Das Kolorektal-Karzinom. Gerald Prager, M.D. Department of Medicine I

Transkript

1 Das Kolorektal-Karzinom Gerald Prager, M.D. Department of Medicine I

2 Rückläufige Inzidenz und Mortalität, graphisch dargestellt

3 Inzidenz

4 Tumorstadium (TNM-Klassifikation) Stadium I T1 N0 M0 T2 N0 M0 Stadium II T3 N0 M0 T4 N0 M0 Stadium III T1-4 N 1-3 M0 (Lymphknotenbefall) Stadium IV T1-4 N 0-3 M1 (Organmetastasen)

5 Kolorektalkarzinom Ätiologie EXOGENE RISIKOFAKTOREN Lebensalter > 50 Jahre Ernährungsgewohnheiten (rotes Fleisch, Fisch, Vit.D3, Alkohol) Adipositas (CRC-Risiko bei BMI 30-35: x1.47, bei BMI >35: x1.84) Totale Kalorieneinnahme Körperliche Inaktivität Sozioökonomischer Status NSAR ENDOGENE/ERWORBENE RISIKOFAKTOREN Adenome Chronisch entzündliche Darmerkrankungen Z.n.Dickdarmkarzinom Mammakarzinom & gynäkologische Tumorerkrankungen Familienanamnese Genetische Prädisposition (HNPCC 5 %, FAP 1%, Li-Fraumeni)

6 Kolorektalkarzinom Möglichkeiten der Primärprävention Risikofaktor Lebensalter >50 Jahre Ernährungsgewohnheiten Lebensgewohnheiten Spezielle Risikogruppen: Positive Familienanamnese Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen Vorangegangenes Dickdarm-Adenom oder Karzinom Erbliche Polyposis- Syndrome Konsequenz Zeitgerechter Beginn mit Vorsorgeuntersuchungen Fleisch-und fettarme Ernährung, Fisch, Folat, Vit. D3 Körperliche Bewegung und Vermeidung von Übergewicht Frühere und intensivere Vorsorgeuntersuchungen bei spezieller Risikokonstellation

7 Primum-Diagnostik Colonoskopie Kolorektalkarzinom Diagnostik Weiterführende Staginguntersuchungen Thoraxröntgen Sonographie bzw. CT Abdomen MRT des Beckens Endosonographie beim Rektumkarzinom Ideale ergänzende Untersuchung Intraoperative Lebersonographie

8 Szenario 1 Polyp gefunden und entfernt

9 Kolorektalkarzinom Nachsorgeuntersuchung Prof.Dr. Gerald PRAGER

10 Lübbers, Heiko; Mahlke, Reiner; Lankisch, Paul Georg; Stolte, Manfred Kontrollendoskopie in der Gastroenterologie: Sinnvoll oder Ballast? Dtsch Arztebl Int 2010; 107(3): 30-6; DOI: /aerztebl

11 Szenario 2 Kolonkarzinom operiert, Stadium II oder III

12 Stadium III Patienten <70 Jahre, potentiell kurative OP & guter AZ Stadium II Hochrisikofaktoren wie T4, G3, V/L+, Rx, <12 LK, Perforation Adjuvante Chemotherapie Reine Nachsorge Adjuvante Chemotherapie MSI Status?! Oxaliplatin-based (XELOX/FOLFOX) Capecitabine (5-FU/LV) Keine Hochrisikofaktoren Capecitabine (5-FU/LV) ±Oxali Additive Gabe von Biologika nicht indiziert!

