Unklare mentale Entwicklungsstörungen

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1 Unklare mentale Entwicklungsstörungen Humangenetik als Querschnittsfach für Sozialpädiatrie und Pädiatrie in Verbindung mit vernetzter Hochleistungslabordiagnostik und Bildgebung Von Hubertus von Voss Der Beweis ist längst angetreten, dass Humangenetik in Kooperation mit der Pädiatrie und weiteren Fachgebieten generell nicht nur Befunde generiert. Mit ihrem angesammelten fundamentalen Wissen sowie Erfahrungen und ihren Untersuchungsergebnissen eröffnet sie u. a. immer häufiger Therapieentscheidungen für betroffene Kinder (siehe nachfolgende Kasuistik) mit genetisch bedingten Krankheiten (auch seltenen Krankheiten ). Thema Damit ist sie für die Elternberatung zusätzlich ein Segen geworden dann, wenn weiterhin Kinderwunsch besteht und noch nicht eine erklärbare Seltene Krankheit definiert werden konnte. Es steht fest: Die Diagnose einer genetisch bedingten Krankheit ist noch nicht alles. Konsequenterweise muss z. B. eine in der Humangenetik gestellte Diagnose auch zu intensiven Überlegungen bezüglich möglicher Therapie und Förderung eines Kindes in Zusammenarbeit mit den zuweisenden Fachgebieten auslösen. Dies bedeutet: Klinische Genetik in der Pädiatrie als Thema eines 1. Symposiums zu dieser Thematik im Jahr 1978 in Kiel ist alles andere als neu, so Wiedemann s damaliger Kommentar in seinem Geleitwort. Es wird längst bestätigt, dass die Pädiatrie (mit der Sozialpädiatrie und ihren Sozialpädiatrischen Zentren) einen besonders fruchtbaren und natürlichen Mutterboden für die Entwicklung wie auch Anwendung humangenetischer Erkenntnisse und Kenntnisse bieten (Wiedemann 1979, S. 1). Meinhard von Pfaundler, München, hat zu seiner Zeit früh statistisch-mathematische Methoden sowie Betrachtungsweisen der Genetik in die wissenschaftliche Pädiatrie eingeführt und kein Geringerer als Guido Fanconi war es, der das nach ihm benannte Fehlbildungs-Panmyelopathie-Syndrom sowie die erbliche Nephronophthise als eigenständige seltene Krankheiten entdeckt hatte und zusätzlich die mutative numerische Chromosomenaberration als Grundlage der Trisomie 21 vermutete (vgl. Wiedemann 1979). Mit diesen Erkenntnissen wird deutlich, wie früh Pädiater generell die Sinnhaftigkeit humangenetischer Diagnostik, Beratung und Betreuung betroffener Familien einschätzten (vgl. Tolksdorf & Spranger 1979). Die hier genannten Autoren beschäftigten sich somit bereits sehr früh schon mit seltenen Krankheiten und eröffneten damit auch aktuellen Raum für die Humangenetik als Querschnittsfach für die Pädiatrie, von der heute die Sozialpädiatrischen Zentren (SPZ s) mit ihren mehr als jährlich betreuten Patienten ebenso profitieren, wie auch Kliniken und Polikliniken mit ihren Spezialambulanzen. Ohne Humangenetik mit ihren Untersuchungsmethoden könnten vielfach die Hintergründe von mentalen Entwicklungsstörungen, Syndromen, Fehlbildungen nicht aufgedeckt werden. Allerdings ist darauf zu verweisen, dass Humangenetik als Fachgebiet selbst die Kooperation mit den mit ihr zusammen arbeitenden Fachgebieten suchen und das in solchen Fachgebieten vorhandene Spezialwissen auch zu humangenetischen Zusammenhängen respektieren muss. Nutzen wir die Erfahrungen der Humangenetik nicht, so ist die individuelle und damit personalisierte Betreuung, Therapie und Förderung der diagnostizierten Kinder mit kognitiven Einschränkungen und daraus folgernd die Beratung der Eltern nicht möglich. Ohne Zweifel, der Gegenstand des Faches Humangenetik ist von Anfang an geradezu von existentiellem Interesse (vgl. Körner & Witkowski 1997, S. 12) für den Menschen gewesen. Das eigene biologische Erbe interessiert jeden Menschen, zunächst oft unausgesprochen, bei Übermittlung der Diagnose zu einer genetisch bedingten, eben auch zu einer seltenen Krankheit, dann aber umso mehr dieses Erbe hinterfragend, wenn eine genetisch bedingte Erkrankung diagnostiziert werden konnte. Seltene Krankheiten mentale Entwicklungsstörungen Etwa bis vermutete seltene Krankheiten (in 80 Prozent sind Kinder betroffen) stellen eine Herausforderung für Kinder- und Jugendärzte dar, Humangenetik mit ihren Erfahrungen uneingeschränkt zu nutzen. Ärztliche Diagnostik beginnt mit dem Erkennen von Symptomen, von Symptom-Mustern und einem Vergleich empirisch erfahrener Zustandsbilder, um dann vielfach aus einem Mosaik von Symptomen ein anerkanntes Zustandsbild der erreichten Entwicklung einem Kind zuordnen zu dürfen (Spranger 1979, S. 14). Anders als bei Krankheiten (bei ihnen kennen wir sehr häufig die Ursachen) verhält es sich mit Syndromen, wo wir häufig nur das miteinander Auftreten von Veränderungen am Organismus, am 12 frühe Kindheit 0118

2 > Ohne Humangenetik mit ihren Untersuchungsmethoden könnten die Hintergründe von mentalen Entwicklungsstörungen nicht aufgedeckt werden. < Illustration: Kai Herse 13 frühe Kindheit 0118

