Pharmazeutische Biologie WS2011/2012. Das neue Paradigma: Personalisierte Medizin

Transkript

1 2. Vorlesung Pharmazeutische Biologie WS2011/2012 Das neue Paradigma: Personalisierte Medizin Prof. Theo Dingermann Institut für Pharmazeutische Biologie Biozentrum Max-von Laue-Str Frankfurt am Main Dingermann@em.uni-frankfurt.de 11/01/11

2 Die Revolution in den Biowissenschaften

3 Die Revolution in den Biowissenschaften Entdeckung der DNA als universelles Kodierungskonzept aller biologischen Systeme im Jahre Entschlüsselung des genetischen Codes 1961 und die Erkenntnis, dass auch dieser Code ein universeller Code ist.

4 Die Revolution in den Biowissenschaften Entschlüsselung des humanen Genoms im Jahre 2001/2003: 3,2 x 10 9 Buchstaben ca Gene 11/01/11 4

5 Genomgröße Säuger 3,2 x 10 9 Buchstaben 1 Bibliothek mit Bänden, á 500 Seiten, á Buchstaben aufgereiht auf 23 langen DNA-Fäden, den 23 Chromosomen

6 Genomgröße Säuger 6,4 x 10 9 Buchstaben Eigentlich 2 Bibliotheken mit Bänden, á 500 Seiten, á Buchstaben

7 Offensichtlich gibt es nicht nur ein menschliches Genom!

8 Es gibt derzeit ca. 7 Milliarden menschliche Genome Diese Eigenschaften ergeben sich aus Buchstabenvariationen. Sie sind ererbt und sind somit in allen Zellen abgespeichert.

9 Die Realisierung der genetischen Information erfolgt in zwei Schritten DNA RNA TCGGATGGCA AGCCUACCGU CUA CCG U S Serin L Leucin P Prolin

10 Die Realisierung der genetischen Information erfolgt in zwei Schritten DNA RNA TCGCATGGCA AGCCUACCGU GUA CCG U S Serin V Valin P Prolin

11 Mutationen und Polymorphismen Veränderungen im Genom Genmutation z.b. Punktmutation Chromosomenmutation z.b. Translokation Genommutation z.b. Trisomie

12 Single Nukleotid-Austausche Single Nucleotide Polymorphisms (SNPs) Veränderungen im Genom single nucleotide polymorphism (SNP) > 1 % in untersuchter Population

13 Punktmutationstypen Stille Mutation ATG GAA GCA CGT Met Glu Ala Gly Missense-Mutation ATG GAA GCA CGT Met Glu Ala Gly ATG GAG GCA CGT Met Glu Ala Gly ATG GAC GCA CGT Met Asp Ala Gly Nonsense-Mutation ATG GAA GCA CGT Met Glu Ala Gly Leseraster-Mutation ATG GAA GCA CGT Met Glu Ala Gly ATG TAA GCA CGT Met STOP Ala Gly ATG AAG CAC GT Met Lys His

14 Es gibt derzeit ca. 7 Milliarden menschliche Genome Die unterschiedlichen Phänotypen ergeben sich aus Buchstabenvariationen, die ererbt wurden und somit in allen Zellen abgespeichert sind. Punktmutationen findet man statistisch an jeder Position Single Nucleotide Polymorphisms (SNPs)

