Phytoforschung - Den Wirkmechanismen auf der Spur
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- Robert Brinkerhoff
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1 Phytoforschung - Den Wirkmechanismen auf der Spur Prof. Dr. Hanns Häberlein Institut für Biochemie und Molekularbiologie Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn Nussallee Bonn
2 KFN-Pressekonferenz, AMG: Der Extrakt ist der Wirkstoff Wirkstoff Pharmakologie Pharmakodynamik: Wirkmechanismus am Wirkort Wirkung: meist spezifisch, abhängig von Molekülstruktur, Strukturanaloga mit vergleichbarer Wirkung Pharmakokinetik: Verteilung, Metabolisierung, Ausscheidung im Organismus Wirkprofil: Effekte am Zielorgan, Einflüsse auf biologische Funktionen
3 KFN-Pressekonferenz, Bedeutung von Wirkmechanismen Wirkmechanismus kann die Signalübertragung beeinflussen, liefert Hinweise für mögliche Nebenwirkungen und Interaktionen ATP Ligand β 2 AR Gsα ADP ATP β γ AC ATP camp P GRK2 β 2 AR P PKA Ein pflanzlicher Extrakt besteht aus mehreren Inhaltsstoffen, die wirksamkeitsbestimmend und/oder wirksamkeitsmitbestimmend sind, die potenziell mit mehreren Zielstrukturen/Targets interagieren können.
4 KFN-Pressekonferenz, Bedeutung von klinischen Studien für die Identifizierung möglicher Wirkmechanismen Klinische Studien (i) überprüfen die 1. Sicherheit, 2. Verträglichkeit und 3. Wirksamkeit von Arzneimitteln, (ii) liefern Hinweise für mögliche Wirkmechanismen, erlauben Rückschlüsse auf die mögliche Beteiligung von Targets und Inhaltsstoffen mit bestimmten Teilstrukturen.
5 KFN-Pressekonferenz, Bedeutung der Identifizierung von Extraktinhaltsstoffen Bessere Kenntnis über das Vorkommen der Inhaltsstoffe (i) ermöglicht das umfassende Erkennen pharmakologischer/therapeutischer Potentiale (ii) eröffnet möglicherweise neue Indikationsgebiete (iii) erlaubt Rückschlüsse auf mögliche Nebenwirkungen und Interaktionen. Pflanzliche Extrakte sind in ihrer Zusammensetzung oft nicht hinreichend aufgeklärt, können mittels analytischer Methoden (z.b. HPLC-MS) und entsprechender Fingerprints weitestgehend charakterisiert werden.
6 KFN-Pressekonferenz, Efeu-Spezial-Extrakt EA 575 : Wichtige Inhaltsstoffe Hederacosid C Wirkeigenschaften: α-hederin sekretolytisch (löst den Schleim,lindert den Hustenreiz), Cryptochlorogensäure Rutin bronchospasmolytisch (fördert das Durchatmen), antiinflammatorisch (lindert die Entzündung) 3,4-Dikaffeeoylchinasäure 3,5-Dikaffeeoylchinasäure 4,5-Dikaffeeoylchinasäure Chlorogensäure Greunke, Hage-Hülsmann, Häberlein, IBMB, Universität Bonn
7 KFN-Pressekonferenz, Wie reagiert der Körper auf Husten und Bronchitis? sekretolytisch, weniger Husten Hemmung der MLCK, bronchospasmolytisch, Bronchialmuskulatur Relaxation Atemwege verengt, mit Schleim belegt surfactant Aktivierung der MLCP intrazellulär Ca 2+ camp PKA camp Adrenalin alveolar Typ II Zelle, ß 2 -adrenerger Rezeptor Zelle der Bronchialmuskulatur, ß 2 -adrenerger Rezeptor
8 KFN-Pressekonferenz, Internalisierung von 2 -adrenergen Rezeptoren in Lungenepithelzellen (A549) Kontrolle, unbehandelt Positivkontrolle, 20 min 10 µm Terbutalin Vorbehandlung mit 1 µm -Hederin für 24 Std, dann 20 min 10 µm Terbutalin -Hederin hemmt Rezeptorinternalisierung
9 Die laterale Mobilität von ß 2 -adrenergen Rezeptoren KFN-Pressekonferenz, Akkumulation von Rezeptor-Ligand- Komplexen Umverteilung Ligand coated pit camp ß 2 -adrenerger Rezeptor in funktionaler Mikrodomäne Bewegungspfade von Rezeptoren auf der Zelloberfläche
10 Anteil von τdiff [%] KFN-Pressekonferenz, Einfluss von α-hederin auf die laterale Mobilität von ß 2 -adrenergen Rezeptoren schnell langsam * P < Hederin
11 -Hederin erhöht die 2 -adrenerge Ansprechbarkeit Mehr Botenstoff? Mehr Rezeptoren: Mehr Bindung? 1,0 Sieben A et al. (2009) Biochemistry KFN-Pressekonferenz,
12 Muskelkontraktion [%] Kontraktion [%] Vergleich verschiedene -Hederin-Konzentrationen Muskelkontraktion nach Vorbehandlung mit 110 Methacholin und Relaxation mit Isoprenalin rin-konzentrationen rin-konzentrationen rin-konzentrationen Ethanol - 1 1µM -Hederin Ethanol 0,5µM -Hederin - 1 0,1µM µm -Hederin Ethanol 0,5µM µm -Hederin - 1 1,0 0,1µM µm -Hederin Ethanol - 1 1µM -Hederin ,5µM -7 -Hederin ,1µM -7 -Hederin Isoprenalin -6 Konzentration -5 [log(m)] -4 log [Isoprenalin] (M) 0,5µM -Hederin 0,1µM -Hederin Vorkontraction mit 100 µm Methacholin Wolf A (2011) Phytomedicine KFN-Pressekonferenz, Isoprenalin vermittelte Muskelrelaxation
13 Efeu-Spezial-Extrakt EA 575 : Wichtige Inhaltsstoffe antioxidativ, antiinflammatorisch Hemmung COX 2 Expression und der NO-Synthese von LPS-stimulierten RAW Zellen 1-3 Cryptochlorogensäure Rutin 3,4-Dikaffeeoylchinasäure 3,5-Dikaffeeoylchinasäure 4,5-Dikaffeeoylchinasäure Chlorogensäure 1 Shan J. et al (2009) Int Immunopharmacol 9(9), Selloum L et al. (2003) Exp Toxic Pathol 54(4), Park KH et al. (2009) Biol Pham Bull 32(12), KFN-Pressekonferenz,
14 Danksagung Mitarbeiter: Anne Hage-Hülsmann Dr. Oliver Hegener Daniel Jakobs Nelli Keksel Dr. Lars Prenner Dr. Anne Sieben Dr. Thomas Sorkalla Dr. Annika Triller Dr. Anne Wolf Kollegen: Prof. Dr. Ulrich Kubitscheck Institut für Physikalische und Theoretische Chemie, Universität Bonn Prof. Dr. Herman Meurs Department of Molecular Pharmacology, University Groningen Prof. Dr. Frank Runkel Biotechnologie/Biopharmazeutische Technologie, Fachhochschule Gießen-Friedberg
15 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!
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