3 > In Europa leiden acht bis zehn Prozent der Bevölkerung an einer seltenen Krankheit, in Deutschland rund vier Millionen Menschen. < Phänotyp des Kindes entdecken und oft erst nach mühevoller umfassender Diagnostik vom Labor über die Bildgebung schließlich mit im Einzelfall auch molekulardiagnostischen Methoden die Charakteristika für ein spezielles Syndrom entdecken und definieren können (ebd.). Nur mit einem solchen Verfahren gelingt es, aus einem Syndrom wie z. B. dem Fölling-Syndrom die Diagnose einer Phenylketonurie und damit eine definierte Krankheit einem Kind zuordnen zu können (ebd.). Seltene Krankheiten stellen eine Herausforderung ebenso dar, wie auch unklare Entwicklungsstörungen, hinter denen sich vielfach seltene Krankheiten verbergen. In Europa leiden acht bis zehn Prozent der Bevölkerung an einer seltenen Krankheit, damit in Deutschland rund vier Millionen Menschen, zwei Drittel dieser Krankheiten beginnen in der Kindheit (Heinrich, Voss von & Rost 2008). Diagnostik hinter sich bringen. Dieser Weg ist oft verbunden mit unglaubwürdigen prognostischen Aussagen zur späteren Entwicklung ihrer Kinder. Schließlich gelangen sie an Zentren (z. B. SPZ s), die mit einem breit angelegten interdisziplinären und multimodalen Arbeitsansatz an Diagnostik unter Einsatz der Methoden einer Hochleistungsmedizin (Labor, Bildgebung, Humangenetik) und Einsatz psychometrischer Testverfahren sowie Verhaltensanalyse das bislang noch unklar bezeichnete Syndrom als seltene Krankheit mit kognitiver Einschränkung bei ihrem Kind akzeptieren lernen müssen. Die Unterschiede in der Entwicklung ihres Kindes im Vergleich zu gleichaltrigen Kindern frühzeitig identifizieren zu können, dabei dem Betroffenen zu helfen und ihn frühzeitig zu fördern, dies ist die Aufgabe der Sozialpädiatrie (vgl. Lenz 1960, S. 1). Eine besondere und herausfordernde Gruppe stellt die große Gruppe von Kindern mit kognitiven Entwicklungsstörungen (bislang noch unnötigerweise als geistige Behinderung benannt) dar. Zwei bis drei Prozent der Bevölkerung in industrialisierten Ländern sind von einer kognitiven Entwicklungsstörung mit einem Intelligenz-Quotienten (IQ) von unter 70 betroffen (Rost & Klein 2005; Heinrich, Voss von & Rost 2008). Diejenigen Kinder, die unter der Diagnose Lernstörung registriert werden und einen IQ von 70 bis 80 aufweisen, sind in diesen zwei bis drei Prozent nicht erfasst, aber auch bei ihnen kann eine seltene Krankheit die Ursache sein. Lern- und Leistungsstörungen führen mit fortschreitenden Anforderungen in der Schule oft zunehmend zu erheblichen Problemen. Eltern sind es, die bereits sehr früh bei ihrem von einer mentalen Entwicklungsstörung betroffenen Kind Entwicklungsverzögerungen beobachten und spätestens mit der Beobachtung einer verzögerten Sprachentwicklung, schließlich fehlender altersgemäßer Sprachentwicklung mit eigentlich zu erwartendem zunehmendem Wortschatz ab dem zweiten Lebensjahr, nicht selten auch kombiniert mit verzögerter grob- und feinmotorischer Entwicklung und sozialer Unbeholfenheit vielfach eine Odyssee an Im Einzelfall kann es notwendig sein, dass Kinder mit unklaren kognitiven Störungen an Zentren für Seltene Krankheiten weiter verwiesen werden müssen; dies muss aber nicht die Regel sein (vgl. Montada 1995), da auch nichtuniversitäre Zentren und klinische Abteilungen in Schwerpunktkliniken der Maximalversorgung sich immer häufiger zu Seltenen Krankheiten bereits seit Jahrzehnten qualifiziert haben. Insofern ist nicht nachzuvollziehen, warum das Nationale Aktionsbündnis für Menschen mit seltenen Erkrankungen (NAMSE) einen nationalen Aktionsplan etablieren will, der (1) gelegentlich als closed shop anmutet, (2) nicht den Auftrag erhält, mit außeruniversitären Institutionen in einem regen Wissensund Erfahrungsaustausch zu stehen sowie (3) viel zu wenig den Aspekt der Etablierung umfassender Therapie/Rehabilitation damit z. B. auch nicht medikamentöse Behandlung in ihre Agenda aufgenommen hat. Auch fehlt der Wille der Bundesregierung, ein Bundesinstitut für Seltene Krankheiten zu gründen, wohin alle identifizierten Krankheiten gemeldet werden müssten. Nur mit einem solchen Institut wäre es möglich, sich umfassend zu einer seltenen Krankheit informieren zu können. Auch würde transparent werden, wie häufig seltene Krankheiten sind, welche Untereinheiten existieren und welche Therapieoptionen tatsächlich bestehen. 14 frühe Kindheit 0118