13 Therapiefortschritte im Stadium IIICC keine Therapie Studie Therapie 3-Jahres DFS Moertel Observation 52% IMPACT Observation 44% Monotherapie IMPACT 5FU/LV 62% Punt 5FU/LV 65% Fields 5FU/LV 67% André 5FU/LV 61% MOSAIC 5FU/LV 65% X-ACT Capecitabine 64% Kombi- Therapie MOSAIC NSABP C-07 XELOXA FOLFOX4 FLOX XELOX 72% 72% 71%

14 XELOXA-Studie: Therapeutischer Benefit im DFS XELOX 5-FU/LV 3-Jahres DFS 4-Jahres DFS 70.9% 68.4% 66.5% 62.3% 5-Jahres DFS 66.1% 59.8% 0.6 nach 3 Jahren: 4.5% Jahre: 6.1% 5 Jahre: 6.3% ITT Population Jahre Haller D et al., J Clin Oncol 29: , 2011

15 Empfehlungen zur Nachbehandlung nach Darmkrebs im Stadium III Im Stadium III (Lymphknotenbefall) ist eine postoperative Nachbehandlung (=adjuvante Chemotherapie) für 6 Monate Goldstandard : FOLFOX oder XELOX für 6 Monate : Oxaliplatinund LV/5-FU-Dauerinf., Tag 1+2; alle 14 Tage Oder Capecitabine Capecitabine (Xeloda Tabletten) für 6 Monate Capecitabine Tabletten für 14 Tage, alle 3 Wochen

16 Stadium III Patienten <70 Jahre, potentiell kurative OP & guter AZ Stadium II Hochrisikofaktoren wie T4, G3, V/L+, Rx, <12 LK, Perforation Adjuvante Chemotherapie Reine Nachsorge Adjuvante Chemotherapie MSI Status?! Oxaliplatin-based (XELOX/FOLFOX) Capecitabine (5-FU/LV) Keine Hochrisikofaktoren Capecitabine (5-FU/LV) ±Oxali Additive Gabe von Biologika nicht indiziert!

17 Empfehlungen zur Nachbehandlung nach Darmkrebs im Stadium II Hochrisiko-Patientenmit Lymphknoten-negativenTumoren (Stadium II) wird eine Nachbehandlung angeboten: Darmverschluss oder Darmdurchbruch T4-Tumor (Tumor wächst in Nachbarorgan z.b. Harnblase ein) aggressiver Tumor (Tumorzellen völlig undifferenziert) Gefäßeinbruch durch Tumor nicht ausreichend Lymphknoten entfernt oder begutachtet

18 Empfehlungen zur Vor-und Nachbehandlung bei Mastdarmkrebs Strahlentherapie Erfolgt in der Regel vor der Operation je nach Stadium 5 Tage lang, Operation in der Regel unmittelbar im Anschluss oder 5 Wochen lang in Kombination mit Chemotherapie Im Einzelfall nach der Operation mit Chemotherapie Chemotherapie Parallel zur Strahlentherapie in reduzierter Dosis Im Anschluss an Operation je nach Stadium noch für weitere 4-6 Monate Therapieschema wie bei Darmkrebs

19 Wie kann die Langzeitprognose des Kolorektalkarzinoms verbessert werden? Adjuvante Therapie bei fortgeschrittenen Tumorstadien Postoperative Nachsorge zur Früherkennung von Rezidiven

20 Nachsorgeempfehlungen Jahr Jahr Arztgespräch & Untersuchung 3 Monate 6 Monate Tumormarker (CEA) 3 Monate 6 Monate Computertomographie Thorax/Abdomen 6-12 Monate 12 Monate Darmspiegelung (bei Enddarm-CA Im 1. Jahr (alle 6 Monate) Im Jahr

21 Szenario 3 Kolonkarzinom fortgeschritten, Stadium IV

22 Präoperatives Staging Kolonkarzinom Keine Fernmetastasen Fernmetastasen Stadium I Stadium II Stadium III operabel nicht operabel Operation OP??? CT palliative CT günstige ungünstige* Prognose Prognose Nachsorge OP optional: CT? Nachsorge adjuvante CT** * T4-Stadium, G3, neuronale oder Gefäßinvasion, Perforation, Obstruktion, weniger als 12 histologisch untersuchte Lymphknoten ** Xeloda oder Folfox oder Xelox für 6 Monate CT

