Neue orale Antikoagulantien Stellenwert in Klinik und Praxis

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1 Neue orale Antikoagulantien Stellenwert in Klinik und Praxis Klinikum Traunstein,

2 Neue orale Antikoagulantien Einführung in die Substanzen Perioperatives Vorgehen Gerinnungstests Blutungskompl. Kardioversion Venenthrombose/LE Thromboembolieprophylaxe Herzklappenprothesen Wechsel der Antikoagulantien Triple-Therapie nach ACS/Stent Real-world-Daten

3 Pharmakologische Eigenschaften der Neuen oralen Antikoagulantien ESC 2012 update Guidelines atrial fibrillation

4 Neue orale Antikoagulantien Wo gab es in den Studien statistisch signifikante Vorteile gegenüber Warfarin? Dabigatran : 150 mg weniger ischäm. Insulte 110 mg - weniger Blutungen Apixaban : weniger Insulte/syst. Embolien ( aber nicht ischäm. Insulte! ) weniger Blutungen ( anderes Kriterium verwendet ) weniger Mortalität Alle NOA : weniger cerebrale Blutungen

5 Konzentrations-/ Wirkungskurven Neue orale Antikoagulantien / NMH Vortrag Prof. Spannagl 10/2012

6 Allgemeine Einschätzung der Neuen oralen Antikoagulantien gegenüber den Vit. K - Antagonisten Empfehlung AHA 2012 Empfehlung ESC 2012

7 Dabigatran - Pradaxa Zulassung Prävention von Schlaganfall/systemischer Embolie bei Vorhofflimmern und den Risikofaktoren : Vorausgegangener Schlaganfall / TIA / syst. Embolie EF < 40 %, Herzinsuffizienz NYHA II und höher, Alter > 75 Jahre Alter > 65 Jahre und einer der folgenden : Diabetes, KHK, art. Hypertonie Prävention einer venösen Thromboembolie nach elektivem chirurgischen Hüft-/ Kniegelenkersatz

8 Pradaxa Kontraindikationen / Einschränkungen Kreatinin-Clearance < 30 ml/min Schwere Lebererkrankungen ( Child B/C ), Leberwerte 2 x Norm P-Glykoproteinhemmer ( Ketoconazol, Ciclosporin, Itraconazol, Tacrolimus, Dronedaron ). Vorsicht bei Verapamil ( 2x110 mg ), Amiodaron, Chinidin, Clarithromycin P-Glykoproteininduktoren ( Rifampicin, Johanniskraut, Carbamazepin, Phenytoin ) HIV 1 Proteasehemmer Erhöhtes Blutungsrisiko mit Serotonin(-Norepinephrin )-reuptake-hemmern Unter Antazida Reduktion Wirkspiegel 10-30%

9 Pradaxa - Dosis Prävention nach elektivem Hüft-/ Kniegelenkersatz : Standarddosis mg ( 2 Kps 110 mg ) Reduzierte Dosis mg ( 2 Kps 75 mg ) : Kreatinin-Clearance ml/min, Pat > 75 Jahre, Gleichzeitige Einnahme von Verapamil, Amiodaron, Chinidin Vorhofflimmern : Standarddosis mg Reduzierte Dosis mg 1-0-1

10 Pradaxa Dosisreduktion auf 2 x 110 mg Immer für Pat. über 80 Jahre, Pat. mit Verapamil Individuell ( auf Kombinationen achten! ) : Pat. > 75 Jahre, Kreatinin-Clearance ml/min Frauen, Pat. < 50 kg, Gleichzeitig : Amiodaron, Chinidin, Clarithromycin Kombination mit Thrombozytenaggregationshemmern Erhöhtes Blutungsrisiko gastrointestinal ( oder anderswo )

11 Rivaroxaban - Xarelto Zulassung Prophylaxe von Schlaganfällen/syst. Embolien beim nicht valv. Vorhofflimmern und einem/mehreren Risikofaktoren : Herzinsuffizienz, Hypertonie, Alter über 75 Jahre, Diabetes, Schlaganfall/TIA in der Anamnese Behandlung von akuter Lungenembolie und tiefen Venenthrombosen, Prophylaxe von rezidivierenden Venenthrombosen und Lungenembolien nach akuter Thrombose Prävention einer venösen Thromboembolie nach elektivem chirurgischen Hüft-/ Kniegelenkersatz