4 Kasuistik Der mittlerweile 12;5 Jahre alte Junge (sechs gesunde Geschwister) erlitt im Alter von sieben Monaten seinen ersten Krampfanfall mit einer Dauer von 45 Minuten (tonisch klonisch). Die ersten sechs Monate entwickelte sich der Junge normal. Die Diagnose lautete nach dem ersten großen Anfall Kinderepilepsie. Ein Monat später: zweiter Krampfanfall. In den Folgemonaten häuften sich unzählige Myoklonien in Kombination mit Krampfanfällen. Mit dem zweiten Krampfanfall Beginn der Therapie mit Ospolot, nach rund vier Monaten Fortsetzung der Therapie mit Dekapine (Valproat), schließlich mit Dekapine (Valproat) plus Lamiktal (Lamotrigin). Auf die Gabe von Lamiktal reagierte der Junge mit heftigen Nebenwirkungen. Dies kann erklärt werden durch seine Wirkungsweise als Natriumblocker, wodurch der Informationsfluss zwischen intrazerebral gelegenen Nervenzellen beeinträchtigt wird. Die Entwicklung stagnierte. Im zweiten Lebensjahr weitere Verschlechterung des Allgemeinzustandes. Es kam zu einer rückläufigen Sprachentwicklung. Die Eltern wünschten eine humangenetische Untersuchung, die ihnen verweigert wurde. Zum Ende des zweiten Lebensjahres versandten die Eltern selbst auf eigene Verantwortung eine Blutprobe zur humangenetischen Diagnostik. Ergebnis: SCN1A-Gen-Mutation = DRAVET-Syndrom (Dravet 2014). Das Dravet-Syndrom ist gekennzeichnet durch eine Mutation des SCN1a-Gens. Dies bedeutet einen Verlust eines Eiweißproteins der Untereinheit alpha des spannungsabhängigen Natriumkanals an den Nervenzellen. Insofern verwundert nicht, dass beim Dravet-Syndrom Lamiktal mit seinen Auswirkungen auf den Natriumkanal als Therapie der Wahl ungeeignet ist. Die fortbestehenden Krampfanfälle waren Therapie-refraktär (d. h. reagierten nicht auf die Behandlung) mit Ospolot (Sultiam), Dekapine (Valproat) etc. Ab 2,3 Lebensjahre: Beginn mit ketogener Diät. Zunehmende Verbesserung der mentalen und sprachlichen Entwicklung. Erfolgreicher Besuch der Grundschule, ab Schuljahr 2017/2018 besucht der nun bald 12;5- jährige Junge das Gymnasium in der ersten Klasse mit Unterstützung durch Schulassistenz. Normale Sprache, logisches Denken und eine normale Kommunikation bestimmen nun den Alltag des Jungen. Seit April 2017 erhält der Junge keine Antikonvulsiva zuletzt Keppra (Levetiracetam). Quelle: Hubertus von Voss. Vorstellung im Patientengespräch anlässlich des VII. Fürstenrieder Symposiums Seltene Krankheiten Stoffwechselkrankheiten: Neue Diagnostik- und Therapiekonzepte, München; 24./ Den Eltern ist zu danken, dass ein Foto des Jungen mit DRAVET-Syndrom veröffentlicht werden kann. Mentale Entwicklungsstörungen ( Intelligenzminderung, intellectual disability, intellectual developmental disorder ) bei Kindern Definition Zu den seltenen Krankheiten zählen mentale Entwicklungsstörungen. Der früher benutzte Begriff mental retardation beschreibt nach heutigen Erkenntnissen nicht die eigentlich vorhandenen Besonderheiten einer geistigen Entwicklungsstörung bei einem Kind, da mit diesem Begriff suggeriert wird, dass Kinder mit solchen spezifischen Störungsbildern mit entsprechenden fördernden und therapeutischen Maßnahmen in ihrer Entwicklung generell aufholen könnten (vgl. von Voss & Rost 2008). Auch ist es falsch, von Spätentwicklern zu sprechen. Jede mentale Entwicklungsstörung zeichnet sich durch ein Ausbleiben des Erreichens der Meilensteine der Entwicklung (Lächeln, Sitzen, Stehen, Laufen, Sprachbeginn, Wortschatz etc.) aus. Mit dem Erscheinen der fünften Ausgabe des Diagnostic and statistical manual of mental disorders (DSM 5 TM ) (American Psychiatric Association 2013) wurde eine neue schematische Übersicht zu diesen Störungsbildern etabliert, die es erleichtert, die undifferenzierte Zuordnung der einzelnen mentalen Entwicklungsstörungen beenden und durch schließlich präzisere Beschreibung der Symptome ersetzen zu können (Tabelle 1). Tabelle 1: Klassifikation mentaler Entwicklungsstörungen (American Psychiatric Association 2013) - Neurodevelopmental Disorders - Intellektuelle Entwicklungsstörungen - Globale Entwicklungsstörungen (Kinder < 5 Lebensjahre) - Nicht klassifizierbare intellektuelle Entwicklungsstörungen: Kinder < 5 Lebensjahre mit sensorischen Störungen (Erblindung, Ertaubung), motorischen Störungen etc. - Entwicklungsstörungen der Kommunikation - Sprachentwicklungsstörungen - Störungen der sozialen Kommunikation - Autismus-Spektrum-disorders 15 frühe Kindheit 0118

5 Mit dieser Klassifikation lassen sich mentale Entwicklungsstörungen präziser beschreiben und damit auch definieren, als nur mit dem Ergebnis eines z. B. durchgeführten HAWIK IV-Tests mit dem Ziel, den IQ zu bestimmen. Auch erscheint diese eher klinisch ausgerichtete Beschreibung unterschiedlicher mentaler Entwicklungsstörungen nach DSM 5 das Entwicklungsprofil weit besser abzubilden, als der als nüchtern zu bezeichnende IQ-Quotient. Neurodevelopmental disorders Diese Entwicklungsstörungen betreffen spezifische soziale Entwicklungsstörungen in Kombination mit Lernstörungen. Diese Kinder zu beschäftigen fällt vielfach schwer. Der Beginn dieser Entwicklungsstörungen liegt vor dem Einschulungsalter. Diese Kinder fallen auf, durch mentale Unsicherheiten, Störungen im logischen Denken, Unfähigkeiten für Problemlösungen und Vollzug von Lernprozessen durch Imitation. Intellektuelle Entwicklungsstörungen Diese Kinder weisen (a) Defizite