Chemotherapie bei Mammakarzinom

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1 Chemotherapie bei Mammakarzinom (Dr. I. Rühl) Einleitung In den letzten Jahrzehnten hat sich das Verständnis von Brustkrebs als einer lokalen, d.h. auf die Brust begrenzten, Erkrankung gewandelt. Früher dachte man, dass Brustkrebs am besten geheilt wird, wenn man sehr ausgedehnt operiert: Es wurde nicht nur die Brust mit dem Tumor (egal welcher Größe!) entfernt, sondern auch der darunter liegende Brustmuskel und alle Lymphknoten der Achselhöhle fast bis zum Hals herauf. Trotzdem konnten nicht alle Frauen von der Erkrankung durch diese radikalen Maßnahmen geheilt werden, und es traten, zum Teil viele Jahre später, Metastasen (Tochtergeschwülste) auf. Viele Jahre lang glaubte man dann, dass keine weitere medikamentöse Therapie notwendig sei, solange keine Tumorzellen in den Lymphknoten aufzufinden waren. Aber auch hier kam es in manchen Fällen erneut zur Erkrankung. Heutzutage weiß man, dass Brustkrebs als Systemerkrankung oft den ganzen Körper betrifft und entsprechend behandelt werden muss. So hat man 1

2 festgestellt, dass eine Therapie, die den ganzen Körper einbezieht, zur Heilung von Brustkrebs weitaus mehr beitragen kann als radikale Operationen. Nur in dem sehr seltenen Fall, dass es sich um einen so genannten Low risk - Fall handelt (siehe Tabelle 1), Low risk Average risk High risk Alle Kriterien müssen erfüllt sein: Tumor < 2 cm (pt1) Grading 1 Rezeptorstatus positiv Älter als 35 Eines der Kriterien muss erfüllt sein: Tumor > 2 cm Grading 2 oder 3 Rezeptorstatus negativ Jünger als 35 Alle Patientinnen mit Nodalbefall ist keinerlei medikamentöse Therapie nach einer Brustkrebsoperation mehr notwendig. Dies sind jedoch Ausnahmefälle, und daher bekommt fast jede Frau eine medikamentöse, adjuvante Systemtherapie empfohlen, was eine endokrine Therapie (oft etwas inkorrekt als Hormontherapie oder Antihormontherapie bezeichnet), eine Chemotherapie und manchmal auch eine Antikörpertherapie bedeuten kann, die man alle unter diesem Begriff zusammenfasst. Welche Therapie oder Therapiekombination dabei die richtige ist, richtet sich vor allem nach dem Krankheitsstadium, Alter und Begleiterkrankungen der Betroffenen und den biologischen Eigenschaften des Tumors. Ebenso ist die Systemtherapie je nach Ausgangssituation von unterschiedlicher Wichtigkeit, da zum Beispiel das Risiko einer Wiedererkrankung bei vielen betroffenen Lymphknoten (genannt "nodalpositiv") durch eine adäquate Therapie statistisch deutlich gesenkt werden kann, während eine bereits von vornherein hervorragende Prognose durch eine Systemtherapie statistisch nur noch um ein paar Prozentpunkte reduziert wird. 2

3 Da dies von vielen verschiedenen Faktoren abhängt, sollte das Thema mit dem behandelnden Arzt besprochen werden, wenn alle Befunde vorliegen und die Entscheidung zur Systemtherapie ansteht. Adjuvante Chemotherapie Der Begriff Chemotherapie ist für alle Menschen mit großer Angst und eventuell auch vielen Horrorgeschichten von Bekannten und Verwandten besetzt. Vielleicht kennt man sogar jemanden, der eine Chemo bekommen musste und dem es sehr schlecht damit ging, wo es dann trotzdem nichts gebracht hat. Zunächst ist es entscheidend zu wissen, dass Chemo nicht gleich Chemo ist! Es gibt zahlreiche Medikamente und Kombinationen, die bei verschiedenen Krebsarten ganz unterschiedlich und mit ungleichen Erfolgsaussichten eingesetzt werden. Die bei Brustkrebs eingesetzten Medikamente und ihre Kombinationen sowie Verabreichungsformen sind vielfältig, so dass man sie nicht ohne weiteres vergleichen kann. Hinzu kommt, dass sich in den letzten Jahren die Medikamente, die zur Bekämpfung der Nebenwirkungen dienen, kontinuierlich vermehrt und verbessert haben, so dass es viele Möglichkeiten gibt, Beschwerden zu lindern, wenn sie auftreten. Auch das ist extrem unterschiedlich manche Frauen spüren keine Einschränkung ihrer Leistungsfähigkeit, gehen arbeiten, machen Sport etc., während andere sehr schwach sind und trotz der verabreichten Medikamente sehr unter den Nebenwirkungen leiden. 3

