurea oder Busulfan) Nur Zytoreduktion, kein zytogenetisches Anprechen Interferon alpha ± Ara-C Ca % zytogenetisches Ansprechen: Besser als alleinige Zytoreduktion Allogene Stammzelltransplantation Bisher einzige Therapie, die eine Heilung herbeiführen kann 60% Überleben nach 7 Jahren, 20% Therapiebedingte Mortalität Tyrosinkinaseinhibitor Imatinib (Glivec), Nilotinib (Tasigna), Dasatinib (Sprycel) Andauernde Remissionen, wenig toxisch Dauertherapie, wahrscheinlich keine Heilung

24 Prognoseverbesserung der CML n = 3140 Primary imatinib, (CML IV) 5-year survival 92% Survival propability IFN or SCT, (CML IIIA) 5-year survival 71% IFN or SCT, (CML III) 5-year survival 63% (CML I, II) IFN, year survival 53% Hydroxyurea, Busulfan, year survival 38% German CML Study Group Year after diagnosis

25 Imatinib bei CML in der chronischen Phase (IRIS-Studie): 8 Jahres Follow Up % Überlebensrate CML-induzierte Todesfälle Alle Todesfälle 85% Gesamtüberlebensrate nach 8 Jahren (93% wenn nur CML-induzierte Todesfälle berücksichtigt) Monate seit der Randomisierung Deininger et al.; Poster Präsentation ASH 2009

26 Ebenen der Remission: Therapieziele Normales Blutbild 0% Ph+ KM Metaphasen Bcr-Abl Ratio 0.10 Bubnoff, Nikolas von; Duyster, Justus Dtsch Arztebl Int 2010

27 Ebenen der Remission: Mit Imatinib bei CML in chronische Phase 97 %* 83 %* 86 %* *CML CP IRIS Studie 8 Jahre

28 Ebenen der Remission: Therapieziele mit Imatinib 3 Monate 12 Monate 18 Monate Bubnoff, Nikolas von; Duyster, Justus Dtsch Arztebl Int 2010

29 Verlauf qrt-pcr (PB): Heilung? Goldman et al., Blood 2007

30 Imatinib in CML blast crisis: Rapid progression

31 Die häufigste Ursache für eine Resistenz ist die Nichteinnahme von Glivec!

32 Imatinib-Resistenz: Bcr-Abl Mutationen H396 Q252 Y253 L387 G250 E255 M244 F311 F317 T315 V379 E355 M351 F359 Gorre et al. 2001; von Bubnoff et al. 2002; Branford et al. 2002; Hochhaus et al. 2002; Hofmann et al. 2002; Roche-Lestienne et al. 2002; Shah et al. 2002

33 Dasatinib (Sprycel, BMS) Nilotinib (Tasigna, Novartis) Stärkere Inhibition im Vergleich zu imatinib Bcr-Abl Bindet aktive Konformation (Tokarski et al. Cancer Research 2006, Manley et al. ASH 2006) Weisberg et al. BJC 2006 Bindet inaktive Konformation (Weisberg et al. Cancer Cell 2005) Bessere Passgenauigkeit

34 Neue Abl Inhibitoren Nilotinib (Tasigna) Dasatinib (Sprycel) Können eine Resistenz gegenüber Imatinib durchbrechen Können eine Unverträglichkeit gegenüber Imatinib durchbrechen

35 Neue Abl Inhibitoren Nilotinib (Tasigna) Dasatinib (Sprycel) Vergleich zu Imatinib Erstlinientherapie: führen schneller zu tieferen zytogenetischen und molekularen Remissionen vermindern das Risoko eines Therapieversagens im 1. Jahr => auch in der Erstlinientherapie zugelassen!

36 Tyrosinkinaseinhibitor Initiale Standardtherapie Rasches Ansprechen, ausgezeichnete Verträglichkeit Kontinuierliche Therapie erforderlich Resistenzen vor allem in späten Stadien der CML Dosissteigerung Alternative Kinaseinhibitoren (Dasatinib, Nilotinib,...) ggf. allo-tx

37 Tyrosinkinaseinhibitor Initiale Standardtherapie Rasches Ansprechen, ausgezeichnete Verträglichkeit Kontinuierliche Therapie erforderlich Resistenzen vor allem in späten Stadien der CML Dosissteigerung Alternative Kinaseinhibitoren (Dasatinib, Nilotinib,...) ggf. allo-tx Allogene Transplantation Einzige gesicherte kurative Therapie Therapiebedingte Mortalität ca. 20 Prozent Indiziert bei fortgeschrittener CML und Resistenz gegenüber Kinaseinhibitor