bei intellektuellen Fragestellungen auf, haben Planungsprobleme, Unfähigkeiten beim logischen Denken, Lernen durch Experimentieren, (b) Defizite bei Adaptationsprozessen, Schwierigkeiten bei der Anpassung als Voraussetzung für Unabhängigkeit und Erlernen sozialer Verantwortung, (c) gleichzeitiges Auftreten nicht altersgemäßer intellektueller Fähigkeiten und Fähigkeiten der Adaptation. Globale Entwicklungsstörungen Kinder mit solchen umfassenden Entwicklungsstörungen fallen vor dem fünften Lebensjahr dadurch auf, dass sie die Meilensteine der Entwicklung bis zum fünften Lebensjahr nicht erreichen konnten (Sitzen, Stehen, Laufen, Sprachbeginn, Kommunikation etc.). Nicht klassifizierbare intellektuelle Entwicklungsstörungen: Kinder > 5 Lebensjahre mit sensorischen Störungen (Erblindung, Ertaubung), motorischen Störungen etc. Erblindung und Ertaubung gepaart mit mentalen Entwicklungsstörungen erschweren die Diagnostik. Entwicklungsstörungen der Kommunikation Bei solchen Kindern kommen zusammen: Sprach- und Sprechentwicklungsstörungen, Sprechflussstörungen, Störungen im Resonanzverhalten etc. Sprachentwicklungsstörungen Hier fällt das geminderte Vokabular auf in Kombination mit fehlendem Sprachverständnis, limitierte Sprachstruktur und Satzbildung, eingeschränktes verbales Mitteilungsbedürfnis. Störungen der sozialen Kommunikation Diese Kinder haben Probleme sich mitzuteilen und sich kommunikativ zu verhalten, weiterhin fehlende Differenzierung im Sprech- und Kommunikationsverhalten angepasst an die Umgebung Klassenzimmer, Spielplatz; fehlende Unterscheidungsfähigkeit bei der verbalen Kommunikation mit Kindern und Erwachsenen und damit verbunden eine auf die Situation angepasste Verwendung der Sprache nach logischen Vorgaben. Auch fällt bei dieser Gruppe auf, dass sie eher die sprachliche Kommunikation mit älteren, vor allem Erwachsenen als zu Gleichaltrigen sucht. Autismus-Spektrum-disorders Kinder mit Autismus-Spektrum-Störungen zählen mit ihren Entwicklungsauffälligkeiten und -störungen zu dem kinder- und jugendpsychiatrischen Krankengut. Bei ihnen kann u. U. das Intelligenzniveau dem erreichten Lebensalter nicht entsprechen. Letztere Gruppe soll wegen ihres Umfangs an neueren Erkenntnissen nicht Gegenstand dieses Beitrags sein (vgl. Amorosa 2017). Resümee Idealisiert gesehen, durchläuft ein Kind in der Regel in den ersten Lebensjahren bis zum fünften/sechsten Lebensjahr eine stürmische Entwicklung, die von exogenen Umwelteinflüssen ebenso abhängt, wie von der genetischen Disposition. Prinzipiell ist es das Ziel eines jeden normal sich entwickelnden Kindes, in seiner Entwicklung Intelligenz als Kulturwissen und Intelligenz als Basisprozess für Informationsverarbeitung schrittweise zu erwerben (vgl. Amorosa 2017). Die vorherige Zusammenstellung einzelner Varianten einer möglichen mentalen Entwicklungsstörung macht deutlich, wie umfangreich und damit mehrdimensional Kinder mit solchen Entwicklungsauffälligkeiten und damit zu ihrer gestörten mentalen Entwicklung kausal untersucht werden müssen. Jedes Symptom zählt dabei und kann eine für eine spezielle auch seltene Krankheit hinweisende Bedeutung haben. Die Angabe eines IQ allein reicht somit zur Beschreibung einer mentalen Entwicklungsstörung nicht aus. Der Psychologe will wissen, in welchen Bereichen der Patient Defizite und in welchen Bereichen Ressourcen hat. Selbst bei definierten seltenen Krankheiten ist häufig die interindividuelle mentale Entwicklung sehr unterschiedlich, weshalb projektive Entwicklungstests (HAWIK IV) allein immer wieder nicht ausreichen, die erreichte Gesamtentwicklung eines Kindes zu beschreiben (vgl. Sarimski 1997). Mentale Entwicklungsstörungen sind unter dem Aspekt der Seltenen Krankheiten (Definition für Seltene Krankheiten : nicht mehr als 5: Menschen) zu betrachten. 80 Prozent dieser seltenen Erkrankungen haben eine genetische Ursache und sind bei der Geburt oder im frühen Kindesalter symptomatisch (Hoffman 2017). 30 Prozent der Kinder sterben in den ersten fünf Lebensjahren. Der rasante Fortschritt der Technologie ermöglicht eine Vernetzung, sowie zunehmend die genetischen Grundlagen der Erkrankungen zu erkennen und die Pathophysiologie zu entschlüsseln (ebd.). Für diese Krankheitsgruppe gilt, dass es nach wie vor vielfach an einer multiprofessionellen Expertise fehlt, frühzeitig Kinder mit mentalen Entwicklungsstörungen zu identifizieren. Betrachtet man seltene Stoffwechselkrankheiten, so findet man in dieser Gruppe mehr als 700 genetisch bedingte Störungen des Intermediärstoffwechsels (ebd.). Nicht bekannt ist, wie hoch hier der Anteil der Kinder mit mentalen Entwicklungsstörungen tat- 16 frühe Kindheit 0118

