Hormontherapie beim Mammakarzinom. Warum Hormontherapie? Das hormonabhängige Mammakarzinom. von Dr. med Bernhard Ost

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1 Hormontherapie beim Mammakarzinom von Dr. med Bernhard Ost Warum Hormontherapie? In Deutschland erkranken jährlich rund Frauen an Brustkrebs, sterben jährlich daran. Seit langem ist bekannt, dass ein Zusammenhang zwischen Östrogenen und der Entstehung eines Mammakarzinoms besteht. Das heißt, das weibliche Geschlechtshormon Östrogen gibt den Krebszellen einen Wachstumsreiz. Diese Form von Brustkrebs nennt man ein hormonrezeptorpositives Mammakarzinom. Das hormonrezeptorpositive Mammakarzinom wird nach der Operation mit Medikamenten therapiert, welche die Produktion von Östrogenen eindämmen und das Tumorwachstum stoppen oder im besten Fall den Tumor zum Schrumpfen oder gar Verschwinden bringen. Das heißt, zur Tumorbekämpfung werden antihormonell wirkende Medikamente eingesetzt, um die Wirkung von Östrogen auf den Tumor zu unterbinden. Zu den Medikamenten dieser Therapie zählen vor allem das Antiöstrogen Tamoxifen und Anti-Aromatase-Wirkstoffe der 3. Generation, wie Exemestan, Anastrozol oder Letrozol. In der Ersterkrankung ist Tamoxifen der Standard hier ist derzeit nur in Ausnahmefällen der Einsatz von Anti-Aromatase-Wirkstoffen möglich. Hier zeichnet sich jedoch aufgrund neuer, vielversprechender Daten demnächst ein Umbruch in den Therapiestandards ab. In der Therapie des metastasierten Mammakarzinoms nehmen Anti-Aromatase-Wirkstoffe bereits einen festen Platz ein. Etwa 30-40% aller Patientinnen mit Brustkrebs entwickeln Metastasen. Patientinnen mit hormonabhängigem Tumor hatten bis vor kurzem auch stets im metastasierten Stadium Tamoxifen als erste Hormontherapie erhalten. Inzwischen werden diese Patientinnen als erstes mit Anti-Aromatase-Wirkstoffen behandelt und erst, wenn diese nicht mehr wirken mit Tamoxifen. Der Grund für diese neue Vorgehensweise ist, dass Anti-Aromatase-Wirkstoffe wirksamer und verträglicher sind. Exemestan verlängert zudem als einziger Anti-Aromatase-Wirkstoff deutlich das Leben dieser Patientinnen. Und Ziel jeder Therapie sollte es sein, dass mehr Frauen länger mit ihrer Krankheit überleben können und dies auch bei einer guten Verträglichkeit und Lebensqualität. Das hormonabhängige Mammakarzinom Bei Diagnosestellung der Ersterkrankung weisen rund 80 Prozent der Patientinnen ein hormonrezeptorpositives Mammakarzinom auf. Das heißt, der Tumor in der Brust wurde unter Einfluss der Sexualhormone Östrogen und Gestagen zum Wachsen angeregt. Dazu bedienen sich die Sexualhormone sogenannter Bindungsstellen (Hormonrezeptoren). Diese Hormonrezeptoren werden bei der histologischen Untersuchung gemessen. Weist der Tumor zahlreiche solcher Hormonrezeptoren