38 Dameshek, Blood 1951 Levine R. et al., Blood 2008

39 Polycythaemia vera Klonale Expansion einer transformierten Stammzelle Proliferation aller 3 Blutzellreihen mit Überwiegen der Erythropoese Polyglobulie, erhöhter Hämatokrit EPO stark erniedrigt, normale arterielle O2- Sättigung (DD reaktive Polyglobulie z.b. Raucher, COPD, Doping: Anamnese, EPO-Spiegel)

40 Polycytämia vera WHO-Diagnosekriterien -Hkt/Hb -Ausschluss sek. Polyglobulie: Niedriges Serum-EPO -Klonale gen. Anomalie (z.b. JAK2-F617F, nicht jedoch BCR-ABL)

41 Polycythaemia vera Männer mit Hämatokritwerten von über 60% und Frauen mit Werten über 55% haben mit hoher Wahrscheinlichkeit eine Polycythaemia vera.

42 Polycythaemia vera

43 Essentielle Thrombozythämie Klonale Erkrankung der hämatopoetischen Stammzelle Im Vordergrund stehende Vermehrung der Megakaryopoese Chronische Thrombozytose, in der Regel > 450 G/L Qualitativer und Quantitativer Defekt der Megakaryopoese

44 Essentielle Thrombozythämie WHO-Diagnosekriterien -Thrombozyten > 450 G/L -Ausschluß einer reaktiven Thrombozytose (chronisch-entzündliche Erkrankungen -Klonale gen. Anomalie (z.b. JAK2-F617F, nicht jedoch BCR-ABL) -Proliferation der Megakaryozyten im KM, mit Riesenformen und Clusterbildung

45 Megakaryozyt CML ET

46 Polycythaemia Vera, Essentielle Thrombozythämie: Klinische Zeichen - Mikrozirkulationsstörungen: Kopfschmerzen, Tinnitus, Schwäche, Benommenheit, Sehstörungen, Synkope, Parästhesien, Dyspnoe, Arthralgien, Hautjucken, Erythromelalgie, (Rötung und Brennen der Akren) - RR erhöht (PV) - Splenomegalie (3/4 d.f.)

47 Polycythaemia vera + Essentielle Thrombozythämie Komplikationen: Thromboembolische Komplikationen, Blutungen, selten Transformation in akute Leukämie, Übergang in Myelofibrose (5%) Lebenserwartung: PV: bei adäquater Behandlung: Mortalität 1.6x erhöht i. Vgl. zur Normalbevölkerung ET: Mortalität bei adäquater Behandlung ohne Unterschied zur Normalbevölkerung

48 Therapie PV + ET ASS 100: Alle Patienten (ohne KI): cave: Bei Thrombo > G/L Start erst nach Zytoreduktion < G/L Aderlass: Hkt > 50%: (Zielhämatokrit <45%) Litalir (HU): Zytoreduktion, nach thrombembolischem Ereignis, bei sympt. Splenomegalie. Start 1-2 g/d Anagrelide: 2nd line bei Thrombozytose. Start 1-2 mg/d, max. 4 mg/d IFNalpha: 3rd line oder Schwangerschaft Start 3 x 3 Mio/wk oder Pegasys mcg alle 1-2 Wochen Therapie vorhandener CVRF

49 Osteomyelofibrose mäßige (mulitlineäre) Myeloproliferation und als Folge hiervon (Zytokine), fortschreitende reaktive fibröse Umwandlung und Insuffizienz des Knochenmarkes Initial fakultativ Leuko- /Thrombozytose (hyperproliferative Phase) extramedulläre Blutbildung mit zunehmender, massiver Splenomegalie, leukoerythroblastisches Blutbild medianes Alter 60 Jahre.

50 Klinik: Osteomyelofibrose - Frühe Phase: Granulozytose mit Linksverschiebung, evtl. Thrombozytose - Späte Phase: Zunehmende Fibrosierung des Knochenmarkes, massive Splenomegalie, hämatopoetische Insuffizienz mit Anämie und Thrombopenie Komplikationen: - Blutung, Infektion, Transformation in akute Leukämie Prognose: - Mediane Überlebenszeit nur 6 Jahre - Übergang in akute Leukämie 20% nach 10a

51 Osteomyelofibrose Therapie: supportiv symptomatisch oder allotx Anämie: EKs, Steroide, Androgene, Epo, IMIDs Splenomegalie: HU, IMIDs, RTx, Splenektomie Leuko- /Thrombozytose: HU falls möglich allosct neu: JAK2 Inhibitoren (zugelassen); Ruxolitinib (Jakavi 15mg tgl.);

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53 Bcr-Abl 95% Jak2 V617F 95% Jak2 V617F 50-60%