12 Xarelto - Kontraindikationen/Einschränkungen Kreatinin-Clearance < 15 ml/min) ( ESC < 30ml/min! ) Schwere Lebererkrankungen ( Child B und C ) Akute gastrointestinale Ulcerationen, Ösophagusvarizen, Maligne Neoplasien mit hohem Blutungsrisiko Nicht gleichzeitig geben : Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol, Posaconazol, HIV 1 Protease-Hemmer, Dronedaron Verminderte Wirkspiegel - Vorsicht! Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Johanniskraut ab Kreatinin-Clearance ml/min nur mit Vorsicht und nach Risikoabwägung zu geben : Verapamil/ Diltiazem/Felodipin, Amiodaron/ Ranolazin, Clarithromycin/ Erythromycin

13 Rivaroxaban - Xarelto Dosierung Vorhofflimmern 20 mg mg 1-0-0, wenn Kreatinin-Clearance 15-50ml/min Akute Venenthrombose /LE 15 mg für 3 Wochen 20 mg anschließend weiter Prophylaxe 20 mg Venenthrombose, wenn Kreatinin-Clearance ml/min 15 mg für 3 Wochen 15 mg anschließend weiter Xarelto 15 und 20 mg immer zu den Mahlzeiten!

14 Rivaroxaban - Xarelto Dosierung Thromboseprophylaxe nach elektivem Knie-/ Hüftgelenkersatz 10 mg, ( muß nicht zu den Mahlzeiten genommen werden ) Keine Dosisanpassung bis Kreatinin-Clearance 15 ml/min

15 Apixaban - Eliquis Zulassung Prophylaxe von Schlaganfällen/syst. Embolien bei Vorhofflimmern und mindestens einem Risikofaktor : Schlaganfall/TIA, Alter > 75, Hypertonie, Diabetes mell., Herzinsuffizienz Prävention einer venösen Thromboembolie nach elektivem chirurgischen Hüft-/ Kniegelenkersatz

16 Eliquis Kontraindikationen/Einschränkungen Kreatininclearance < 15 ml/min ( ESC : < 30ml/min! ) Schwere Lebererkrankung mit Einschränkung der Gerinnung Azol-Antimykotika ( Konazole ), HIV-Proteinase-Inhibitoren Akute gastrointestinale Ulcerationen, Ösophagusvarizen, Maligne Neoplasien mit hohem Blutungsrisiko Clarithromycin : nicht mit Apixaban kombinieren! Diltiazem / Dronedaron : Bei weiteren Risikofaktoren ( Alter > 80 u.a. ) Dosisreduktion auf 2,5 mg Starke CYP3A4 und P-GP Induktoren : Vorsicht Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Johanniskraut Triple-Therapie : Nutzen-Risiko-Abwägung

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18 Apixaban - Eliquis Dosierung : 2 x 5 mg - Routinedosis 2x 2,5 mg bei zwei von drei Kriterien : Alter > 80, Gewicht < 60 kg, Kreatinin >1,5 mg/100ml 2 x 2,5 mg bei Kreatinin-Clearance 15-29ml/min ( ESC bereits kontraindiziert! ) Thromboseprophylaxe nach elektivem Hüft-/ Kniegelenkersatz 2x2,5 mg ( Vorsicht bei Kreatinin-Clearance ml/min )

19 Neue Antikoagulantien, vor OP Präoperativ genau festlegen, wieviel Tage pausiert werden soll Relevant ist Nierenfunktion, op. Blutungsrisiko, individ. Blutungsrisiko, begl. Therapie mit ASS/NSAIR In diesen Tagen kein NMH! Falls die on time - OP nicht klappt, therapeutisch Clexane, soweit vom Risiko her erforderlich Routine-Gerinnungsdiagnostik ohne Bedeutung, Spiegelbestimmung sparsam ( Talspiegel! ) In der Regel nach 24 Std verfügbar.