4 Zwischen diesen beiden Extremen gibt es jegliche Abstufungen, und der Großteil der Frauen wird mit Hilfe der zur Verfügung stehenden supportiven (unterstützenden) Maßnahmen die Chemotherapie gut hinter sich bringen. Verabreicht wird die Therapie ambulant, das heißt, die Patientin bekommt die Infusion und geht direkt danach wieder nach Hause. Zwischen einer Gabe und der nächsten (genannt Zyklus ) sind in der Regel 3, manchmal auch 2 Wochen, und es erfolgen je nach Behandlungsschema meist 4, 6 oder 8 Zyklen. In den Pausen zwischen zwei Zyklen muss das Blutbild regelmäßig (mindestens 1x wöchentlich) kontrolliert werden, um das Absinken der sich schnell teilenden und daher von der Chemotherapie angegriffenen weißen Blutkörperchen (Leukozyten) zu kontrollieren, um bei Fieber oder anderen Infektzeichen entsprechend reagieren zu können. Die adjuvante Chemotherapie von Brustkrebs hat das Ziel, die Wahrscheinlichkeit eines erneuten Auftretens der Erkrankung sei es in der Brust oder auch in entfernten Organen zu verringern und somit die Anzahl der geheilten Patientinnen zu erhöhen und das Überleben zu verbessern. Je höher also das Risiko für eine Metastasierung (die Bildung von Tochtergeschwülsten) ist (z.b. bei Befall der axillären Lymphknoten), desto wichtiger ist die Chemotherapie. Besonders zwei Gruppen von Medikamenten haben sich hierbei bewährt: die Substanzklasse der Anthrazykline (Epirubicin (E), Doxorubicin (A)), welche in jedem Therapieschema enthalten sein sollten und in der Regel mit den Medikamenten Cyclophosphamid (C) und auch Fluorouracil (F) kombiniert 4

5 werden, sowie die aus dem Eibisch abstammenden Taxane (Paclitaxel (T), Docetaxel (Doc)). Die am häufigsten eingesetzte Therapiekombination ist EC (4 Zyklen Epirubicin + Cyclophosphamid). Nicht letztlich geklärt ist, ob diese Therapie effektiver ist als das alte CMF (eine Kombination ohne ein Anthrazyklin aus den drei Medikamenten Cyclophosphamid, Methothrexat und Fluorouracil), das 6 Zyklen umfasst, die jeweils auf 2 Gaben verteilt gegeben werden, und das heute nur noch bei Patientinnen eingesetzt wird, die z.b. aufgrund einer Herzerkrankung keine Anthrazykline bekommen dürfen. Die heute eingesetzten anthrazyklinhaltigen Dreifachkombinationen sind dem alten CMF überlegen. Bei freien Lymphknoten ("nodalnegativ") sollten die Dreifachkombinationen (FEC, FAC) nach heutigem Wissensstand besonders bei rezeptornegativen Patientinnen und bei rezeptorpositiven Patientinnen mit ungünstiger Tumorbiologie (G3, Lymphgefäßinvasion, junges Erkrankungsalter < 35 Jahre, großer Tumor > 5 cm, HER2/neu+ etc.) eingesetzt werden. Aktuell laufende Studien, wie zum Beispiel die NNBC-3 (siehe Abbildung 1), sollen den Stellenwert in dieser Situation weiter klären und helfen abzuschätzen, für welche Patientinnen ohne Lymphknotenbefall eine Chemotherapie besonders wichtig ist. 5

