Wissenschaftliches Symposium der Sächsischen Krebsgesellschaft e.v., Machern Palliative Therapie des Mammakarzinoms.

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1 Wissenschaftliches Symposium der Sächsischen Krebsgesellschaft e.v., Machern Therapie beim metastasierten Palliative Therapie des s U. Köhler Klinik für Gynäkologie und Geburtshilfe Leiter des Brustzentrums Klinikum St. Georg ggmbh Leipzig

2 Therapie beim metastasierten

6 Metastasiertes Therapie beim metastasierten Behandlungsstrategie beim metastasierten * *Heinemann 2006

8 Metastasiertes Therapie beim metastasierten 1. Überlebensvorteil durch komplette Exzision des Primärtumors? 2. Hormontherapie 3. Chemotherapie 4. Bisphosphonate 5. Targeted Therapy / Neue Substanzen

9 Therapie beim metastasierten Überlebensvorteil durch komplette Exzision des Primärtumors? n = (NCDB) Metastasiertes Khan SA, Stewart AK, Morrow M Does aggressive local therapy improve survival in metastatic breast cancer? Surgery 132: JÜR (%) 5-JÜR (%) Medianes Überleben (Monate) keine OP (n = 6861) 17,3 6,7 11,9 *OP mit freien Schnitträndern BET Mastektomie 34,7 35,7 16,6 18,4 22,9 25,3 n. s. *OP mit positiven Schnitträndern BET Mastektomie 26,4 26,1 11,3 11,5 17,6 20,6 n. s. * n = 9162, davon BET = 3513 und Mastektomie 5649

10 Metastasiertes Therapie beim metastasierten Überlebensvorteil durch komplette Exzision des Primärtumors? Rapiti E, Verkooijen HM, Vlastos G, et al. 2006: Complete exzision of primary breast tumor improves survival of patients with metastatic breast cancer diagnosis. J. Clin Oncol 24: Anteil der Stadium-IV-Brustkrebs-Patientinnen gesondert nach lokaler Therapie die nach der Diagnose metastasiertes bis zu fünf Jahre überlebten.

11 Therapie beim metastasierten Hormontherapie

12 Endpunkt Endokrine palliative Therapie in der Prämenopause: Metaanalyse (4 Studien, n=506) Objektives Ansprechen Therapie beim metastasierten GnRH Agonist allein (n=256) 29.7% GnRH Agonist und Tamoxifen (n=250) 38.8% Hazard Ratio/ Odds Ratio (95% CI) 0.67 (0.46, 0.96) Log rank p Wert 0.03 Progressionsfreies Überleben (median, Monate) (0.58, 0.85) Gesamtüberleben (median, Jahre) (0.63, 0.96) 0.02 Klijn et al. J Clin Oncol 2001;19:

13 Anteil Pat. ohne Progression (%) Aromatasehemmer sind beim metastasierten MCa signifikant besser als Tamoxifen Therapie beim metastasierten (Arimidex Zulassungsstudien First Line ) TTP für Patientinnen mit positivem Rezeptorstatus nach Buzdar et al., #609D, ASCO 2000 Mediane TTP: Arimidex 10.7 Monate Tamoxifen 6.4 Monate p=0.022 (2-seitig) Arimidex (n=305) Tamoxifen (n=306) Monate

14 Anastrozol Endokrine palliative Therapie in der Postmenopause: Übersicht - 1 st Line, AH vs Tamoxifen Therapie beim metastasierten n RR KB TTP OS Tox ns ns ns ns 353 2,3 ns ns? Letrozol 916 5,6 ns ns Exemestan* 3827,8 ns ns *>6 Monate nach adj. Tamoxifen Therapie, erneut 1 st line Tamoxifen möglich 1 Bonneterre et al. J Clin Oncol 18: , 2000; 2 Nabholtz et al. J Clin Oncol 18: , 2000; 3 Nabholtz et al. Eur J Cancer 39: , 2003; 4 Milla-Santos et al. Am J Clin Oncol 26: , 2003; 5 Mouridsen et al. J Clin Oncol 19: , 2001; 6 Mouridsen et al. J Clin Oncol 21: , 2003; 7 Paridaens et al. Ann Oncol 14: , 2003, (8)ASCO2004 #515.