20 Pradaxa perioperatives Management Pradaxa Start am ersten postop. Tag Pradaxa nicht mit NMH kombinieren Nur wenn Pradaxa weiter pausiert werden muß, NMH in therapeutischer Dosierung Beginn Pradaxa zum Zeitpunkt der nächsten geplanten NMH-Gabe Spannagl Therapie mit Dabigatran ; Hämostaseologie 4/2012 :

21 Xarelto - Perioperatives Management Xarelto 1 Tag vor Op ab : normale Leber-und Nierenfunktion, normales Blutungsrisiko perioperativ Xarelto 2 Tage vor Op ab : Kreatinin-Clearance 30-50ml/min, Alter > 65 Jahre, mittelschwer eingeschränkte Leberfunktion, hohes operatives Blutungsrisiko. Bei Kombination der Faktoren bis 3 Tage. Xarelto 3 Tage vor Op ab : Kreatinin-Clearance ml/min und hohem operativen Blutungsrisiko. H-P Lipp ; Krankenhauspharmazie ; 34 : 64-68

22 Eliquis - Perioperatives Management 1 Tag Pause vor OP - Kreatinin-Clearance >50 ml/min und niedriges Blutungsrisiko 2 Tage Pause vor OP - Kreatinin-Clearance >50 ml/min und hohes Blutungsrisiko ; Kreatinin-Clearance ml/min und niedriges Blutungsrisiko 3 Tage Pause vor OP - Kreatinin-Clearance ml/min und hohes Blutungsrisiko ( 2 Tage, wenn 2 x 2,5 mg ) H-P Lipp ; Krankenhauspharmazie ; 34 : 64-68

23 Neue orale Antikoagulantien, nach OP Normalerweise Start am 1. postoperativen Tag ( Volldosis ) Falls wegen Blutungsrisiko nur eingeschränkte Gerinnungsbehandlung möglich ist, entsprechende Clexane- Dosis wählen Umsetzen auf NOA zum Zeitpunkt der nächsten geplanten Clexane-Gabe Niemals Clexane und NOA kombinieren Periduralkatheter periop. unter NOA vermeiden

24 Neue Antikogulanzien - Gerinnungsuntersuchungen Keine Routinemessungen erforderlich! Messung aussagefähiger als Talspiegel ( 12 Stunden nach Pradaxa/ Eliquis - und 24 Stunden nach Xarelto-Gabe ) Messung präoperativ nur in Ausnahmefällen und vor Notfall- OP Messung bei akuten Blutungen, vor Notfall-Herzkatheter und im Vorfeld einer evtl. Schlaganfall-Lyse

25 Pradaxa - Gerinnungsuntersuchungen Quick / INR nicht sinnvoll Thrombinzeit ( TZ ) : sehr sensitiv, Normalwert schließt eine noch vorhandene Pradaxa - Wirkung eher aus. aptt : Talspiegel > 2xNorm -> Kumulation / erhöhtes Blutungsrisiko Talspiegel < 1,5xNorm -> keine Kumulation Talspiegel im Normbereich -> keine bedeutsame Gerinnungs wirkung mehr vorhanden Hemoclot ( spez. kalibrierte TZ ) : Wirkspiegelbestimmung, im Klinikum innerhalb 24 Stunden möglich

26 Pradaxa - Gerinnungsuntersuchungen Quick / INR nicht sinnvoll Thrombinzeit ( TZ ) : sehr sensitiv, Normalwert schließt eine noch vorhandene Pradaxa - Wirkung eher aus. aptt : Talspiegel > 2xNorm -> Kumulation / erhöhtes Blutungsrisiko Talspiegel < 1,5xNorm -> keine Kumulation Talspiegel im Normbereich -> keine bedeutsame Gerinnungs wirkung mehr vorhanden Hemoclot ( spez. kalibrierte TZ ) : Wirkspiegelbestimmung, im Klinikum innerhalb 24 Stunden möglich

27 Xarelto - Gerinnungsuntersuchungen PTZ, Quick, INR ( INR meist 1,2-1,8 ) : keine Abschätzung der Medikamentenwirkung möglich. Anti-Xa-Test im Klinikum : gute Sensitivität im niedrigen Bereich ( Ausschluß ), nach 3-6 Stunden verfügbar Spez. Kalibrierter Anti-Xa-Test für genaue Spiegelbestimmung, auswärtige Laborleistung, nach 24 Std. verfügbar.