6 NNBC-3: Stratification 2a (biological) G1 upa low & PAI-1 low & > 35 years No chemotherapy Tamoxifen +/- GnRH (if rec.-positive) LOW RISK =< 35 years N0 G2 G3 upa high & PAI-1 low upa low & PAI-1 high upa high & PAI-1 high Randomization FEC*6 vs FEC*3=>Doc*3 Tamoxifen +/- GnRH (if rec.-positive) HIGH RISK Abb. 1 Insbesondere bei Patientinnen mit befallenen Lymphknoten scheint der Einsatz der Taxane wichtig und konnte in mehreren Studien (CALGB 9344, NSABP B- 28, BCIRG-001, PACS-01, ECTO) eine deutliche Verbesserung des rezidivfreien Überlebens und des Gesamtüberlebens zeigen. Taxane werden in der Adjuvanz nicht allein, sondern als Kombinationstherapie auf eine anthrazyklinhaltige Therapie folgend ( in Sequenz ) gegeben (z.b. 4 Zyklen EC gefolgt von 4 Zyklen Paclitaxel, oder auch 3 Zyklen EC gefolgt von 3 Zyklen Docetaxel etc.). Seltener werden sie auch simultan (6 Zyklen TAC) eingesetzt. Der Stellenwert bei nodalnegativen Patientinnen wird noch in aktuellen Therapiestudien überprüft. So läuft z.b. auch die groß angelegte SUCCESS- Studie (Abbildung 2), welche die beste Substanzkombination bei der Behandlung 6

7 von nodalnegativen Hochrisikopatientinnen sowie nodalpositiven Patientinnen weiter klären soll. SUCCESS Studie R R Endokrine Therapie: 5- FU 500 mg/m², Epirubicin 100 mg/m², Cyclophosphamid 500 mg/m² q3w Docetaxel 75 mg/m², Gemcitabine mg/m² d 1,8 q3w Zoledronat 4 mg x 2a vs 5a (q3mx24m, vs. q3mx24m gefolgt von q6mx36m) Docetaxel 100 mg/m² q3w Tamoxifen 20 mg qid p.o.x 2 a (plus Goserelin 3.6 mg Depot x 2 a bei prämenopausalen Frauen) Anastrozol 1 mg qid p.o.x 3 a bei postmenop. Pat. (Tam bei prämenop. Pat.) Abb. 2 Für den Fall, dass axilläre Lymphknotenmetastasen vorliegen, können die Patientinnen neben der SUCCESS-Studie z.b. auch an der GAIN-Studie (Abbildung 3) teilnehmen, die zusätzlich zur Medikamentenkombination die Gabe der Therapie in zwei- statt dreiwöchigem Abstand untersucht. Vorangegangene Studien (Möbus-Studie) weisen darauf hin, dass diese so genannte dosisdichte Gabe besonders für Patientinnen mit vielen befallenen Lymphknoten von Vorteil sein könnte. 7