2 auf, erhält die betroffene Frau eine antihormonelle Behandlung. In der Regel handelt es sich auch bei Metastasen um die gleiche Tumorart wie in der Brust. Aus diesem Grund wird auch das metastasierte Mammakarzinom mit Tamoxifen und Anti- Aromatase-Wirkstoffen behandelt. Was sind Anti-Aromatase-Wirkstoffe? An der Produktion von Östrogen ist maßgeblich das Enzym Aromatase beteiligt. Es ist verantwortlich für die Umwandlung von Östrogenvorstufen in Östrogen. Anti- Aromatase-Wirkstoffe sind Substanzen, die das Enzym Aromatase blockieren und damit die Umwandlung von Östrogenvorstufen zu Östrogen verhindern. Dies geschieht grundsätzlich über zwei unterschiedliche Mechanismen, da es nicht steroidale Aromatasehemmer und steroidale Anti-Aromatase-Wirkstoffe gibt. Unterschiedliche Mechanismen der Anti-Aromatase-Wirkstoffe Die nicht steroidalen Aromatasehemmer Letrozol und Anastrozol blockieren die Aromatase, indem ihr Molekül an der Oberfläche des Enzyms anhaftet und das Enzym blockiert. Dieser Vorgang ist umkehrbar (reversibel). Dagegen macht der erste als Tablette einzunehmende steroidale Anti-Aromatase-Wirkstoff Exemestan das Enzym unwirksam, indem es an dessen aktiven Teil bindet und die Wirkung der Aromatase dauerhaft ausschaltet. Dieser Vorgang ist nicht umkehrbar (irreversibel). Anti-Aromatase-Wirkstoffe sind hochwirksame Medikamente Es ist das Ziel einer jeden Brustkrebstherapie, möglichst die derzeit bestwirksame Hormontherapie an die erste Stelle der Behandlung zu setzen. Je eher eine solche Substanz eingesetzt wird, desto besser sind die Chancen auf ein Ansprechen und ein langandauerndes Wirken der Substanz. Alle Anti-Aromatase-Wirkstoffe zeichnen sich dadurch aus, dass sie eine wirksame Therapie der Erkrankung bei sehr guter Verträglichkeit und Lebensqualität ermöglichen. Aromatasewirkstoffe wirksamer als Megestrolacetat Doch führten entsprechende Studien zur Therapie beim metastasierten Brustkrebs zu keinen einheitlichen Ergebnissen in Wirksamkeit, Lebensqualität und Überleben zwischen den nicht steroidalen Anti-Aromatase-Wirkstoffen Anastrozol (Arimidex ), Letrozol (Femara ) und dem steroidalen Anti-Aromtase-Wirkstoff Exemestan (Aromasin ). Letrozol verbesserte gegenüber Megestrolacetat zwar den

3 Gesamterfolg und verlängerte die Zeit bis zum Versagen der Behandlung, aber nicht das krankheitsfreie Intervall oder das Gesamtüberleben. Anastrozol wurde in zwei Studien gegen Megestrolacetat verglichen, ohne dass sich ein Therapievorteil ergab. Der Anti-Aromatase-Wirkstoff Exemestan wurde bereits vor einigen Jahren zur Therapie des fortgeschrittenen, hormonabhängigen Mammakarzinoms nach Versagen einer vorausgegangen Therapie mit Tamoxifen zugelassen, da die Substanz in Studien wirksamer und verträglicher war als das bis dahin in der Zweitlinientherapie übliche Gestagenpräparat (Megestrolacetat). Vor allem hatten die Patientinnen unter Exemestan einen signifikanten Überlebensvorteil. Von allen Anti- Aromatase-Wirkstoffen vermag in der Therapie des metastasierten Mammakarzinoms nur Exemestan das Leben der Patientinnen zu verlängern. Das heißt, es verlängert das Leben der erkrankten Frauen im Vergleich zur früher üblichen Therapie. Somit wird Exemestan inzwischen auch im früheren Brustkrebsstadium und sogar zur Vorbeugung geprüft. Anti-Aromatase-Wirkstoffe wirksamer als Tamoxifen in der Behandlung des metastasierten Mammakarzinoms Auch gegenüber Tamoxifen haben sich Anti-Aromtase-Wirkstoffe in Studien überlegen gezeigt. Dies hat dazu geführt, dass sie in der Therapie beim metastasierten Brustkrebs anstelle von Tamoxifen