Pharmakogenomik und companion diagnostics aus Sicht der Regulierungsbehörde. Prof. Dr. Julia Stingl, Forschungsdirektorin BfArM, Bonn

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1 Pharmakogenomik und companion diagnostics aus Sicht der Regulierungsbehörde Prof. Dr. Julia Stingl, Forschungsdirektorin BfArM, Bonn

2 Aufgaben des BfArM Zulassung von Fertigarzneimitteln Pharmakovigilanz Genehmigung von klinischen Studien nach AMG Überwachung des Verkehrs mit Betäubungsmitteln Risikoabwehr bei Medizinprodukten Wissenschaftliche Forschung

3 Marsh S, McLeod H L Hum. Mol. Genet. 2006;15:R89-R93 Arzneimittel wirken! aber nicht bei jedem gleich! & Klinische Pharmakologie

4 Jeder Patient reagiert anders... Schneeweiss et al. Eur J Clin Pharmacol. (2002) 58: ; Lazarou et al. JAMA (1998) Apr 15;279(15):1200-5; Bates et al. JAMA (1995) Jul 5;274(1):29-34; Gandhi et al. NEJM (2003) Apr 17;348(16): ; Budnitz et al JAMA (2006) Oct 18;296(15):

5 Individualisierte Medizin warum? Spear, Trends in Medicine 2001: 7(5), and Aspinall, ACMG Presentation March 13, 2008

6 Das gleiche Medikament, die gleiche Dosis für Alle? Stingl Kirchheiner et al., et Mol al., Psychiatry Mol Psychiatry

7 Vulnerable Patientengruppen Patientin nach Kaiserschnitt erhält Codein zur Schmerztherapie Codein wird über die Muttermilch aufgenommen: Tod eines Säuglings durch Atemstillstand Morphinspiegel im Kind: 70 ng/ml (normal: 0 2,2 ng/ml) Codein Morphin Koren et al., Lancet 2006

8 Pharmakogenetik und Lebenssituation Patientin nach Kaiserschnitt erhält Codein zur Schmerztherapie Codein wird über die Muttermilch aufgenommen: Tod eines Säuglings durch Atemstillstand Morphinspiegel im Kind: 70 ng/ml (normal: 0 2,2 ng/ml) Codein Morphin Koren et al., Lancet 2006

9 Stingl & Brockmöller, Clin Pharmacol Ther 2011; 89: Pharmakogenetik klinische Das Problem.. Begleitforschung? - Studien nicht für pharmakogenetische Endpunkte konzipiert - Fehlende Replikation - Publikationsbias negativer Studien - Fokussierung auf Kandidatengene

10 Study designs Randomized diagnostic trials Multiple SNPs from pathways Case series Endpoints Single gene re-sequencing Cross sectional Ex-vivo parameters GWAS Spezifische Studiendesigns für Panel Pharmakogenetische Pathway studies Pharmacokinetics Forschung? resequencing Twin/Family studies Pharmacodynamic surrogate markers Genome wide resequencing Case-control-studies Imaging Sample size Cohort studies Other surrogate markers 20 Single arm cohort studies Controlled cohort studies Clinical endpoints 200 Molecular analytical tools 1000 Nested case control studies Single SNP Adaptive designs

11 Stingl & Brockmöller, Clin Pharmacol Ther 2011; 89: Klinische Studien-Designs für Pharmakogenetik UAW Phänotypen Pharmakokinetik Klinische Endpunkte, Utility Case Control Studie Panelstudie Kohortenstudie RCT

12 UAW-Phänotypen: Case Control Studien History: on drug X? History: on drug X? Identify Cases with Outcome A Match Controls without Outcome A PGx PGx Odds ratio = PGx effect Vorteile: relativ kostengünstig Geeignetes Studiendesign für sehr seltene UAWs Limitationen: Adäquate Kontrollen Stingl & Brockmöller. Study designs in clinical pharmacogenetic and pharmacogenomic research, in Lam F (ed.). Pharmacogenomics: Challenges and Opportunities in Therapeutic Implementation, 2012 Elsevier, Inc.

13 DILI: Flucloxacillin 51 Fälle und 487 Kontrollen Daly et al., Nature Genetics 2009;41:816-9.

14 Panel-Studien Measure PK and/or PD Measure PK and/or PD Measure PK and/or PD

15 Randomisierte kontrollierte Studien R PGx No or sham PGx Treatment according to genotype Treatment as usual Outcomes after PGx Outcomes w/o PGx Δ = PGx effect Vorteile: Nutzen pharmakogenetischer Diagnostik untersucht Limitations: Kontroll-Arm kompliziert Evtl. Zusätzlicher Placebo-Arm notwendig Teuer, aufwändig, große Fallzahl Stingl & Brockmöller. Study designs in clinical pharmacogenetic and pharmacogenomic research, 2012 in Lam F (ed.). Pharmacogenomics: Challenges and Opportunities in Therapeutic Implementation, Elsevier, Inc.

16 European pharmacogenomics approach to coumarin therapy (EU-PACT) trial. Patients with oral anticoagulation (INR ) R No genotyping Genotyping Dosing as usual CYP2C9*2, *3 VCORC1 G-1693A CYP2C9*1/*1, *1/*2, *2/*2 VCORC1 GG High dose CYP2C9*1/*3, *2/*3 Medium dose Van Schie et al., Pharmacogenomics 2009;10: VCORC1 AG CYP2C9*3/*3 VCORC1 AA Low dose

17 Beteiligte an einer klinischen Prüfung Bundesoberbehörde Ethikkommission Landesbehörde Sponsor Prüfzentrum Prüfer

18 Beteiligte an einer klinischen Prüfung Bundesoberbehörde Ethikkommission Sponsor Prüfzentrum Prüfer Landesbehörde Studiendurchführung Prüfpräparat Anzeige Inspektionen

19 Beteiligte an einer klinischen Prüfung Bundesoberbehörde Ethikkommission Landesbehörde Belange des Patienten Datenschutz Aufklärung Sponsor Prüfzentrum Prüfer Studiendurchführung Prüfpräparat Anzeige Inspektionen

20 Companion Diagnostik und Regulation Diagnostischer Test zusammen mit neuer Therapie ohne Einfluss auf Therapie für bestehende Therapie

21 Companion Diagnostik und Regulation Diagnostischer Test zusammen mit neuer Therapie Zulassungsstudien für neue Therapie: BfArM oder PEI für bestehende Therapie ohne Einfluss auf Therapie

22 Companion Diagnostik und Regulation Diagnostischer Test zusammen mit neuer Therapie Zulassungsstudien für neue Therapie: BfArM oder PEI für bestehende Therapie ohne Einfluss auf Therapie Nutzen in klinischen Endpunkten (AMG-Studie)

23 Companion Diagnostik und Regulation Diagnostischer Test zusammen mit neuer Therapie Zulassungsstudien für neue Therapie: BfArM oder PEI für bestehende Therapie Nutzen in klinischen Endpunkten (AMG-Studie) ohne Einfluss auf Therapie Diagnostische Studien (Gendiagnostikgesetz, RiliBAEK)

24 Vielen Dank! Welcome to Individualized Medicine