Professor Dr. Barbara Sickmüller Bundesverband der Pharmazeutischen Industrie (BPI)

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1 Vergleichende Bewertung der Nebenwirkungen von Arzneimitteln Was fällt in den Verantwortungsbereich des pharmazeutischen Unternehmers? 7. Diskussionsforum 2010 der Sozialmedizinischen Experten-Gruppe pp Arzneimittelversorgung (SEG 6) Dortmund, 14. September 2010 Professor Dr. Barbara Sickmüller Bundesverband der Pharmazeutischen Industrie (BPI) B.Sickmüller (BPI)_PV_Dortmund_2010 1

2 Sammlung, Meldung und Bewertung von Nebenwirkungen sowie ggfs. daraus resultierende Maßnahmen Wichtiger Teil der Pharmakovigilanzaufgaben der pharmazeutischen Unternehmen B.Sickmüller (BPI)_PV_Dortmund_2010 Seite 2

3 Definition von Arzneimittelrisiken Allgemeine Verwaltungsvorschrift zur Beobachtung, Sammlung und Auswertung von Arzneimittelrisiken nach 63 AMG (Stufenplan) Als Arzneimittelrisiken kommen insbesondere in Betracht: Nebenwirkungen, einschließlich solcher, die durch Wechselwirkungen mit anderen Mitteln bedingt sind, Resistenzbildungen bei Antiinfektiva, unzureichende Wirksamkeit von Impfstoffen, Missbrauch, Fehlgebrauch, Gewöhnung, Abhängigkeit nicht ausreichende Wartezeit bei Arzneimitteln für Tiere, Mängel der Qualität; bei Gegenständen, die als Arzneimittel gelten, auch Mängel technischer Art, Mängel der Behältnisse und äußeren Umhüllungen, Mängel der Kennzeichnung und der Fach- und Gebrauchsinformation, Arzneimittelfälschungen, potentielle Risiken für die Umwelt aufgrund der Anwendung eines Tierarzneimittels B.Sickmüller (BPI)_PV_Dortmund_2010 3

4 PV ist Teil des Zulassungsantrages Detaillierte Beschreibung des Pharmakovigilanz - und gegebenenfalls des Risikomanagement - Systems, das der Antragsteller einführen wird; Nachweis, dass der Antragsteller über eine qualifizierte Person verfügt, die für die Pharmakovigilanz verantwortlich ist, und über die notwendigen Mittel verfügt, um jede Nebenwirkung, deren Auftreten innerhalb der Gemeinschaft oder in einem Drittland vermutet wird, zu melden B.Sickmüller (BPI)_PV_Dortmund_2010 4

5 Anforderungen an das Pharmakovigilanzsystem eines pharmazeutischen Unternehmens (1) Datenerfassung, Codierung, Dokumentation und Archivierung Meldung von Nebenwirkungen an Behörden (elektronisch) 15-Tagemeldungen Nachverfolgung der Berichte im Hinblick auf fehlende Informationen und auf Informationen zum weiteren Verlauf Bearbeitung und Bewertung von Informationen Erstellen von periodischen Berichten (PSURs) Regelmäßige Literaturrecherchen in den wichtigsten Datenbanken B.Sickmüller (BPI)_PV_Dortmund_2010 5

6 Anforderungen an das Pharmakovigilanzsystem eines pharmazeutischen h Unternehmens (2) Permanente Überprüfung des Sicherheitsprofils Benachrichtigung der Behörden und Anwender in Fällen von Änderung des Nutzen/Risiko-Verhältnisses Beantwortung von Anfragen der Behörden Mit Bekanntgabe der abgegebenen Mengen National / EU Koordination des internen Informationsflusses Beschreibung der organisatorischen Struktur des Pharmakovigilanzsystems mit allen Beteiligten Koordination des Informationsflusses von und zu Vertragspartnern Qualitätsmanagementsystem mit internen Audits Risikomanagement B.Sickmüller (BPI)_PV_Dortmund_2010 6

7 Aufgaben des Stufenplanbeauftragten 63a AMG und 19 AMWHV *) bekanntgewordene Meldungen über Arzneimittelrisiken zu sammeln, zu bewerten und die notwendigen Maßnahmen zu koordinieren Erfüllung von Anzeigepflichten, soweit Arzneimittelrisiken betroffen Bewertung, ob Arzneimittelrisiko gegeben, wie schwerwiegend es ist und welche Maßnahmen geboten sind Koordination und Aufzeichnung der Maßnahmen vor und nach der Zulassung Einrichtung und Führung eines PV-Systems *) AMWHV: Arzneimittel- und Wirkstoffherstellungs-VO; Nachfolge- VO der PharmBetrV B.Sickmüller (BPI)_PV_Dortmund_2010 7