als erste antihormonelle Therapie eingesetzt werden und Tamoxifen erst dann, wenn die Erkrankung trotz Einnahme von Anti-Aromatase-Wirkstoffen fortschreitet. Doch auch hier gibt es Unterschiede. So zeigte Anastrozol im Vergleich zu Tamoxifen Anastrozol keinen relevanten Unterschied im Behandlungserfolg, auf Letrozol dagegen sprachen die Patientinnen besser an als auf Tamoxifen. In einer Untersuchung, die am 18. März auf der Europäischen Brustkrebskonferenz (EBCC) in Hamburg vorgestellt wurde, stellte sich klar heraus, dass Exemestan in einem höheren Prozentsatz zur Tumorrückbildung (partielle Remission) oder gar kompletten Schrumpfung (komplette Remission) führt als Tamoxifen. Das Tumorwachstum konnte bei 45% der mit Exemestan therapierten Patientinnen, aber nur bei 30% der mit Tamoxifen therapierten Patientinnen günstig beeinflusst werden. Die Patientinnen mit Exemestan konnten deutlich länger krankheitsfrei leben, d.h. die Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung war deutlich länger. Im metastasierten Stadium sind alle Anti-Aromatase-Wirkstoffe inzwischen Therapie der ersten Wahl, nicht zuletzt wegen ihrer besseren Wirksamkeit und Verträglichkeit, was sich auch auf die Lebensqualität positiv auswirkt. Auf einige Unterschiede zwischen den Substanzen ist jedoch zu achten. Entscheidungskriterien für eine Therapie mit Anti-Aromatase- Wirkstoffen Menopausestatus Von besonderer Bedeutung für die Therapieentscheidung beim Mammakarzinom ist vor allem der Menopausenstatus der Frau. Bei einer Frau vor den Wechseljahren (prämenopausal) wird man die Östrogenproduktion in den Eierstöcken mit antihormonell wirkenden Substanzen, sogenannten GnRH-Analoga, oder durch

4 einen entsprechenden operativen Eingriff unterdrücken und zusätzlich Tamoxifen geben. Bei einer Frau nach den Wechseljahren (postmenopausal) wird man in der Primärerkrankung nach der Operation Tamoxifen oder einen Aromatasewirkstoff geben, wenn Tamoxifen aufgrund eines erhöhten Thromboserisikos oder wegen Veränderungen der Gebärmutterschleimhaut (= Endometrium) nicht gegeben werden kann. Hier wird der Anti-Aromatase-Wirkstoff Anastrozol eingesetzt. Einnahmemodus Alle Anti-Aromatase-Wirkstoffe können als Tablette eingenommen werden. Wirksamkeit Alle Anti-Aromatase-Wirkstoffe sind hoch wirksam. Dies ist in allen Untersuchungen belegt worden. In einer großen Studie mit 769 postmenopausalen Patientinnen im metastasierten Brustkrebsstadium, von denen 366 Exemestan und 403 das Gestagenmedikament Megestrolacetat erhalten hatten, schrumpfte bei rund 15% der mit Exemestan behandelten Patientinnen der Tumor um mindestens die Hälfte oder er verschwand komplett. Das Risiko zu sterben, nahm dadurch um fast ein Viertel ab. Dies war umso erstaunlicher, da viele Patientinnen Tochtergeschwülste in Leber und Lunge hatten, die normalerweise nicht so gut auf eine Therapie ansprechen. Lebensqualität Jede Therapie die zu einer Schrumpfung des Tumors führt bringt den Patientinnen Lebensqualität. So verhält es sich auch unter der Therapie mit Anti-Aromatase- Wirkstoffen. Die Studie von Kaufmann und Mitarbeitern hat auch eindrücklich gezeigt, dass die Therapie mit Exemestan durch ein Nachlassen