Die Relevanz der klinischen & analytischen Validität von Biomarker- Tests in der Onkologie

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1 Prof. Dr. Franz Hessel, MPH Healthcare Management SRH Hochschule Berlin Die Relevanz der klinischen & analytischen Validität von Biomarker- Tests in der Onkologie STAATLICH ANERKANNTE HOCHSCHULE

2 Biomarker-Tests Allgemein werden Biomarker definiert als Produkte von Organismen, die als Indikatoren für Gesundheit oder Krankheit herangezogen werden können. Als Biomarker-Tests werden häufig die zunehmend krankheitsspezifischen, hochpreisigen labormedizinischen Verfahren in der Diagnose, Prognosestellung und Verlaufsbeurteilung von Krebserkrankungen, kardiologischen Erkrankungen und Stoffwechselerkrankungen bezeichnet. Seit der Entschlüsselung des humanen Genoms steigt die Zahl der Biomarker-Tests, die genetischen Merkmale identifizieren, rapide an. Slide 2

3 Validität diagnostischer Tests Qualität des Biomarker test test performance Analytische Validität (auch technische Validität ) How accurately and reliably the test measures the genotype of interest. (CDC 2010) Klinische Validität (auch biologische Validität ) Wie geeignet ist der Test, um prognostisch/therapeutisch relevante Subgruppen zu identifizieren?! Sensitivität = Wieviele positive Testergebnisse sind positiv?! Spezifität = Wieviele negative Testergebnisse sind negativ? Überblick bei: Henry, Hayes: Cancer Biomarkers, Molecular Oncology. 2012; 6: Slide 3

4 Relevanz der Biomarker-Test Strategie PRIME-Study: Douillard et al. 2013, NEJM Rund 17% der Patienten mit metastasierendem kolorektalem Karzinom ohne KRAS Mutation weisen eine andere Mutation des RAS-Systems auf. In diesen Pateinten ist eine Anti-EGFR Therapie unwirksam. Tests der zusätzlichen RAS-Mutation können ein Therapieversagen der ansonsten hocheffektiven, aber auch mit Nebenwirkungen behafteten Therapie von mcrc vorhersagen. Slide 4

5 Relevanz der analytische Validität Eine Verbesserung der analytischen Sensitivität eines Biomarker-Tests um 5% bedeutet: Zusätzlich 5 von 100 Patienten werden mit einer effektiven Therapie behandelt Eine Verbesserung der analytischen Spezifität eines Biomarker-Tests um 5% bedeutet: 5 von 100 Patienten werden nicht mit einer wenig oder garnicht wirksamen Therapie behandelt, die jedoch zu Nebenwirkungen führen kann. Slide 5

6 Relevanz der Wahl des Testverfahrens Für einen Biomarker stehen häufig mehrere Testverfahren zur Verfügung, die zu differierenden Ergebnissen führen können Beispiel 2: HER2 Test bei Brustkrebs Die Selektion der Frauen mit HER2-positivem Status ist entscheidend für die weitere Therapiewahl und in der Folge dem Langzeit-Outcome Grobe, modellhafte Schätzung: Die 5-Jahres-Überlebensrate ist >50% niedriger bei HER2+ Patientinnen unter Trastuzumab Die durchschnittliche 5-Jahres-Überlebensrate von Frauen, die nicht stratifiziert behandelt werden, liegt bei rund 50% In einer Kohorte von 1000 Frauen führt eine Verbesserung der analytischen Sensitivität um 5% zu einem zusätzlichen 5-Jahres- Überleben von 4 Frauen (ca. 200 Frauen pro Jahr in Deutschland) Burandt et al. 2010, Reddy et al. 2006, Brigmann et al Slide 6

7 Relevanz der Wahl des Testverfahrens Beispiel: Wahl der Methode der HER2-Bestimmung Am häufigsten angewendet: Immunohistochemische Bestimmung (ICH) ASCO Guidelines und deutsche Empfehlungen: Fluoreszenz in-situ Hybridisierung (FISH) Im Durchschnitt bis zu 95% Übereinstimmung von ICH und FISH Aber: Die Sensitivität of HER2-ICH-Tests (gemessen am Goldstandard FISH) schwankte je nach Laborgröße in USA von 30% up to 99%!!! Neue bessere (?) Methoden verfügbar: CISH, SISH etc... Burandt et al. 2010, Reddy et al. 2006, Brigmann et al Slide 7

8 Welches Testverfahren sollte gewählt werden Systematischer Review 2009: IHC vs. FISH (Quadros & Villegas, Appl Immunohistochem Mol Morphol Jan;17(1):1-7.) 17 Publikationen entsprachen Eingangskriterien Akzeptable Übereinstimmung bei IHC0 und IHC1+ Schlechte Übereinstimmung bei IHC2+ und IHC3+ Aktualisierte Recherche ergab weitere 10 Publikationen Borley et al. 2014; British Journal of Cancer Retrospektive Analyse von Gewebeproben und Outcome von 311 Frauen Schlechte Übereinstimmung von IHC und FISH bei (kleiner) Subgruppe von IHC2+ Patientinnen führt dazu, dass der erwartete Nutzen einer adjuvanten Chemotherapie nicht ausgeschöpft wird Slide 8

9 Relevanz der analytischen Validität Mögliche Einflussfaktoren Auswahl des Testverfahrens, Robustheit des Assays Art und Grad der Standardisierung eines Tests! Ringversuche, lot-to-lot Variabilität Größe des Labors, Menge an Tests pro Zeiteinheit! Zertifizierung (ISO 9001, RiLiBÄK etc.) Prä-Analytik: Gewinnung des Samples Lagerung und Transport (Kühlkette etc.) Fixierung des Samples... Slide 9

10 Beispiel Vemurafenib bei malignem Melanom Slide 10

11 AMNOG Bewertungsprozess Die bisher bewerteten personalisierten Medizin-Arzneimittel wurden durchwegs als mit Zusatznutzen klassifiziert.! Tendenziell bessere Ergebnisse der Nutzenbewertung Der G-BA und das IQWiG verwendeten den gleichen, für Einzelarzneimittel entwickelten methodischen Ansatz für komplexe Interventionen wie Test-Arzneimittel-Kombinationen Die für die europäische AM-Zulassung eingereichten Dokumente spezifizieren keine Test-Methode oder spezifischen Test-Kit. Lediglich Empfehlung einer validierten Methode. Das Test-Ergebnis wird vom G-BA als Indikation für das Arzneimittel gesehen. Das Testergebnis wird als gegeben angenommen, solange es von einem validierten Test stammt. Weitere Faktoren spezifischer Testmethoden oder Rahmenbedingungen werden nicht berücksichtigt. Im Rahmen der AMNOG-Bewertung werden nur die Arzneimittel selbst evaluiert. Slide 11

12 Abschliessende Bemerkungen Biomarker-Tests sind nicht vergleichbar mit den häufig als Verbrauchsmaterial angesehenen Standard-Labortests Qualitätssicherung im Labor, die Auswahl der Teststrategie und der Testmethode haben größeren Einfluss auf das Patientenoutcome als der postulierte Zusatznutzen vieler Medikamente Biomarker-Test für Therapie-Entscheidungen sollten entsprechend aussagekräftiger klinischer Studien standardisiert werden und in die Evaluation von personaliserten Medizin-Strategien einbezogen werden. Slide 12