8 Erkennen von UAW Besteht t ein überzeugender euge Zusammenhang a zwischen Gabe und Auftreten des Symptoms? Stimmt das Symptom mit einem bekannten pharmakologischen h Effekt oder einer bekannten UAW*) der Substanz überein? Ist eine Erkrankung des Patienten oder eine nicht pharmakologische Therapie als Erklärung möglich? Verschwindet das Symptom beim Absetzen? Dechallenge Tritt das Symptom bei Re-Exposition wieder auf? Rechallenge *) UAW unerwünschte Arzneimittelwirkung B.Sickmüller (BPI)_PV_Dortmund_2010 8

9 Wissenschaftliche Bewertung von NW - Nationale Zulassung Wissenschaftliche Bewertung der gemeldeten Verdachtsfälle in GI, FI enthalten / nicht enthalten Bewertung hinsichtlich Art, Häufigkeit und Schwere Überprüfung hinsichtlich eigenverantwortlicher tli Änderungsanzeige nach 29 Abs. 1 Satz 1 AMG z. B. mit Änderungen von FI / GI Anderen Maßnahmen z. B. Durchführung einer Post Authorisation Study PASS (interventional /nicht nichtinterventionell) B.Sickmüller (BPI)_PV_Dortmund_2010 9

10 Anforderungen an pharmazeutische Unternehmen gemäß 22 Abs. 2 Nr. 5 und Nr. 6 AMG Pharmakovigilanz- System Firmenbezogen Qualifizierte Person für Pharmakovigilanz - Stufenplanbeauftragter Guidance on the detailed description of the MAHs pharmacovigilance system to be included in the marketing authorisation application Risikomanagement- System Produktbezogen Anordnungen im Rahmen der Zulassung Guideline on risk management systems for medicinal products for human use Template for EU-risk mangement plan proaktiv B.Sickmüller (BPI)_PV_Dortmund_

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12 Warum Risiko-Management -Systeme nach der Zulassung? Erste Zulassung beruht auf einer Nutzen-Risiko Bewertung, die bezüglich der Risikobewertung eingeschränkt ist: Selektierte Populationen in klinischen Prüfungen Kleine Fallzahlen (gemessen an der Häufigkeit von UAW) Kürzere Behandlungsdauer Ausschluss von Patientengruppen mit Risikofaktoren Sehr seltene oder seltene Nebenwirkungen werden erst nach der Zulassung beobachtet Mögliche Risiken ergeben sich ggf. erst bei breiterer Anwendung oder bei Anwendung in Risikopopulationen B.Sickmüller (BPI)_PV_Dortmund_

13 Wichtige Fragen für proaktives Risiko Management Was sind die wichtigen potentiellen Risiken? Was sind die wichtigen fehlenden Informationen? Gibt es eindeutige Fragestellungen? Pädiatrische Indikation? Langzeit-Anwendung? Was ist der beste Weg dies herauszufinden? B.Sickmüller (BPI)_PV_Dortmund_2010 Seite 13

14 Grundsätzliche Verantwortung des pharmazeutischen h Unternehmers 25 Abs. 10 AMG Die Zulassung lässt die zivil- und strafrechtliche h Verantwortlichkeit tli it des pharmazeutischen Unternehmers unberührt. Entspricht Art. 25 RL 2001/83/EG bzw. Art. 14 Verordnung (EG) 726/2004 B.Sickmüller (BPI)_PV_Dortmund_

15 Im Zweifel: Entscheidung für Maßnahmen zur Riskoabwehr (nach B. Straeter) Grad der Erkenntnis Das Negative íst nicht zu belegegen Verdacht Begründeter Verdacht nach AMG Nachweis der Theorie Erkenntnis Fortschritt der Erkenntnis Hypothese Theorie Definiert durch Theorie / Erkenntnis Spekulation Art der Erkenntnis B.Sickmüller (BPI)_PV_Dortmund_

16 Stufenplanverfahren ( 63 AMG) Auslöser Risikosignal ( Möglichkeit einer gesundheitlichen Gefährdung" ): Stufe I des Stufenplan (Informationsaustausch) einem Verdacht einer unmittelbaren oder mittelbaren Gefährdung der Gesundheit " : Stufe II des Stufenplans (Maßnahmen) Beweis für ein Arzneimittelrisiko ist nicht notwendig um Handlungsbedarf auszulösen Ernst zu nehmende Anhaltspunkte verpflichten MAH / Behörde zum Handeln s. 25 Abs. 10 AMG B.Sickmüller (BPI)_PV_Dortmund_

17 Ziel der Roten Hand Symbol der Roten Hand informiert Fachkreise über neu erkannte, erhebliche Arzneimittelrisiken mit unmittelbarem Handlungsbedarf Symbol mit der Aufschrift Wichtige Mitteilung über ein Arzneimittel soll solche Informationen aus der Flut täglicher Zusendungen herausheben Rote Hand Brief ist Teil der Verpflichtung des pharmazeutischen Unternehmers, rechtzeitig notwendige Maßnahmen zu ergreifen, um Gesundheitsschäden zu vermeiden oder soweit möglich zu reduzieren B.Sickmüller (BPI)_PV_Dortmund_