15 Therapiealgorithmus Anhang 5 Therapie beim metastasierten

16 Therapie beim metastasierten Fulvestrant Effektive Therapieoption bei HR+ MCa mit neuartigem Wirkmechanismus Chemische Struktur : OH Estradiol HO (CH 2 ) 9 SO(CH 2 ) 3 CF 2 CF 3

17 Therapie beim metastasierten OH HO (CH 2 ) 9 SO(CH 2 ) 3 CF 2 CF 3

25 Therapie beim metastasierten Wo geht die Reise hin? Kombination von endokrinen Therapien Kombination der endokrinen Therapie mit Targeted Therapies Dosissteigerungen

26 Therapie beim metastasierten Chemotherapie

30 Therapie beim metastasierten Knochenmetastasen und Bisphosphonate

31 Diffuse Metastasierung durch ein mit multiplen Tumorherden in Humerus, Skapula, Clavicula und Rippen Therapie beim metastasierten

32 Knochenmetastasen beim 48-jährige Patientin mit diffusem Skelettbefall und Hyperkalzämie

33 Lokalisation von Knochenmetastasen sehr häufig häufig selten

34 Pathogenese osteolytischer Knochenmetastasen Tumorzelle 1 Osteoklast 1 Die Tumorzelle setzt Zytokine/Mediatoren frei, welche Osteoklasten anlocken und aktivieren 4 TGF-, IL-6 PTHrP, Prostaglandin E Die Osteoklasten resorbieren Knochenmatrix Lakunen entstehen Im Rahmen der Knochenresorption werden wiederum Wachstumsfaktoren frei, die die Tumorzellen zur Proliferation anregen 3 4 Ein Circulus vitiosus von Tumorprogredienz und pathologischem Knochenumbau beginnt

35 Häufigkeit der Komplikationen bei Knochenmetastasen Knochenschmerzen 50 90% pathologische Frakturen 10 40% spinale Kompressionssyndrome < 10% Knochenmarkkarzinose < 10% Hyperkalzämie 10 20%

36 Therapie ossärer Metastasen operative Stabilisierung Strahlentherapie Bisphosphonate

37 Operative Therapie 1. Absolute Operationsindikationen - pathologische Frakturen von Femur, Tibia oder Acetabulum - instabile pathologische Wirbelfrakturen - progrediente spinale oder radikuläre Kompressionen 2. Relative Operationsindikationen - drohende Frakturen - Spinalkanalstenosen ohne neurologische Symptomatik - Metastasenprogredienz nach Strahlentherapie

38 Knochenmetastasen beim Humerusdiaphysenprothese

39 Knochenmetastasen beim 71-jährige Patientin mit pathologischer 2-Etagen-Fraktur des linken Femur; 30 Monate zuvor Versorgung einer pathologischen subtrochantären Femurfraktur kontralateral durch Verbundosteosynthese mit Kondylenplatte

40 Relative inhibitorische Potenz in vitro, Maus-Kalvarien-Knochenkulturen Relative Potenz verschiedener Bisphosphonate Ibandronat Zoledronat Risedronat 10 2 Olpadronat Alendronat 10 1 Clodronat Pamidronat Neridronat 10 0 Etidronat Relative inhibitorische Potenz in vivo, hyperkalzämische Ratte

41 Zoledronat wirkt nachweislich bei osteoblastischen Knochenmetastasen 4 Knochenmetastasen beim 1 Belege für die Wirksamkeit bei den unterschiedlichen Knochenmetastasen ZOL PAM Iban osteolytisch osteoblastisch Dimopopoulus et al., Lipton et al., Saad et al., Berenson et al., Nicht wirksam Small et al., Für skelettale Komplikationen zugelassen beim, kein Beleg zur Wirkpotenz bei rein osteolytischen oder osteoblastischen Knochenmetastasen. 7 1 Quattrocchi et al., Radiol Med 2007, 112: ; 2 Dimopopoulos et al., Abstract-Präsentation ASCO Annual-Meeting, Atlanta/USA Juni 2006; 3 Lipton et al., Cancer 2003, 98:962-69; 4 Saad et al., J Natl Cancer Inst 2002, 94: ; 5 Berenson et al., N Engl J Med 1996, 334:488-93; 6 Small et al., 2003, J Clin Oncol 21: ; 7 Body et al., Breast 2003, 12: 37-44

42 Bisphosphonate Unerwünschte Ereignisse grippeähnliches Syndrom Renale Nebenwirkungen Empfehlungen Hypokalzämie Akute-Phase-Reaktion (10-20 %) bei den ersten Infusionen Anstieg der Kreatinin-Clearance (bis zu 10%) Kreatinin-Clearance vor jeder Infusion kontrollieren Beim Anstieg der K-Cl Dosisanpassung notwendig Infusionsdauer und volumen einhalten oder erhöhen Am Infusionstag 1-2 l Wasser trinken Abfall des Serum-Kalzium-Spiegels (ca. 3 %) Gastrointestinale Nebenwirkungen Übelkeit (ca. 6%), Erbrechen (ca. 3%), Appetitlosigkeit (1,5%)