8 GAIN Studie Arm A1: Arm B1: Epirubicin 150 mg/m² q 2 w Paclitaxel (Taxol ) 225 mg/m² q 2 w Cyclophosphamid 2000 mg/m² q 2 w Ibandonat 50 mg täglich oral 2 Jahre Pegfilgrastim Darbepoetin alfa oder Epoetin beta Arm A2: Epirubicin mg/m² Cyclophosphamid 600 mg/m² q 2 w Paclitaxel (Taxol ) 67.5 mg/m² Capecitabin 2000 mg/m² d 1-14 q 3 w Arm B2: Beobachtung Pegfilgrastim Darbepoetinalfaoder Epoetinbeta* * wird zugeteilt Abb. 3 Primär systemische (neoadjuvante) Therapie (PST) Operation, Chemotherapie, Bestrahlung und endokrine Therapie sind feste Bestandteile der multimodalen Behandlung von Brustkrebs. Meist werden sie auch in dieser Reihenfolge eingesetzt. Als der Stellenwert der Systemtherapie immer deutlicher wurde, untersuchten mehrere internationale Studien (z.b. NSABP B-18) die Frage, ob die Gabe einer Chemotherapie vor der Operation (daher "neoadjuvante" oder "primär systemische Therapie" genannt) die Heilungschancen verbessern könnte. Auch nach langjähriger Nachbeobachtung findet sich keinerlei Nachteil durch die Gabe der Chemotherapie vorab - die Prognose ist unabhängig vom Zeitpunkt der medikamentösen Therapie zur Operation. 8

9 Was sind also die Vor- und Nachteile dieses Therapiekonzeptes? Es gibt manche Tumorstadien (zum Beispiel der so genannte inflammatorische Brustkrebs mit einer flächigen Rötung der Brust durch Tumorzellen in den Lymphspalten der Haut), die es unmöglich machen, eine sofortige Operation durchzuführen, die eine klare Indikation zur PST darstellen. Darüber hinaus ist bei ungünstiger Relation von Tumorgröße zur Größe der Brust manchmal eine brusterhaltende Operation nicht sinnvoll möglich. Durch eine primär systemische Therapie erhöht sich die Wahrscheinlichkeit einer Brusterhaltung durch eine "Schrumpfung" des Tumors vorab deutlich. (Allerdings erhöht sich das Risiko für eine zweite Operation nach Entfernung des Tumors in den neuen Grenzen auf ca. 10 bis 20%, weil einzelne noch lebende Tumorzellen am Schnittrand liegen könnten.) Viele Patientinnen wünschen also die PST, um die Wahrscheinlichkeit einer Brusterhaltung zu erhöhen. Ein besonders wichtiger Aspekt ist, dass durch eine Chemotherapie vorab das Ansprechen des Tumors auf die verabreichte Substanz deutlich wird und beim Nichtansprechen auf ein anderes, nicht kreuzresistentes Medikament gewechselt werden kann. Ist der Tumor bereits entfernt, verlässt man sich hingegen auf die empirische Wahrscheinlichkeit der Effektivität des gewählten Medikamentes. Das Ansprechen des Tumors ist entscheidend für die Prognoseabschätzung. In manchen Fällen verschwindet der Tumor sogar völlig, und man findet auch nach der obligat durchzuführenden OP keine lebenden Tumorzellen mehr im entfernten Gewebe, was mit einer sehr guten Prognose für die Patientin 9

10 einhergeht. Auch Patientinnen, die zum Zeitpunkt der Diagnose auf Tumorbefall verdächtige, vergrößerte Lymphknoten in der Achselhöhle haben, wird häufig eine primär systemische Therapie empfohlen, da die Chemotherapie als der vordringliche Behandlungsschritt angesehen wird, um schnellstmöglich die im Körper zirkulierenden Tumorzellen zu erreichen. Als Nachteil empfinden manche Patientinnen den Gedanken, weitere 4 bis 6 Monate mit dem Wissen um den Tumor oder auch mit dem zu tastenden Knoten in der Brust zu leben. Häufig wird aber der sichtbare Erfolg (z.b. das Unvermögen, den Tumor nach ein paar Zyklen noch tasten zu können) als Ansporn empfunden, die Therapie fortzuführen. Sinnvoll ist die primär systemische Therapie vor allem bei Tumoren größer 2 cm oder/und Verdacht auf Lymphknotenbefall und besonders effektiv bei hormonrezeptornegativer Histologie. In den bisherigen Studien konnten die höchsten Ansprechraten für sequentielle (d.h. nacheinander gegebene) anthrazyklinhaltige Therapie gefolgt von einem Taxan gezeigt werden (NSABP B-27, ECTO etc.). Die eingesetzten Chemotherapeutika sind demnach in der Regel eine Kombination aus einem Anthrazyklin gefolgt von einem Taxan (z.b. EC-T) und umfassen 6 bis 8 Zyklen. Dies stellt keinen Unterschied zur herkömmlichen Reihenfolge mit Chemotherapie nach der Operation dar, lediglich der Zeitpunkt der Verabreichung ist ein anderer. Ein weiterer Vorteil der PST ist, dass der Einsatz moderner neuer Substanzen sehr schnell überprüft werden kann, da anhand der unterschiedlichen Rückbildungsraten der Tumoren die Effektivität erkennbar wird, so dass hier viele wichtige Studien konzipiert werden. 10