23 Timeline of Treatment in CRC FU Concepts: Palliative Chemotherapy Neoadjuvant Chemotherapy Adjuvant Chemotherapy Cape/UFT+LV Irinotecan Oxaliplatin Cetuximab, Panitumumab Bevacizumab Aflibercept Regorafenib TAS-102 (USA, Japan)

24 1991: A classical case of mcrc 3 months preterminal phase 4 months 5-FU/LV 2 months C.I. FU OS 11 months Disease progression (PD) 2 months treatment break

25 2015: A classical case of mcrc 3 months preterminal phase 3 months salvage therapy 5 months first-line induction 3 months third line 3 months break 4 months second line OS 36 months 6 months maintenance 3 months reintroduction

26 5- agestandardised relative survival for adult patients with cancer, diagnosed De Angelis-R, et al. Lancet Oncology 2014; 15: 23-34

27 Ziele einer palliativen Chemotherapie Szenarien Lokalisiertes, jedoch nichtresektables CRC Disseminiertes mcrcmit signifikanten Tumorbedingten Symptomen ± infauster Prognose Disseminiertes mcrc, oligosymptomatischmit einem indolenten Krankheitsverlauf Therapieziele Tumorverkleinerung Überlebensverlängerung Verbesserung bzw. Erhaltung der Lebensqualität Therapie sollte effektiv, tolerabel & praktikabel sein und über einen möglichst optimalen Zeitraum erfolgen TT

28 Personalisierte Therapie: Antikörper

29 Der EGF-Rezeptor (EGF = epidermaler Wachstumsfaktor) Membran Krebszelle Zellvermehrung Zelltod X Tumorgefässe Zellkern Metastasierung

30 Blockade des EGF-Rezeptors (EGF = epidermaler Wachstumsfaktor) Membran Krebszelle X Zellvermehrung X Zelltod Tumorgefässe X Metastasierung X Zellkern

31 Nebenwirkung: Akneiformer Hautausschlag Grad 3 akneiformer Hautausschlag (Panitumumab) Benutzt mit Einverständnis S. Segaert, Leuven, Belgium

32 Explorative Analyse: Gesamtüberleben nach Schwere der Hautreaktionen bei Patienten unter Panitumumab Überlebenswahrscheinlichkeit Grad 2-4 Grad 1 Hazard Ratio =0.59 (95%KI: 0.42, 0.85) Zeit bis zur Randomisierung (Monate) Risikopatienten: Grad 2-4 Grad Van Cutsem E et al. J Clin Oncol. 2007;25:

33 Individualisierte Therapie Patienten die schlecht/nicht Ansprechen werden Patienten mit hoher Wahrscheinlichkeit schwerer Nebenwirkungen Patienten, die gut Ansprechen werden

34 Antikörper gegen EGFR wirken NICHT bei RAS Mutationen

35 Stratifizierung der Therapie: Anti-EGFR mabs funktionieren bei RAS Mutationen NICHT NRAS mut Tumoren sind gegen EGFR mabs resistent NRAS mt KRAS muttumoren sind gegen EGFR mabs resistent KRAS mt RAS wt EGFR mabs möglich Ca. 45 % der Kolorektal-Karzinome haben KEINE RAS Mutation

36 Hemmung der Tumor-Gefäßbildung

37 Antikörper gegen die Blutversorgung eines Tumors

38 Aushungern des Tumors

39 Phase-III-Studie IFL ±Bevacizumabals Erstlinien-Therapie des mcrc: The Hurwitz Trial Probability of being progression free progression free survival 6.2 vs10.6 month HR=0.54 p< Probability of survival HR=0.66 p<0.001 overall survival 15.6 vs20.3 month Month Month Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004; 350: IFL + Bevacizumab (n = 402) IFL + Placebo (n = 411)