der tumorbedingten Schmerzen auch signifikant die Lebensqualität der betroffenen Patientinnen verbessert. Dies äußert sich Im allgemeinen Wohlbefinden In der körperlichen Verfassung In der Bewältigung des Alltags In der körperlichen und geistigen Leistungsfähigkeit. Überleben Ein wichtiges Entscheidungskriterium für Aromatasewirkstoffe sollte die Verlängerung des Überlebens sein. Hier konnte nur Exemestan im Vergleich mit Megestrolacetat eine signifikante Überlebensverlängerung zeigen. Auch andere Ziele in der Behandlung der metastasierten Brustkrebserkrankung wie die Dauer des krankheitsfreien Intervalls, die Zeit bis zum Therapieversagen und die Gesamtüberlebensdauer der Patientinnen lassen sich mit Exemestan besser erreichen, als mit dem früher eingesetztn Megestrolacetat. Das sind alles Behandlungsergebnisse, die vor allem auch für die betroffenen Patientinnen auch psychologisch von besonderer Bedeutung sind. Verträglichkeit Alle Anti-Aromatase-Wirkstoffe zeichnen sich durch eine gute Verträglichkeit aus insbesondere gegenüber dem bisherigen Standard Tamoxifen. Die überlegene Wirksamkeit muss also nicht mit erhöhten Nebenwirkungen erkauft werden. Im Gegenteil, auch in dieser Hinsicht bieten Anti-Aromatase-Wirkstoffe deutliche Vorteile. So kommt es unter der Behandlung mit diesen Substanzen deutlich seltener zu Hitzewallungen als unter Tamoxifen, ein für die Patientinnen sehr lästiges Symptom. Vor allem schwere Hitzewallungen waren in einer Studie, in der

5 Exemestan und Tamoxifen verglichen wurden, unter dem Anti-Aromatase-Wirkstoff erheblich niedriger. Allerdings gibt es auch unter den nicht steroidalen und steroidalen Anti-Aromtase-Wirkstoffen ebenfalls einige Unterschiede in der Verträglichkeit. Das hauptsächliche Problem unter der Therapie mit Anti-Aromtase-Wirkstoffen ist eine negative Veränderung der Blutfette sowie eine Auswirkung auf den Knochenstoffwechsel, der zur Osteoporose führen kann. Hier scheint Exemestan gegenüber den anderen, nicht steroidalen Anti-Aromatase-Wirkstoffen einen deutlichen Vorteil zu haben. Zumindest weisen erste Untersuchungen darauf hin. Es fehlen aber noch Ergebnisse unter einer Langzeiteinnahme, um hier ganz konkrete Aussagen liefern zu können. Die Hauptproduktion von Östrogen erfolgt in den Eierstöcken. Diese endet bei einer Frau nach den Wechseljahren (Postmenopause). Östrogen wird dann nur noch in kleinen Mengen in den Nebennieren sowie im Fett- und Muskelgewebe produziert. Diese deutlich verringerte Östrogenproduktion hat in vielen Fällen Knochenschwund (Osteoporose) zur Folge. Auch durch eine Behandlung mit Anti-Aromatase-Wirkstoffen ist das Risiko für Osteoporose erhöht, da diese Medikamente in die Östrogenbildung in den Nebennieren sowie im Fett- und Muskelgewebe eingreifen, um das Wachstum der Tumorzellen zu hemmen. Doch scheinen Exemestan und die nicht steroidalen Anti- Aromatase-Wirkstoffe den Knochenstoffwechsel unterschiedlich zu beeinflussen. So kam es in einer Studie (ATAC-Studie) bei Patientinnen, die nach der chirurgischen Entfernung ihres Tumors in der Brust (adjuvant) mit dem nicht steroidalen Anti-Aromatase-Wirkstoff Anastrozol behandelt wurden, zu erheblich mehr