6 > Die Angabe eines IQ allein reicht zur Beschreibung einer mentalen Entwicklungsstörung nicht aus. < genetisch determiniert Frühgeburt erworben Intelligenzminderung Infektionen und toxische Substanzen sächlich ist. Allerdings gehen wir aktuell von rund Syndromen (oder mehr) mit Intelligenzminderungen (Daten bis 2014) aus (AWMF Leitlinie 028/042). Es ist als großer Erfolg anzusehen, dass mit der Anwendung moderner biotechnologischer Verfahren zunehmend die Entwicklung von Medikamenten bei seltenen Krankheiten gelingt: z. B. genetisch hergestellte Enzyme, Beta- Interferon, Blutgerinnungsfaktoren (Faktor VIII bei Hämophilie A), Zelltherapien, Gentherapien, z. B. Korrektur der Mutation (Hoffman 2017), aber auch Diät als nicht medikamentöse Therapie bei mentalen Entwicklungsstörungen und Therapie-refraktären Epilepsien (Klepper & Leiendecker 2011; Gesellschaft für Neuropädiatrie 2014). Abbildung 1: Ursachen für Intelligenzminderungen Ursachen von Intelligenzminderungen Die Ursachen von Intelligenzminderungen können vielfältig (AWMF Leitlinie 028/042) sein (siehe Abbildung 1). Als Frühsymptome (AWMF Leitlinie 028/042, modifiziert) für mentale Entwicklungsstörungen bei Kindern gelten: Schlechter Blickkontakt, mangelhaftes Fixieren, geringe Aufmerksamkeit, verminderte motorische Aktivität, verringerte Greifintention, Bewegungsstereotypien, muskuläre Hypo- und Hypertonie, verminderte Spontanmotorik, unstillbares Schreien, Fütter- und Schlafstörungen, auffallende Kopfumfangsentwicklung etc. Von besonderer Bedeutung sind Gedeih- und Wachstumsstörungen, Entwicklung auffallender nicht altersgemäßer Kopfumfangsentwicklung bis hin zur Makro- und Mikrozephalie, Krampfanfälle und hier insbesondere schwer, oder überhaupt nicht positiv beeinflussbare Epilepsien. Auch können bei der körperlichen Untersuchung Hinweiszeichen für eine sich entwickelnde mentale Entwicklungsstörung entdeckt werden (Tabelle 2). Tabelle 2: Somatische Hinweiszeichen für mentale Entwicklungsstörungen (AWMF Leitlinie 028/042): - Biometrische Auffälligkeiten - Dysproportionen - Organomegalie - Hyper- und Hypopigmentierungen und andere Hauterscheinungen - Dysmorphien - Bewegungsauffälligkeiten (insbesondere Hypotonie, Ataxie, Dyskinesie) - Auffallender Reflexstatus - Augendruckerhöhung, Augenhintergrundsveränderungen - Pathologische BERA-Befunde - Sich verändernde Bewusstseinslage - Konstante EEG-Veränderungen etc. 17 frühe Kindheit 0118

7 Hinzu kommen anamnestische Hinweise: Konsanguinität, familiäres Auftreten von Entwicklungsstörungen, Aborte und Fehlgeburten, Infektionen, Ikterus prolongatus, Drogen- und Alkoholkonsum etc. (AWMF Leitlinie 028/042). Ohne Zweifel werden seltene Krankheiten nach wie vor nicht nur in Zentren für Seltene Krankheiten diagnostiziert. Nur durch Zusammenarbeit aller Fachgruppen gelingt es häufig, die Diagnose zu stellen (Mundlos 2017). Fokussiert man Kinder mit mentalen seltenen Krankheiten, so müssen die von NAMSE (siehe oben) geplanten verbesserten Versorgungsstrukturen dafür sorgen, dass die bei diesem Patientengut notwendige möglichst früh einsetzende Förderung und Therapie interdisziplinär einsetzt. Hier sind die Sozialpädiatrischen Zentren (SPZ s) als wichtige Partner zu nennen, die in kürzlich erschienenen grundsätzlichen Publikationen zu NAMSE nicht mit ihrer Bedeutung erwähnt werden (Grüters-Kieslich et al. 2017; Mundlos 2017). Therapie- und Förderangebote sind nicht primäre Aufgaben der Typ A-Zentren, so wie NAMSE sie definiert (Mundlos 2017). Insofern ist zu fordern, dass NAMSE die vorhandenen mehr als 150 Sozialpädiatrischen Zentren in die Zentrumsetablierung erkennbar einbindet. Fortschritte in der Diagnostik von Kindern mit mentalen Entwicklungsstörungen: Metabolismus und Humangenetik Betrachtet man die im Prinzip segensreiche Entwicklung zur Etablierung von Zentren für Seltene Krankheiten, so darf nicht unerwähnt bleiben, dass insbesondere bei seltenen Krankheiten mit mentalen Entwicklungsstörungen auf dem Boden einer metabolischen Erkrankung sich eine neue Entwicklung längst etabliert, wonach nach metabolischer Diagnostik vor allem bei positivem Nachweis einer Erkrankung mehr und mehr mit humangenetischen Untersuchungsmethoden unter Einsatz der Molekulargenetik diese metabolisch bedingten Erkrankungen zusätzlich gesichert und vor allem auch typisiert werden können. Dies bedeutet, dass bei einem solchen Nachweis sich dann herausstellen wird, welche Methode den Forderungen nach Sensitivität und Spezifität am ehesten nachkommen kann (Hoffmann 2017). Ergibt sich im Einzelfall bei einem Patienten mit mentaler Entwicklungsstörung ein negativer Befund, so kann es sehr wohl sein, dass mit einer molekulargenetischen Untersuchungsmethode eine Stoffwechselkrankheit als Ursache identifiziert werden kann. Mentale Entwicklungsstörungen und Therapieresistente Epilepsien Ketogene Diäten als nicht-medikamentöse Therapie Grundsätzlich ist festzuhalten, dass ketogene Diäten bei pharmakorefraktären Epilepsien in 20 bis 60 Prozent der so betroffenen Patienten eine Anfallsreduktion von mehr als 50 Prozent zur Folge haben (Klepper & Leiendecker 