28 Eliquis - Gerinnungsuntersuchungen PTZ, Quick, INR : keine Abschätzung der Medikamentenwirkung möglich. Anti-Xa-Test im Hause : gute Sensitivität im niedrigen Bereich ( Ausschluß ), nach 3-6 Stunden verfügbar Spez. kalibrierter Anti-Xa-Test für Apixaban im Klinikum noch nicht verfügbar

29 Neue Antikoagulantien und Blutungen Für Xarelto/Eliquis gibt es keine Dialysemöglichkeit, sonst ist das Vorgehen identisch! Spannagl, Therapie mit Dabigatran, Hämostaseologie 4/2012 :

30 Neue Antikoagulantien und Kardioversion Nachuntersuchungen in allen 3 Großstudien ergaben gleiches Ergebnis für Dabigatran / Rivaroxaban und Apixaban im Vergleich mit Warfarin 4 Wochen Antikoagulation vor und nach Kardioversion, wie bisher Für NOA generell TEE vor Kardioversion (keine Einnahmekontrolle) Ein Verfahren analog zu Clexane / TEE binnen 24 Std / Cardioversion / VKA wird von Experten bisher nicht empfohlen ( evtl. mit Clexane beginnen, dann wechseln auf NOA ) Keine gleichzeitige Gabe von NOA und NMH! Vorhofflimmer-Ablationen mit NOA ebenfalls möglich

31 Venenthrombose/Lungenembolie - Neue Antikoagulantien Alle drei NOA noninferior zu Warfarin in random. Studien Dabigatran mit anfänglich UFH/NMH für 9 Tage Rivaroxaban / Apixaban mit erhöhter Anfangsdosis für 3 Wochen / 7 Tage Zulassung aktuell nur Xarelto ( 15 mg Wochen, dann 20 mg ) Problem Dauerprophylaxe : weniger Rezidive, mehr Blutungen Apixaban halbe Dosis vielversprechend!

32 Apixaban verlängerte Antikoagulation zur Verhinderung neuer Thrombosen G. Agnelli, NEJM 2013 ; 368 :

33 Neue Antikoagulantien - Thromboembolieprophylaxe Zugelassen nur für elektiven Knie/Hüftgelenk Ersatz! Im internistischen Bereich : Studien mit Rivaroxaban und Apixaban

34 Apixaban Thromboembolieprophylaxe schwer kranker internistischer Patienten ( 2x 2,5 mg ) Goldhaber, NEJM 2011 ; 365 :

35 Neue Antikoagulantien - Thromboembolieprophylaxe Zugelassen nur für elektiven Knie/Hüftgelenk Ersatz! Im internistischen Bereich : Studien mit Rivaroxaban und Apixaban : Erhöhte Blutungsraten ohne großen Zusatznutzen Keine allgemeine Verwendung. In Einzelfällen ( Flugreisen? ) individuelle Entscheidung

36 Neue Antikoagulantien bei Herzklappenprothesen Gabe von Pradaxa / Xarelto/ Eliquis streng verboten! Phase II-Studie mit Dabigatran wegen thromboembolischen Komplikationen abgebrochen Rote Hand Brief! Mit einer Zulassung ist nicht mehr zu rechnen

37 Wechsel der Antikoagulantien VKA -> NOA : NOA starten, sobald INR < 2,0 Heparine -> NOA : Erste Gabe 4 Stunden nach Absetzen von i.v. UFH NOA zum Zeitpunkt der nächsten Dosis LMH NOA -> VKA : Am sichersten LMH zum Zeitpunkt der nächsten Dosis NOA ( Niere? ), dann VKA bis INR >2,0/ LMH ab NOA -> Heparine : UFH i.v. oder LMH beginnen zum Zeitpunkt der nächsten Dosis NOA ( Niere? ) NOA I -> NOA II : Start zum Zeitpunkt der nächsten Dosis NOA I ( Niere? )

38 NOA real world Daten : Dänisches Register, 4978 Pat. Dabigatran, 8936 Pat. Warfarin Larsen, JACC 2013 ; 61 :

39 Triple-Therapie nach coronarer Stent-Implantation und Vorhofflimmern Dänische Krankenhauskohorte, Pat, 3,5 Jahre nachverfolgt Arch Intern Med 2010

40 WOEST trial 573 Pat mit AF nach PCI random. zu Triple-Therapie vs. Warfarin/Clopidogrel für 12 Monate Effektivität nicht schlechter, aber ohne statistische Aussage!