Wirbelfrakturen als bei den Frauen, die Tamoxifen eingenommen hatten. Dagegen scheint der steroidale Anti-Aromatase-Wirkstoff Exemestan nach ersten Untersuchungen keine negativen Auswirkungen auf den Knochenstoffwechsel, sondern sogar einen knochenschützenden Effekt zu haben. Zunächst zeigten Untersuchungen mit Ratten, dass die Gabe von Exemestan die knochenzerstörende Wirkung durch den Östrogenentzug vollständig aufhebt und die Knochendichte der mit Exemestan behandelten Tiere genauso gut war, wie die nicht behandelter Tiere. Auch in allen wichtigen Studien mit Patientinnen wurde kein erhöhter Knochenabbau festgestellt. So hat Exemestan möglicherweise gegenüber den nicht steroidalen Anti- Aromatase-Wirkstoffen mit seinem knochenstabilisierenden Effekt einen entscheidenden therapeutischen Vorteil. Ein medikamentöser Östrogenentzug wirkt sich im allgemeinen negativ auf den Fettstoffwechsel aus, indem der Cholesterinspiegel stark ansteigt. Aber auch hier gibt es Unterschiede zwischen den Anti-Aromatase-Wirkstoffen. Während es keine Hinweise gibt, dass Anastrozol den Fettstoffwechsel verändert, ist von Letrozol eine ungünstige Wirkung auf die Blutfette festgestellt worden. Exemestan verändert den Cholesterinstoffwechsel nicht negativ und senkt darüber hinaus andere Blutfette, wie die Triglyzeride. Neue Therapieoptionen mit Anti-Aromatase-Wirkstoffen

6 Adjuvante Therapie Aufgrund der gegenüber Tamoxifen besseren Verträglichkeit werden Anti- Aromatase-Wirkstoffe inzwischen in der Ersterkrankung erprobt, der nicht steroidale Wirkstoff Anastrozol ist für eine Behandlung nach der Operation bereits zugelassen, wenn das bewährte Tamoxifen aufgrund von Thromboserisiko und/oder Endometriumveränderungen nicht eingesetzt werden kann. Allerdings konnte Anastrozol für Patientinnen, die vor der anti-hormonellen Therapie eine Chemotherapie erhalten hatten und für Patientinen mit mehreren befallenen Lymphknoten keinen deutlichen Vorteil gegenüber Tamoxifen zeigen. Neue Daten zum steroidalen Anti-Aromatase-Wirkstoff Exemestan, die auf dem Europäischen Brustkrebskongress in Hamburg (EBCC) im März 2004 vorgestellt wurden, zeigen gerade für diese Patientinnen ein wirksamere Behandlungsalternative auf (eine Zulassung wird erst beantragt). In der sog. IES 031 Studie in der eine alleinige Tamoxifentherapie über 5 Jahre mit einer Therapie von 2-3 Jahren Tamoxifen gefolgt von 2-3 Jahren Exemestan verglichen wird, zeigte sich für Patientinnen nach einer adjuvanten Chemotherapie und mit mehreren befallenen Lymphknoten eine deutlich bessere Wirksamkeit für die Exemestan enthaltende Therapie. Das krankheitfreie Überleben ist deutlich erhöht bei einer Therapie mit Exemestan und auch die Verträglichkeit ist deutlich besser. Auf dieser neuen Datenbasis wurde die Therapie mit Exemestan nach einer 2-3-jährigen Tamoxifentherapie auch auf dem diesjährigen Expertentreffen der AGO (Arbeitsgemeinschaft gynäkologische Onkologie) Anfang Mai diskutiert. Hier bekamen nur drei endokrine Therapieoptionen den sehr guten Empfehlungsgrad von 1 zugeordnet: Tamoxifen 5-Jahre Anastrozol bei Tamoxifen Kontraindikation (Thromboserisiko und Endometriumveränderungen) statt Tamoxifen Exemestan