43 Kieferosteonekrose freiliegender Knochen

44 Präventivmaßnahmen reduzieren effektiv die Inzidenz der Kieferosteonekrose (Ripamonti et al., SABCS 2007) Zahnmedizinische Präventivmaßnahmen präventive zahnärztliche Untersuchung vor der Bisphosphonattherapie Überprüfung des Zahnstatus, Mundhygiene etc. falls erforderlich: Zahnsanierung vor Beginn der Therapie Recall der Patienten alle 6 Monate Kontrolle des Zahnstatus, Untersuchung auf Ulzerationen, Druckschmerz etc.

45 Therapie beim metastasierten Targeted Therapy / Neue Substanzen

47 Therapie beim metastasierten Ist die ErbB2-Suppression nach Progression unter Trastuzumab weiterhin ein sinnvolles Vorgehen??

48 Tumour Volumen (mm 3 ) 2000 Kontinuierliche Suppression des HER2- Signals kontrolliert das Tumorwachstum Therapie beim metastasierten Control Herceptin Trastuzumab Trastuzumab Entzug bedingt erneutes Wachstum Behandlungstage Pietras R, et al. Oncogene 1998;17:

49 GBG26: Trastuzumab + Capecitabine vs Capecitabine nach Trastuzumab Therapie beim metastasierten Eligibility criteria Her2 +, locally/advanced/ metastatic BC PD during trastuzumab tx Trastuzumab has to be given previously (>=12 wks) Tx free interval: maximum 6 wks No more than 1 palliative ctx Taxanes/trastuzumab as 1st line Trastuzumab alone or in combi w other 1st L ctx Taxane/trastuzumab as adj tx LVEF >=50 Capecitabine 2500 mg/m² d 1 14 q 22 Capecitabine 2500 mg/m 2 /day, days 1-14 q 21 days Continuation of Trastuzumab 6 mg/kg q22 N=482 (TTP from 4 to 5.1 mon)

50 % of pts Clinical Response (RECIST) Therapie beim metastasierten 2-sided p: 54 ( ) OR: CB: % ( ) NC >24wks CR+PR 27.0 ( ) CR: 2.7% PR: 24.3% 48.0 ( ) CR: 7.7% PR: 40.3% 0 X XH OR = Overall response = CR+PR CB = Clinical benefit = CR+PR+NC>24wks

51 Time To Progression Therapie beim metastasierten X : 5.6 ( ) mos XH : 8.2 ( ) mos P< HR=0.69 (two-sided p=0.034; one-sided p=0.015) median follow-up: 15.6 mos

52 Overall Survival Therapie beim metastasierten X : 20.4 ( ) mos XH : 25.5 ( ) mos HR=0.76 (two-sided p=0.26; one-sided p=0.13)

54 Metastasiertes Therapie beim metastasierten Zusammenfassung 1. Targeted Therapy (Trastuzumab, Lapatinib, Bevacizumab) - Lapatinib-Therapie bei Hirnmetastasierung 2. Optimierung der Hormon- und Chemotherapie 3. Neue Substanzen (z. B. Sunitinib)

55 Palliative Brustkrebstherapie Vernichtung der Krebszellen um jeden Preis Piccart-Gebhart,M. J.: St. Gallen 2007, oral presentation # S3

56 Palliative Brustkrebstherapie ab 2005 Ausrichtung auf das Ziel Piccart-Gebhart,M. J.: St. Gallen 2007, oral presentation # S3

57 Zulassung neuer Substanzen in der Therapie des metastasierten s seit 2000 Therapie Medikament Jahr der Zulassung in Deutschland Endokrine Therapie Fulvestrant Faslodex 2004 Exemestan Aromasin 2000 Chemotherapie Capecitabin Xeloda 2000 Gemcitabin (in Kombination mit Paclitaxel) Gemzar 2003 Vinorelbin Navelbine 2005 Liposomales Doxorubicin Caelyx 2001 Immuntherapie Trastuzumab Herceptin 2000 Bevacizumab Avastin 2007 Lapatinib Tykerb 2008

58 Before I came here, I was confused, having listened this lecture, I am still confused, but on a higher level Enrico Fermi, 1938 Nobelpreis für Physik