41 Dänisches Register Pat. chron. Vorhofflimmern, stationär wegen Herzinfarkt +/Stent VKA + Clopidogrel kein höheres Risiko für coronare Ereignisse als Triple Therapie

42 Empfehlungen Traunstein für Triple-Therapie / NOA nach ACS / Stent und chronischem Vhfl. I NOA werden beim ACS pausiert, können aber dann weiter gegeben werden Neue Agg. Hemmer ( Ticagrelor/Prasugrel ) sollten vorläufig durch Clopidogrel ersetzt werden Bei Triple-Therapie NOA möglichst niedrig dosieren, z. B. Dabigatran 110 mg Nach BMS 4 Wochen Triple-Therapie, dann dual ACS/BMS 4 Wochen Triple-Therapie, dann dual

43 Empfehlungen Traunstein für Triple-Therapie / NOA nach ACS / Stent und chronischem Vhfl. II Nach DES 6 Monate Triple-Therapie, für manche Substanzen reichen 3 Monate Individuelle Entscheidung ( WOEST / Dän. Register ) zur Kombination NOA/Clopidogrel aber bitte immer nur nach Rücksprache mit der Kardiologie!

44 NOA bei akuten Coronarsyndrom ohne AF! Rivaroxaban zus. zu ASS/Clopidogrel nach ACS. JACC 2013 ; 61 :

45 NOA bei akuten Coronarsyndrom ohne AF! Rivaroxaban zus. zu ASS/Clopidogrel nach ACS. JACC 2013 ; 61 :

46 Vorteile und Nachteile der Neuen Antikoagulantien Pro Kontra Keine Wirkspiegelkontrolle nötig Für Pat/Arzt bequemer one size fits all Weniger Hirnblutungen als VKA Neu-Einstellung und periop. Management leichter Keine Diät-Interaktionen Keine prophylaktischen Heparingaben zu Beginn der Antikoagulation Keine Wirkspiegelkontrolle möglich! Fehlender Kontrollzugriff für den Arzt Kein Antidot Kosten! Ungewohnte Abhängigkeit von Nieren-und Leberfunktion Interaktion mit anderen Medikamenten ( Clarithromycin ) Einnahme-Compliance entscheidend

47 Gibt es einen guten Grund, von Marcumar auf Neue orale Antikogulantien umzustellen? Ungenügende INR-Einstellung ( Weniger als 60% der INR- Werte im therapeutischen Fenster 2,0-3,0 ) Marcumar-Komplikationen ( selten ) Nach Blutung unter Marcumar?

48 Exzellente Warfarin-Einstellung vs. Dabigatran

49 Exzellente Warfarin-Einstellung vs. Dabigatran

50 Wo würden wir aktuell Neue Antikoagulantien einsetzen? Kurze Antikoagulation vor und nach Kardioversion oder vor/nach der Pulmonalvenenablation ( evtl. außerhalb Zulassung! ) Ersteinstellung beim Vorhofflimmern NOA eher bei Pat. mit Vorhofflimmern als Hauptproblem, Kreatinin < 1,5. Wenn außerhalb Zulassung, schriftliches Einverständnis Gute Compliance Voraussetzung! Xarelto zur Therapie der akuten Venen-Thrombose/LE

51 Welche Patienten sollte man eher nicht auf Neue Antikogulantien einstellen? Multimorbider Patient, mit signifikanter Einschränkung der Nierenfunktion, zahlreiche Medikamente. Vorsicht dynamische Verschlechterung der Nierenfunktion gerade bei dieser Patientengruppe im Rahmen auch banaler Infekte! Pradaxa/Xarelto/Eliquis-Patienten sollten nach Fieberanstieg eine Kontrolle der Nierenfunktion haben ( und sowieso zwei mal jährlich )

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53 Averroes Studie Apixaban vs ASS 5599 Pat mit Vorhofflimmern Warfarin nicht möglich/machbar/gewünscht Apixaban vs ASS 1,1 Jahre bis Abbruch der Studie NEJM 2011

54 Averroes Studie Apixaban vs ASS Alter ca 70 Jahre, thromboembolische Risikofaktoren :

55 Triple-Therapie nach coronarer Stent-Implantation und Vorhofflimmern REDEEM-Study ( Phase II-Studie ), 1861 Pat ACS, duale Plättchenhemmung, Blutungsrisiko Dabigatran vs Placebo Dab. 110 mg : 3,9 Dab. 150 mg : 4,27 Eur Heart J 2011 Appraise 2 Study ( Phase III-Studie ), 7392 Pat ACS, duale Plättchenhemmung, Blutungsrisiko Apixaban 5mg vs Placebo 2,59 NEJM 2011