nach 2-3 Jahren Tamoxifen Aufgrund der fehlenden Zulassung für das Exemestan, müssen diese Daten und der Einsatz individuell mit dem behandelnden Arzt und der Krankenkasse besprochen werden. Es liegen jedoch valide Daten vor, die einen Einsatz erleichtern. Derzeit wird Exemestan in der adjuvanten Behandlung in mehreren Studien mit insgesamt Frauen im Vergleich zu Tamoxifen geprüft. So werden Patientinnen nach den Wechseljahren mit einem hormonrezeptorpositiven Tumor 5 Jahre mit Tamoxifen oder 5 Jahre mit Exemestan therapiert; ein weiteres Konzept sieht eine fünfjährige Therapie mit Tamoxifen vor, an die sich für weitere2 Jahre eine Behandlung entweder mit Exemestan oder Plazebo anschließt. Ähnliche Studien laufen auch mit den Substanzen Anastrozol und Letrozol Präoperative Therapie in Kombination mit Zytostatika Zahlreiche Hinweise lassen vermuten, dass Exemestan die Wirkung von Zellgiften (Zytostatika) verstärkt, wenn man sie zur Behandlung kombiniert. Deswegen wird Exemestan in der präoperativen Therapie in der Kombination mit jeweils 3 verschiedenen Zytostatika geprüft. Erste Ergebnisse der Kombination von Exemestan und dem Zytostatikum Epirubicin sind sehr ermutigend.

7 Adjuvanter Einsatz bei Frauen mit Brustkrebs in der Prämenopause Aufgrund der guten Langzeitverträglichkeit eignen sich Anti-Aromtase-Wirkstoffe möglicherweise auch zur Therapie von Frauen mit Mammakarzinom vor der Wechseljahren. Mit Exemestan sind, auf Grund des guten Wirkungs- und Nebenwirkungprofils gerade dieses Wirkstoffes inzwischen solche Untersuchung angelaufen. Vorbeugung von Brustkrebs mit antihormonell wirksamen Medikamenten In zwei Studien hat die Einnahme von Tamoxifen zur Vorbeugung von Brustkrebs das Risiko um die Hälfte bzw. um 76% gesenkt. Tamoxifen erhöht jedoch das Risiko für Thrombosen, Embolien und Schlaganfall sowie das Risiko für Krebs der Gebärmutterschleimhaut (Endometrium). Deswegen ist mit Tamoxifen eine medikamentöse Krebsvorbeugung problematisch. Aufgrund seines Wirkmechanismus sind solche gravierenden Nebenwirkungen von Anti-Aromatase-Wirkstoffen nicht zu erwarten. Deswegen werden die Aromatasewirkstoffe auch in diesem Indikationsgebiet getestet. Völlig neuer Therapieansatz Viele bösartige Tumore so auch das Mammakarzinom produzieren ein Enzym, das zur Gruppe der sogenannten Cyclooxygenase (COX) gehört. Dieses als COX 2 bezeichnete Enzym regt den Tumor über verschiedene Mechanismen zum weiteren Wachstum an. Es stimuliert aber auch die Produktion des für die Östrogenbildung verantwortlichen Enzyms Aromatase. Seit einiger Zeit weiß man, dass der COX-2-Hemmer Celecoxib eine antitumorale Wirkung besitzt. Kombiniert man Celecoxib mit einem Anti-Aromatase-Wirkstoff dann werden die jeweiligen Effekte verstärkt. Dieses Konzept wird derzeit vom Nationalen Kanadischen Krebsinstitut in Zusammenarbeit mit großen US-amerikanischen Studiengruppen untersucht. Knapp 7000 Patientinnen mit Mammakarzinom sollen 3 Jahre mit Exemestan oder Anastrozol behandelt werden, danach zusätzlich 3 Jahre lang Celecoxib oder ein Scheinpräparat (Plazebo) einnehmen. Die ersten vorläufigen Resultate deuten darauf hin, dass das Konzept Exemestan/Celecoxib aufgeht.