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19 Verantwortung bzw. Mitverantortung des pu - Zusammenfassung Risiko Detektion Spontanberichte Periodische Berichte - PSURs Datenbanken für Nebenwirkungen in der EU (Firmen / nationale Behörden / EudraVigilance) / Datenbank der WHO Post Authorisation ti Safety Studies PASS Klinische / vorklinische Studien Risiko Quantifizierung PASS (interventionell / nicht-interventionell) Pharmakoepidemiologische Datenbanken Register Risiko Bewertung Risiko Minimierung AMG Vorsorgliche Maßnahmen: z. B. Risk Management Plan Follow-up der Maßnahmen Risiko Kommunikation B.Sickmüller (BPI)_PV_Dortmund_

20 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit Fragen? B.Sickmüller (BPI)_PV_Dortmund_

21 Back up B.Sickmüller (BPI)_PV_Dortmund_2010 Seite 21

22 Rechtliche Grundlagen Humankodex RL 2001/83/EG VO (EG)726/2004 Volume 9A der Rules Governing Medicinal Products in the EU Empfehlungen, soweit nicht verbindlich in RL/VO vorgeschrieben Pharmacovigilance Guidelines für Humanarzneimittel Direktive zur Klinischen Prüfung 2001/20/EG mit 12. AMG-Novelle in deutsches Recht implementiert AMG Allgemeine Verwaltungsvorschrift zur Beobachtung, Sammlung und Auswertung von Arzneimittelrisiken nach 63 AMG (Stufenplan) B.Sickmüller (BPI)_PV_Dortmund_

23 Gemeinschaftskodex 2001/83/EG Übersicht über Definitionen Pharmakovigilanz il - Definitionen iti (Artikel 1): Nebenwirkung (Nr. 11) Schwerwiegende Nebenwirkung (Nr. 12) Unerwartete Nebenwirkung (Nr. 13) Regelmäßiger aktualisierter Bericht über die Unbedenklichkeit von Arzneimitteln (Nr. 14) Unbedenklichkeitsstudie nach der Zulassung (Nr. 15) Missbrauch eines Arzneimittels (Nr. 16) Mit der Verwendung des Arzneimittels verbundenes Risiko (Nr. 28) Nutzen-Risiko-Verhältnis (Nr. 28 a) gelten auch für zentral zugelassene Arzneimittel (VO (EG) 726/2004) B.Sickmüller (BPI)_PV_Dortmund_

24 Meldung von NW: Rechtsgrundlagen (national / EU) (1) Vor der Zulassung (aus klinischen Prüfungen) AMG (eingeführt durch 12. AMG-Novelle) Rechtsverordnung nach 42 Abs. 3 AMG (GCP-V) 3. Bekanntmachung zur klinischen Prüfung (Genehmigung bei der zuständigen BOB nach 40 Abs. 1 Satz 2 AMG sowie 7GCP-V V, Anzeige nachträglicher Änderungen während der Durchführung klinischer Prüfungen nach 10 sowie Anzeige der Beendigung einer klinischen Prüfung nach 13 Abs. 7 und 8 GCP-V RL 2001/20/EG zur klinischen Prüfung (implementiert durch 12. AMG-Novelle) GCP-RL (RL 2005/28/EG DER KOMMISSION vom 8. April 2005 GMP-Richtlinie 2003/94/EG mit Anhängen Leitlinien der EU-Kommission (z. T. verbindliche nationale Umsetzung, z. T. Empfehlungen) CHMP/ICH-Leitlinien (Empfehlungen) B.Sickmüller (BPI)_PV_Dortmund_

25 Meldung von NW: Rechtsgrundlagen (national / EU) (2) Nach der Zulassung AMG (mit Rechtsverordnungen) 6. Bekanntmachung zur Anzeige von Nebenwirkungen und Arzneimittelmissbrauch nach 63b Abs. 1 bis 9 des Arzneimittelgesetzes (AMG) vom 19. Januar Direktive 2001/83/EG in geänderter Fassung (2004) - Humankodex (verbindlich nach Umsetzung in nationales Recht) VO (EWG) 726/2004 (direkt verbindlich): zentrales Verfahren) VO (EG) 540/95 (direkt verbindlich): Meldung von NW Pharmacovigilance Guidelines; Volume 9A (mit ergänzenden Empfehlungen) B.Sickmüller (BPI)_PV_Dortmund_

26 Volume 9A B.Sickmüller (BPI)_PV_Dortmund_

27 Erkennbarkeit von Nebenwirkungen: Zahl von Patienten in klinischen Studien Inzidenz 1 : : : Zahl der exponierten Patienten häufig gelegentlich 1 : : selten sehr selten (gelegentliche), seltene, sehr seltene UAW sind in klinischen Studien nicht nachweisbar und somit erst bei breiter Anwendung erkennbar (Zahl der Patienten in klinischen Prüfungen nicht beliebig vergrößerbar ) B.Sickmüller (BPI)_PV_Dortmund_