2011). Die in diesem Beitrag aufgenommene Kasuistik mit einem relativ frühzeitig diagnostizierten DRAVET-Syndrom (Häufigkeit: 1: bis 1: ) bei mentaler Entwicklungsstörung lenkt beispielhaft auf ein Krankheitsbild, welches unbehandelt sich durch gravierende Zunahme der mentalen Entwicklungsstörung in Kombination mit einer Therapie-resistenten Epilepsie rasant fortentwickelt. Eine schwere, maligne fortschreitende und Gehirnfunktionen zerstörerische myoklonische Epilepsie ist die Folge. Die Besonderheit bei dem DRAVET-Syndrom beruht auf der Tatsache, dass eine nicht-medikamentöse Therapie ketogene Diäten (Klepper & Leiendecker 201 & Caraballo et al. 2005) als sehr fettreiche und dabei extrem kohlenhydratreduzierte Ernährungsformen dem Krankheitsgeschehen bei den allermeisten so betroffenen Patienten Einhalt gebietet (Caraballo et al. 2005), bzw. im Einzelfall zur Reduzierung der Krampfanfälle und damit verbunden Verbesserung der Entwicklung bis hin zu vollständiger Krampffreiheit führen kann. Abbildung 2: Ketogene Diäten bei Therapie-refraktären Epilepsien (nach Klepper & Leiendecker 2011; Louw et al. 2016; Kossoff et al. 2008; Freeeman & Vining 1999): Pharmako-resistente Epilepsien Tuberkulose Sklerose Fieberinduzierter Status epilepcus bei Schulkindern Schwere myklonisch astatische Epilepsie (DOOSE) DRAVET-Syndrom Schwere myoklonische Epilepsie des frühen Kindesalters (SMEI) 1. Ebach, K. (2005) Mutationsanalyse im SCN1A-Gen bei frühkindlichen myoklonischen Epilepsien unter besonderer Betrachtung der myoklonisch-astatischen Epilepsie mit generalisierten tonisch-klonischen Anfällen und alternierendem Hemi-Grand mal, Diss. Gießen 2. AWMF Leitlinie S1 zu ketogener Diät 3. Klepper, J. (2004) Akt. Ernr. Med. 29 : Klepper et al (2011) Mschr. Kinderheilkd. 159 : frühe Kindheit 0118

8 > Vielfach fehlt es an einer multiprofessionellen Expertise, um Kinder mit mentalen Entwicklungsstörungen frühzeitig zu identifizieren. < Zehn Prozent aller Epilepsien sind durch Medikamente (Antikonvulsiva) nicht positiv zu beeinflussen (Klepper & Leiendecker 2011). Die myoklonischen Epilepsien sind hierbei eine Sondergruppe. Die Therapie der Therapie-resistenten Epilepsien ist charakterisiert durch die Tatsache, dass eine Anfallskontrolle durch zwei oder mehr Medikamente nicht beeinflussbar ist (Klepper & Leiendecker 2011). Unklar war bislang noch, inwieweit der Zeitpunkt des Beginns der ketogenen Diäten mehr oder minder den Verlauf dieser schweren mentalen Entwicklungsstörung mit Therapie-resistenter Epilepsie beeinflusst. Bei folgenden Syndromen mit dieser Kombination einer Entwicklungsstörung werden die ketogenen Diäten (incl. Atkinson Diäten) eingesetzt (Klepper & Leiendecker 2011; Levy, Cooper & Giri 2012; Caraballo et al. 2005) (Abbildung 2). Ketogene Diäten sind als Therapie der Wahl zu bezeichnen bei zwei spezifischen Erkrankungen des zerebralen Energiestoffwechsels: Glukose Transporter 1-Mangel: autosomal dominant oder rezessiv und Pyruvatdehydrogenasemangel: autosomal-rezessiv oder X-chromosomal dominant mit 6 Untereinheiten (Omim 2017). Beide eine Enzephalopathie auslösenden Krankheiten verlaufen klinisch unterschiedlich. Der Glukose-Transporter-Defekt wird in den ersten Lebensmonaten klinisch manifest. Bei dem Pyruvatdehydrogenasemangel treten die Symptome zum Teil erst spät auf, auch entwickeln diese Kinder eine zum Teil milde Enzephalopathie mit unterschiedlich häufigen Krampfanfällen. Aber auch Todesfälle bei dieser seltenen Krankheit sind bekannt. Hinzu kommen das Dravet-Syndrom, die myoklonisch astatische Epilepsie (Doose-Syndrom) und wohl auch der Fieber induzierte Status epilepticus bei Schulkindern (Hoffmann 2017). Es wird sich herausstellen, ob bei Epilepsien im Säuglingsalter und BNS-Epilepsie diese Diäten hilfreich sein könnten (Abbildung 2). Mittlerweile werden international die ketogenen Diäten (incl. Atkinson-Diät) als höchst wirksam bei den genannten obigen Krankheiten empfohlen (Klepper & Leiendecker 2011; Louw et al. 2016; Kossoff et al. 2008). Zunächst war man der Ansicht, dass diese Diäten in den ersten beiden Lebensjahren eher nicht anzuraten sind (Louw et al. 2016). Mittlerweile scheint es so zu sein, dass im Einzelfall diese Diätformen bei eindeutiger klinischer Symptomatik, d. h. Therapie-refraktäre Epilepsien und zusätzlich sich klinisch manifestierende mentale Entwicklungsstörung der Diätbeginn auch vor Vollendung des zweiten Lebensjahres starten soll. Die oben vorgestellte Kasuistik bestätigt, dass mit dem Beginn der ketogenen Diät auch zum Ende des zweiten Lebensjahrs im Einzelfall Krampfanfall-Reduktion und eindrucksvolle Verbesserung der mentalen Entwicklung, Sprachentwicklung und damit zur Verbesserung von Bildungschancen führen kann. Insofern hat der Initiator dieser nicht-medikamentösen Therapie bei Patienten mit Therapie-refraktären Epilepsien und mentaler Entwicklungsstörung oder -gefährdung, Freeeman, im Jahr 1999 eine Therapieoption eröffnet, die sich segensreich für die hier genannten seltenen Krankheiten ausgewirkt hat. Mentale Entwicklungsstörungen und neue Entwicklungen in der Diagnostik: Ausblick Abschließend sollen einige Aspekte zu Neuentwicklungen in der Diagnostik seltener Krankheiten und damit auch mentaler Entwicklungsstörungen bei Kindern summa- 19 frühe Kindheit 0118