11 Das gilt zum Beispiel auch für die Kombination mit dem Antikörperpräparat Trastuzumab (Herceptin ). Da aktuell die Zulassung für Herceptin in der Adjuvanz noch nicht besteht, gibt es die Möglichkeit, das Medikament im Rahmen der GEPARQUATTRO-Studie (siehe Abbildung 4) zu erhalten, während im Einzelfall die Übernahme durch die Krankenkasse noch immer meist einen Rechtsstreit nach sich zieht. GeparQuattro Studie R EC Doc 75 Doc 100 X 1800 Abb. 4 Dosisdichte und dosisintensivierte Chemotherapie Eine Chemotherapie kann nur die Zellen erkennen und angreifen, die sich gerade teilen. Dadurch erklären sich auch viele Nebenwirkungen, die durch die Zerstörung anderer sich schnell teilender Zellen (weiße Blutkörperchen, Haarzellen etc.) zustande kommen. 11

12 "Schlafende" Zellen, also gerade im Ruhezustand des Zellzyklus befindliche Zellen, können nicht angegriffen werden und machen daher die mehrmalige Gabe von Chemotherapie unerlässlich, um auch diese Zellen zu bekämpfen. Die Gabe von Chemotherapie in kürzeren Abständen erscheint somit logisch, war jedoch früher aufgrund der benötigten Erholungszeit für das Immunsystem (d.h. insbesondere die Granulozyten, eine Untergruppe der weißen Blutkörperchen, die der Immunabwehr dienen) nicht denkbar. Durch moderne Medikamente, welche die Erholung beschleunigen (so genannte Wachstumsfaktoren, G-CSF), sind die intervallverkürzten Therapien jedoch möglich geworden und konnten in den durchgeführten Studien (CALGB 9741 etc.) eine Verbesserung des rezidivfreien Überlebens und des Gesamtüberlebens zeigen. Weitere Studien verkürzten nicht nur das Intervall, sondern erhöhten gleichzeitig die Dosis der verabreichten Substanzen, um die Effektivität zu steigern (Möbus-Studie, ET-CMF-Studie der AGO). Dies scheint jedoch nicht für alle Patientinnen ein notwendiges Vorgehen zu sein, da in manchen Untergruppen der Studien durch diese sehr intensive Behandlung kein Vorteil gegenüber der herkömmlichen 3-wöchentlichen Verabreichung zu erkennen war. Besonders aber für Frauen mit mehr als 10 befallenen Lymphknoten zeigte sich durch diese Strategie ein Vorteil bezüglich des Gesamtüberlebens. Diese Therapieform sollte aktuell also nur in Studien und in der Hand erfahrener Ärzte durchgeführt werden, da die Überwachung der eventuell auftretenden Nebenwirkungen sehr wichtig ist. Aktuell läuft die bereits erwähnte GAIN-Studie (siehe Abbildung 3), die dieses Konzept weiterverfolgt und in die Hochrisikopatientinnen eingeschlossen werden sollten. 12

13 Diese Übersicht wurde von Frau Dr. I. Rühl für den Verein Brustkrebs Deutschland e.v. erstellt. Gerne dürfen Sie diese für Ihre Website übernehmen, aber nur wenn Sie dabei auf Brustkrebs Deutschland e.v. und Frau Dr. Rühl als Quelle verweisen. Kontakt: +40 (0) oder 13