15 SNPs und Krankheiten gesund 11/01/11 15

16 SNPs und Krankheiten gesund gefährdet 11/01/11 16

17 SNPs und Krankheiten gesund gefährdet krank 11/01/11 17

18 SNPs und Arzneimittelwirksamkeit wirksam 11/01/11 18

19 SNPs und Arzneimittelwirksamkeit wirksam partiell wirksam 11/01/11 19

20 SNPs und Arzneimittelwirksamkeit wirksam partiell wirksam unwirksam 11/01/11 20

21 SNPs und Arzneimittelverträglichkeit verträglich 11/01/11 21

22 SNPs und Arzneimittelverträglichkeit verträglich problematisch 11/01/11 22

23 SNPs und Arzneimittelverträglichkeit verträglich problematisch unverträglich 11/01/11 23

24 Single Nukleotid-Austausche Single Nucleotide Polymorphisms (SNPs) Ca. 1 SNP pro Buchstaben ist erstaunlich wenig!

25 Single Nukleotid-Austausche Single Nucleotide Polymorphisms (SNPs) SNPs sind Variationen einzelner Basenpaare in einem DNA-Strang. Neben Insertionen, Deletionen und Inversionen stellen sie einen gewaltigen Teil aller genetischen Varianten im menschlichen Genom dar. Zwei Drittel aller SNPs bestehen aus dem Austausch von Cytosin durch Thymin, da Cytosin häufig methyliert wird. Durch spontan auftretende Desaminierung wird aus 5- Methylcytosin Thymin.

26 Das HapMap Projekt Das International HapMap Project begann offiziell mit einer Konferenz am Oktober 2002 und war für eine Dauer von drei Jahren geplant.

27 Das HapMap Projekt Das International HapMap Project bestand ursprünglich aus zwei Phasen; die Ergebnisse der Phase I wurden am 27. Oktober 2005 veröffentlicht. Heute sind aber bereits die Ergebnisse von drei Phasen publiziert.

28 Das HapMap Projekt

29 Das HapMap Projekt

30 Das HapMap Projekt Das International HapMap Project bestand ursprünglich aus zwei Phasen; die Ergebnisse der Phase I wurden am 27. Oktober 2005 veröffentlicht. Heute sind aber bereits die Ergebnisse von drei Phasen publiziert SNPs (statisch 1 SNP pro Basen) wurden beschrieben, die durch Vergleich von 270 individuellen Genomen identifiziert wurden. Die aktuelle Version der dbsnp enthält > SNPs, wobei darunter auch Positionen fallen die nur zu 0,1 % variable vorkommen.

31 Das HapMap Projekt

32 Single Nukleotid-Austausche Single Nucleotide Polymorphisms (SNPs) SNPs kommen im humanen Genom an ca Positionen vor. Die Frequenz variiert von 50 % 0,1 %. Ca Positionen repräsentieren gängige SNPs (MAF = minor allel frequency > 5 %).

33 Single Nukleotid-Austausche Single Nucleotide Polymorphisms (SNPs) Das HapMap-Kosortium hat initial SNPs bei 270 Individuen katalogisiert. Weitere SNPs wurden im Rahmen des 1,000-Genom- Projektes dokumentiert.

34 Single Nukleotid-Austausche Single Nucleotide Polymorphisms (SNPs) SNP Synonyme SNPs Nicht-synonyme SNPs gsnps (Genassoziierter SNPs) csnps (codierende SNPs) psnps (Phänotyprelevanter SNPs) rsnps (regulatorische SNPs) srsnps (Structur- RNA SNPs) Charakteristika Das veränderte Triplett codiert weiterhin für die gleiche Aminosäure Das veränderte Triplett codiert für eine andere Aminosäure Die Mutation liegt in unmittelbarer Nähe eines Gens bzw. in den Intron Die Mutation liegt in codierenden Bereichen. Sowohl gsnps als auch csnps können den Phänotyp eines Menschen beeinflussen. Die Mutation liegt in einem regulatorischen Bereich. Die Mutation kann die RNA-Prozessierung stören. Z.B. kann eine Spleißerkennungsstelle verloren gehen.

35 Single Nukleotid-Austausche Single Nucleotide Polymorphisms (SNPs) SNP-Typ Tansitionen Transversionen Charakteristika Purin > Purin (z.b. A > G) bzw. Pyrimidin > Pyrimidin (z.b. C > T) Purin > Pyrimidin (A oder G > C oder T) bzw. Pyrimidin > Purin (C oder T > A oder G)

36 Einsatz von SNPs Als genetische Marker Zur Identifizierung und in der Forensik Zur Gen-Kartierung und in genome wide association studies (GWAS) zum Studium komplexer Krankheiten Zur Vorhersage einer Veranlagung für bestimmte Krankheiten Zum Nachweis eines Carrier-Status für monogene Erkrankungen Zur Genotypisierung von Probanden für klinische Studien Zur Vorhersage von Arzneimittelwirksamkeit und Arzneimittelverträglichkeit Für Abstammungsanalysen