40 Typische Nebenwirkungen der Antikörper Bevacizumab oder Aflibercept (gegen Blutgefäßwachstum) Bluthochdruck, Wundheilungsstörungen, Eiweißverlust Achtung wenn Herzinfarkt oder Schlaganfall als Vorerkrankung bekannt ist Achtung bei Entzündungen im Magen-Darmbereich Nasenbluten Cetuximab, Panitumumab (gegen EGFR) Akne, trockene Haut, Nagelveränderungen Unverträglichkeitsreaktion (Cetuximab) Prof.Dr. Gerald PRAGER

41 Immuntherapie beim Kolonkarzinom 41

42 Immuntherapie beim mcrc funktioniert nur bei Mikrosatelliten-Instabilität (ca. 15%). Progression Free Survival Le DT et al. N Engl J Med 2015;372:

43 Immuntherapie beim mcrc funktioniert nur bei Mikrosatelliten-Instabilität (ca. 15%). Progression Free Survival Overall Survival Le DT et al. N EnglJ Med 2015;372:

44 Nebenwirkungen der Immuntherapie Le DT et al. N EnglJ Med 2015;372:

45 Dankeschön!

46 Szenario 5 Kolonkarzinom metastasiert, Stadium IV, jedoch OPERABEL

47 Neoadjuvante CRC Therapie im Falle potenziell resektabler Lebermetastasen R a n d o m iz e FOLFOX OP FOLFOX 3 Monate 3 Monate OP N=364 EORTC Studie Primärer Endpunkt: PFS Sekundäre: OS, Resektabilität, RR, Safety Nordlinger B et al, Lancet 2008;371:

48 Neoadjuvante CRC Therapie im Falle potenziell resektabler Lebermetastasen Daher wird die perioperative FOLFOX-Therapie bei potentiell resektablen Lebermetastasen heute -mit Ausnahme der meisten Chirurgen in Deutschland-als der neue Standard angesehen6. Upfront -OP Perioperative CT 42.4% 33.2% +9.2% at 3 years HR= 0.73; CI: , p= (years) Schmoll et al: Interdisziplinärer Expertenworkshop GI Tumore. Onkologie 2011, 34: Nordlinger et al: Recommendations of an expert panel. Ann Oncol 2009, 20: Konsensuskonferenz der ESMO, Lugano 2010; Ann Oncol 2011 (in press)

49 Neoadjuvante CRC Therapie im Falle potenziell resektabler Lebermetastasen Serum CEA (ng/ml) > 30 Performance Status 0 1 Geschlecht (m/w) Meta-Grösse ( 3/>3 cm) Meta-Anzahl (1 vs 2-4) Adj. Chemotherapie (y/n) HR (95% CI) 1.09 ( ) 0.58 ( ) 0.52 ( ) 0.59 ( ) 1.16 ( ) P-Wert n.s. n.s n.s. n.s. Bei Patienten mit PS = O & erhöhtem Serum-CEA betrug der absolute Benefit im 3-Jahres PFS 16% pro perioperativer Chemotherapie (35%) vs alleiniger OP (19%). Sorbye H et al., Ann Surgery 2011 (in press)

50 Neoadjuvante CRC Therapie im Falle nicht-resektabler Lebermetastasen Regimen Pat.zahl >50% des DM Erfolgreiche Referenz Operation FOLFOX 42 50% 33% Alberts 2005 FOLFIRI 40 48% 33% Pozzo 2004 FOLFOXIRI 22 64% 41% Camara 2004 FOLFOXIRI 34 71% 38% Quenet 2004

