Zielgerichtete Therapie: Tyrosinkinaseinhibitoren in der klinischen Onkologie

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1 UDATE: THERAIE MIT TYROSINKINASEINHIBITOREN 41 Zielgerichtete Therapie: Tyrosinkinaseinhibitoren in der klinischen Onkologie Stefan Schmidt, Günther Gastl, Universitätsklinik für Innere Medizin V, Schwerpunkt Hämatologie & Onkologie, Innsbruck, Österreich Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI) zählen zu den wichtigsten pharmakologischen Neuentwicklungen, die in den vergangenen 15 Jahren für onkologische Indikationen zugelassen wurden. Sie wirken relativ spezifisch auf eine wichtige Klasse von zellulären Signalverarbeitungsproteinen, die Tyrosinkinasen, deren übermäßige Aktivierung eine Schlüsselrolle bei der Entstehung von Tumorerkrankungen spielt. Dieser Beitrag gibt einen Überblick über die Wirkmechanismen von TKI und ihre Anwendungsgebiete in der Onkologie. Am Beispiel der chronisch myeloischen Leukämie (CML), deren Behandlung sich durch die Verfügbarkeit von TKI grundlegend verändert hat, wird das therapeutische otenzial dieser Substanzklasse aufgezeigt. Die jüngere Forschung hat gezeigt, dass Störungen im zellulären Signalübertragungs- und Verarbeitungssystem eine häufige Ursache der Tumorentstehung sind. Eine zentrale Rolle in diesen Signalwegen spielen Tyrosinkinasen [1,2]. Diese fungieren im aktiven Zustand als Enzyme, die die Übertragung einer hosphatgruppe aus dem Molekül Adenosintriphosphat (AT) auf einen regulatorischen Tyrosin-Aminosäurerest eines anderen roteins katalysieren. Auf diese Weise phosphorylierte roteine können selbst enzymatisch aktiv werden und Signalverarbeitungssysteme sowohl aktivierend als auch inhibierend beeinflussen [3]. Seit den 1990-er Jahren ist bekannt, dass dysregulierte Tyrosinkinasen über die inadäquate Vermittlung von Wachstums- und roliferationssignalen maßgeblich an der Onkogenese beteiligt sind [4,5]. Beispiele dafür sind die infolge der BCR-ABL 1-Genfusion konstitutiv aktivierte ABL-Kinase bei der CML [6] oder die mutationsbedingt dysregulierte EGFR-Rezeptorkinase beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) [7]). Viele der onkogenen Tyrosinkinasen sind membrangebunden und sind Teil eines Rezeptors oder mit diesem assoziiert. Diese sog. Rezeptor-Tyrosinkinasen werden durch Signale aus dem Extrazellulärraum aktiviert. Andere Tyrosinkinasen befinden sich im Zellinnenraum und vermitteln intrazelluläre Signale. Beide Kinasetypen phosphorylieren nach entsprechender Aktivierung ihr spezifisches Substrat und lösen damit eine Signalkaskade aus, die zu einer zellulären Reaktion auf den Ursprungsreiz führt z.b. in Form einer veränderten Genaktivität, die zur Einleitung der Zellteilung führen kann (Abb. 1, S. 42). TKI: zielgerichtete designer drugs Auf Basis der Erkenntnis, dass die meisten onkogenen Tyrosinkinasen eine geringe Expression bzw. Aktivität im normalen Gewebe zeigen, in malignen Zellen jedoch übermäßig aktiv sind [8], wurde das Konzept der Inhibition dysregulierter Tyrosinkinasen mittels spezifischer Hemmstoffe entwickelt. TKI sind somit designer drugs, die speziell zur Inhibition bestimmter Tyrosinkinasen entworfen und optimiert wurden. Dass dieser Ansatz funktioniert, zeigte sich zunächst eindrucksvoll am Beispiel der CML: Mit Imatinib, einem niedermolekularen Inhibitor der ABL-Kinase und rototyp der neuen Wirkstoffklasse konnten bei dieser Erkrankung sehr gute Erfolge erzielt werden [9]. Quelle: Sebastian Kaulitzki - Fotolia.com 03/2015 ONKOLOGIE heute