9 > Humangenetik in Verbindung mit Hochleistungs- Labordiagnostik macht es mehr denn je möglich, seltene mentale Entwicklungsstörungen bei Kindern kausal aufzuklären. < risch dargestellt werden. Vor jeglicher Diagnostik steht die Vernetzung der Experten mit ihrem Wissen. Allem voraus gehen muss (Hoffmann 2017) die richtige und rasche Erkennung des Gesamtbildes einer gestörten Entwicklung. Diverse Befunde und im Einzelfall auch wiederholte klinische Untersuchungen verbunden mit einer Vernetzung der Experten und damit möglicher Wertung von Befunden sind die Voraussetzung, dass seltene Krankheiten vermutet und dann auch erkannt werden können. Der Kinderarzt in der Praxis kennt am längsten seine Patienten und kann der Koordinator sein, dass Experten sich um die Aufklärung seltener Befunde und im Einzelfall auch globaler Entwicklungsstörungen bemühen. sich ab, dass die Methode des next generation sequencing und Hochdurchsatzsequenzierung viele bisher noch nicht definierte angeborene Entwicklungsstörungen kausal erklären wird. Weiterhin wird es allerdings noch schwierig bleiben, z. B. mitochondriale Erkrankungen ebenso eindeutig identifizieren zu können, wie auch seltene degenerative Erkrankungen bei Kindern, die zunehmend auffallen durch ausbleibende Entwicklung oder Entwicklungsrückschritte. Gerade bei beiden letzteren Gruppen von globalen Entwicklungsstörungen bei Kindern muss eine hoch differenzierte step by step Diagnostik das Ziel sein. Vielfach sind neurometabolische Erkrankungen die Ursache für eine seltene Krankheit, auch mentale Entwicklungsstörung. Nur über die exakte Phänotypisierung, schließlich orientierende und gezielte Untersuchungen in ausgewiesenen biochemischen Laboratorien, sowie zuweilen nacheinander dann in Zentren der Humangenetik mit den sich dort stürmisch fort entwickelnden molekulargenetischen Untersuchungsmethoden kann eine exakte Diagnose im Einzelfall eruiert werden. Zu Recht wird darauf hingewiesen (Hoffmann 2017), dass Radiologie mit ihren z. B. hoch auflösenden Methoden der Magnetresonanztomographie, aber auch Sonographie der Organe (bei Kindern unter einem Jahr auch intrazerebral durchzuführende Sonographie) und die klassischen Laboruntersuchungen im Zweifelfall zur Basisdiagnostik gehören und im weitesten Sinn Auskunft geben über den Phänotyp des Betroffenen. Diesen Untersuchungen folgen dann vielfach Untersuchungen, den Genotyp zu entziffern und zu interpretieren (Hoffmann 2017). Mit den sich immer mehr erweiternden Möglichkeiten zur Diagnostik gelingt es weit mehr als in der Vergangenheit, Zusammenhänge zwischen Phänotyp und Genotyp zu entschlüsseln (Hoffmann 2017). Es kann mittlerweile kein Zweifel mehr daran bestehen, dass die selektive Stoffwechseldiagnostik rund 600 angeborene Stoffwechselkrankheiten identifizieren kann, wobei wir heute wissen (Hoffmann 2017), dass das so genannte Metabolom ca Metaboliten und damit Stoffwechselprodukte repräsentiert. Bei vielen dieser Stoffwechselkrankheiten resultieren mentale Entwicklungsstörungen. Schon jetzt zeichnet Mit solchen Vorgehensweisen können neurometobilsche Erkrankungen bei Kindern zu 50 Prozent identifiziert werden. Anders verhält es sich bei mentalen Entwicklungsstörungen, wo 38 Prozent definiert benannt werden können (Hoffmann 2017). Besonders wichtig ist, dass vielfach ein second look bei unklar gebliebenen Entwicklungsstörungen und damit gerade auch bei mentalen Entwicklungsstörungen bei Kindern nicht aus dem Auge verloren wird, da etwa 10 Prozent Diagnosen zu seltenen Krankheiten erst nach mehrjährig sich wiederholenden und erweitertem Diagnostikprogramm gestellt werden können (Hoffmann 2017). Zusammenfassung Humangenetik als Querschnittsfach in Verbindung mit Hochleistungs-Labordiagnostik und hoch auflösender Bildgebung machen es mehr denn je möglich, unklare und hierbei vor allem seltene mentale Entwicklungsstörungen bei Kindern kausal aufzuklären. Die Bildung von Zentren zu Seltenen Krankheiten muss das Tor sein für alle an Seltenen Krankheiten interessierten Forschergruppen einerseits, in der Praxis der Förderung und Therapie Tätigen andererseits. Diagnosen zu seltenen Krankheiten müssen Anlass sein, nach neuen Medikamenten auszuschauen, sie zu entwickeln und zu erproben. In diesem Beitrag lag der Schwerpunkt auf der nicht medikamentösen Therapie mit ketogenen Diäten bei Kindern mit mentalen Entwicklungsstörungen und zusätzlich früh einsetzenden Therapie-refraktären Epilepsien. Diese Therapieform ist bei definierten 20 frühe Kindheit 0118