51 Therapeutisches Potenzial von Bevacizumab im neoadjuvanten Setting bei mcrc Lebermetastasen Studien Pat.Zahl Therapie R0-Resektionen NO16966 Trial (Subgruppe liver only) 417 FOLFOX/XELOX ± Beva 17.1 vs. 12.6% pro Beva (2-Jahres ÜZ/R0: 92.3 vs. 79%) First BEAT Trial 704 Komb.Chemother. + Beva 12.1% ETNA Cohort Study 347 Irino-based Chemo + Beva 19% Phase II Studien Patienten Therapie RR R0-Resektionen Grünberger et al. Wong et al. (BOXER) Masi et al 56 pot.resektabel (high-risk) 30 nicht-, 15 pot. resektabel 57 mcrc (53% liver only) XELOX2 + Beva 73% 93% XELOX + Beva 78% 33% bzw. 56% ITT FOLFOXIRI + B. 77% 32% ITT bzw. 40% Sekundäre Leberresektionen im Falle einer Beva-Komb.Therapie realisierbar, sicher & effektiv Keine Zunahme chirurgischer Komplikationsraten bei adäquatem timing Keine Hepatotoxizität

52 Therapeutisches Potenzial von Cetuximab im neoadjuvantensetting beimcrclebermets (KRAS wt) CRYSTAL (n=256) FOLFIRI, ITT + Cmab, ITT + Cmab, LLD ORR (%) 39,7 57,3 69,6 R0-Resection (%) 2,0 5,1 13,0 Median PFS (mos) 8,4 9,9 11,8 Median OS (mos) 20,0 23,5 27,8 OPUS (n=134) FOLFOX, ITT + Cmab, ITT + Cmab, LLD ORR (%) 34,0 57,3 76,0 R0-Resection (%) 3,1 7,3 16,0 Median PFS (mos) 7,2 8,3 11,9 Median OS (mos) 18,5 22,8 26,3 Phase II Studien Pat Therapie ORR R0-Resektionen CELIM 114 FOLFOX/FOLFIRI + Cmab 70% 33% POCHER 43 Chronomodul. IFLO 79% 60% (Van Cutsem E et al. N Engl J Med 2009;360: ; Van Cutsem E et al. GI ASCO 2011; Abstr. 472; Bokemeyer C et al. J Clin Oncol 2009;27:663 71)

53 Will KRAS status influence our mcrc treatment decision? (Anti-EGFR vs. Anti-VGFR): Cross study comparision Was ist nun die optimale neoadjuvante Therapie beim wt KRAS mcrc mit selektiver Lebermetastasierung? CRYSTAL OPUS AVF2107g ERBITUX + FOLFIRI (A) ERBITUX + FOLFOX (A) Avastin+ IFL (A) KRAS status PFS (mos) vs FOLFIRI (B) FOLFOX FOLFOX (B) + beva IFL (B) New BOS (n=300): FOLFOXIRI + beva wtfolfox mt CELIM-2 wt mt wt mt (n=232): FOLFOX + beva Wt:FOLFOX + Cmab A FOLFOX B A+ panitumumab B A FOLFOXIRI B A+ Cmab B A B A B Mt: FOLFOXIRI + beva FOLFOXIRI vs AIO Phase II (n=240): vs p-value RR (%) p-value Van Cutsem E, et al. ESMO 2008 (A-031); Schuch G, et al. ESMO 2008 (A-032);Rosen O, et al. ESMO 2008 (A-035)

54 Welcher/-m Patientin/-en verschreiben Sie eine Chemotherapie plus Bevacizumab (anti-vegf)? A. PatientIn nach Entfernung eines Stadium I CRC B. PatientIn nach Entfernung eines Stadium II CRC mit high risk C. PatientIn nach Entfernung eines Stadium III CRC D. PatientIn vor Lebermetastasenresektion mit kras mutiert! E. PatienIn nach Lebermetastasenresektion mit rezenter PE! Keine Antikörper im adjuvanten Setting!

55 Do we have promising new targets in mcrc?

56 Stadienabhängiges 5-Jahresüberleben % 5-year survival (%) % 72.2% 83.4% 64.1% 44.3% % I IIA IIB IIIA IIIB IIIC IV Tumour stage O Connell et al. J Natl Cancer Inst 2004

57 Fluorouracil 1957, Heidelberger et al. (Nature. 1957, 30;179(4561):663-6): Fluorinated pyrimidines, a new class of tumour-inhibitory compounds