10 LITERATUR American Psychiatric Association (2013): Diagnostic and statistical manual mental disorders. 5th edition DSM-5TM American Psychiatric Publishing. Washington, London. Amorosa, H. (2017): Klassifikation in: Autismus-Spektrum-Störungen (ASS) Ein integratives mentalen Entwicklungsstörungen und Therapierefraktärer Epilepsie mehr oder minder wirksam, manche von solchen Kombinationsstörungen betroffene Kinder verlieren die Krampfbereitschaft, holen in der Entwicklung auf, manche erreichen eine normale Bildung und ein Teil dieser Kinder benötigt weit weniger oder gar keine Antikonvulsiva mehr. Die stürmische Entwicklung in der Humangenetik und Laboratoriumsdiagnostik wie auch Bildgebung fordert die enge Zusammenarbeit aller Experten und Therapeuten zur Zusammenarbeit heraus. Ohne Zweifel sind Sozialpädiatrische Zentren die geeigneten Zentren, die mit den Zentren für Seltene Krankheiten zusammenarbeiten müssen. Dieser Zusammenschluss muss eine Herausforderung für NAMSE sein und das Nationale Aktionsbündnis für Menschen mit Seltenen Krankheiten. Univ. Prof. i. R. Dr.med. Dr. h. c. Hubertus von Voss ist ehemaliger Ordinarius für Soziale Pädiatrie und Jugendmedizin an der Ludwig-Maximilians-Universität München. Lehrbuch (Hrsg.: Noterdaeme, M., Enders, A.). 2. erweiterte und überarbeitete Auflage, Stuttgart Caraballo, R. H., Cersósimo, R. O.,Sakr, D., Cresta, A., Escobal, B., Fejeermann, N. (2005): Ketogenic diet in patients with Dravet syndrome. Epilepsia 46: Dravet, C. (2014): Terminology and prognosis of Dravet Syndrome. Epilepsia 55: pp Freeeman, J. M., Vining. E. P. (1999): Seizures decrease rapidly after fasting preliminary studies of the ketogenic diet. Arch Pediatr. Adoles Med 153:pp Grüters-Kieslich, A. et al. (2017): Zentren für seltene Erkrankungen Umsetzung des Konzepts in die Praxis. Monatsschr Kinderheilkd 165: pp Hao, J., Kelly, D. I., Jianzhong, Su., Pascual, J. M. (2017): Clinical aspects of glucosetransporter Type 1 deficiency Information from a global registry. JAMA Neurol. Do: /jamaneurol Heinrich, U., Voss von, H., Rost, I. (2008): Array CGH in der Routinediagnostik bei geistiger Entwicklungsstörung. J Lab Med 32: pp Hoffman, G. F. (2017): Von der Universitätsmedizin in den Alltag der Kinder- und Jugendärzte. Festvortrag: VII. Fürstenrieder Symposium Seltene Krankheiten: Stoffwechselkrankheiten: Neue Diagnostik und Therapiekonzepte. Schloss Fürstenried, München, 24.und 25. Februar. Hoffmann, G. (2017): Diagnostik neurometabolischer Erkrankungen in der Zukunft: Biochemie vs. Molekulargenetik. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Neuropädiatrie, Bad Nauheim. Klepper, J., Leiendecker, B. (2011): Ketogene Diät bei refraktärer Epilepsie im Kindesalter. Mschr Kinderheilkd 159:pp Knuf, M. (2014): Editorial Herausforderungen: seltene Erkrankungen. Kinderärztliche Praxis 85:2. Körner, H., Witkowski, R. (1997): Humangenetik Medizinische Genetik Definitionen und Gegenstand in: Humangenetik systematisch. Uni-Med. S. 12. Kossoff, E. H., Laux, L. C., Blackford, R., Morrison, P. F., Pyzik, P. L., Hamdy, R. M., Zahava, T., Nordli jr., D. R. (2008): When do seizures usually improve with ketogenic diet? Epilepsia 49: pp Lenz, W. (1960]): Medizinische Genetik. Stuttgart. Levy, R. G., Cooper, P. N., Giri, P. (2012): Ketogenic diet and other dietary treatments for epilepsy. Cochrane Database Syst Rev 3, CD Louw, E. van der, Hurk, D. van den, Neal, E., Leiendecker, B., Fitzsimmon, G., Dority, L., Thompson, L., Marchio, M., Dudzinska, M., Dressler, L., Klepper, J., Auvin, St., Cross, H. H. (2016): Ketogenic diet guidelines for infants with refractry epilepsy. Europ J.Paediatr. Neurol: http.//dx. doi.org/ /j.ejpn Montada, L. (1995): Fragen, Konzepte, Perspektiven. In: Entwicklungspsychologie (Hrsg.: Oerter, R., Montada, L.) 3. Auflage. Weinheim, S. 14. Mundlos, Ch. (2017): Bessere Versorgungsstrukturen für Seltene Erkrankungen Gemeinsam lautet die Devise. Omim (2017): Pyruvat Dehydrogenase Mangel. http.// php?lng=de&expe. Rost, I., Klein, H.-G. (2005): Genetische Diagnostik bei mentaler Retardierung. J Lab Med 29: pp Sarimski, K. (1997): Entwicklungspsychologie genetischer Syndrome. Göttingen. S2k Praxisleitlinie Intelligenzminderung (2014). AWMF Leitlinie 028/042. Gesellschaft für Neuropädiatrie (2014): Ketogene Diäten Leitlinien der Gesellschaft für Neuropädiatrie. Spranger, J. (1979): Sinn und Unsinn der Syndrome in: Klinische Genetik in der Pädiatrie I. Symposion in Kiel (Hrsg.: Tolksdorf, M., Spranger, J.). Stuttgart, S. 14. Tolksdorf, M., Spranger, J. (1979): Vorwort in: Klinische Genetik in der Pädiatrie I. Symposion Klinische Genetik in der Pädiatrie (Hrsg.: Tolksdorf, M., Spranger, J.). Stuttgart. Wiedemann, H. R. (1979): Eröffnung in: Klinische Genetik in der Pädiatrie I. Symposion in Kiel. (Hrsg.: Tolksdort M., Spranger, J.). Stuttgart, S frühe Kindheit 0118