2 42 UDATE: THERAIE MIT TYROSINKINASEINHIBITOREN In den vergangenen Jahren ist eine Vielzahl von TKI entwickelt worden, und viele dieser Substanzen sind mittlerweile für die klinische Anwendung verfügbar. TKI sind niedermolekulare Substanzen, deren Molekulargewicht idealerweise zwischen 500 und 900 Dalton liegt [10-12]. Sie sind, wie alle small molecules, oral verfügbar, und kommen als Single-Agent-Therapien oder in Kombination mit Chemotherapien oder anderen zielgerichteten Therapien zum Einsatz. Der Wirkmechanismus aller bisher für den klinischen Einsatz zugelassenen niedermolekularen TKI basiert auf der Inhibition der katalytischen Aktivität der anvisierten Tyrosinkinasen, indem entweder die AT-Bindung oder die Substratbindung im Bereich des aktiven Zentrums gestört wird [13]. Die meisten der aktuell verfügbaren TKI sind AT-kompetitiv [14], d.h., sie hemmen die Aktivität der Zielkinase durch räumliche Blockade der AT-Bindung. Einige TKI wie Imatinib üben zudem einen zusätzlichen Extrazelluläres Signal Empfänger- rotein RTK AT Empfänger- rotein TK Signalübertragung Empfänger- rotein Änderung der Genexpression Intrazelluläres Signal Abb. 1. Signalübertragung durch Tyrosinkinasen: Rezeptortyrosinkinasen (RTK) werden durch extrazelluläre Reize, nicht-membranständige, zytoplasmatische Tyrosinkinasen (TK) durch intrazelluläre Reize aktiviert. Aktivierte RTK und TK übertragen eine hosphatgruppe von AT auf Empfängerproteine, die dadurch ihrerseits in ihrer Funktion beeinflusst werden. Die so ausgelöste Signalkaskade kann zu einer Änderung der Genexpression und damit zu einem veränderten Zellverhalten führen. AT nach [3] hemmenden Effekt aus, indem sie die räumliche Struktur der Tyrosinkinase in einem inaktiven Zustand fixieren (semi-kompetitive Hemmung) [15]. Die überwiegende Mehrzahl der heute eingesetzten TKI richtet sich gegen membranständige Tyrosinkinasen (Rezeptortyrosinkinasen), die über einen extrazellulären Molekülanteil Signale aus der Zellumgebung aufnehmen. Zu diesen Targets gehören z.b. ErbB-Rezeptoren, VEGFR, c-kit und DGFR. Aber auch gegen intrazelluläre, nicht-membrangebundene Tyrosinkinasen sind Inhibitoren entwickelt worden, so etwa gegen BCR- ABL, Src, EML4-ALK, Bruton s Tyrosinkinase und Januskinase. Die aktuellen TKI sind oft multispezifisch, mit einer breiten Wirksamkeit gegen verschiedene roteinkinasen, (z.b. Sunitinib, Sorafenib, Regorafenib), doch gibt es auch TKI mit einer weitgehend selektiven Target-Spezifität (z.b. Afatinib als Inhibitor der ErbB-Familie, Erlotinib als EGFR-Inhibitor und Lapatinib als HER2/EGFR-Inhibitor). Einige TKI inhibieren zudem bestimmte mutierte Varianten einer Rezeptortyrosinkinase wesentlich stärker als andere Mutanten oder den Wildtyp. Dadurch kommt es zu einer deutlich höheren klinischen Wirksamkeit bei atienten, die positiv für entsprechende Mutationen sind. Gefitinib etwa, ein TKI zur Behandlung des nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms (NSCLC), zeigt nur bei jenen NSCLC-atienten Wirksamkeit, deren Tumore bestimmte mutierte Varianten des EGF-Rezeptors tragen [16]. Die vergleichsweise hohe Spezifität von TKI hat somit oftmals eine nur geringe Wirkbreite zufolge. Daher muss in einigen Fällen vor der Behandlung durch entsprechende molekulare Tests geprüft werden, ob ein atient von einer bestimmten Substanz überhaupt profitieren kann. Konsequentes Nebenwirkungsmanagement notwendig Obwohl TKI im Vergleich zu Zytostatika deutlich selektiver wirken und besser verträglich sind, haben gerade multispezifische Substanzen ein breites Nebenwirkungsspektrum, das sich vom Toxizitätsprofil der klassischen Chemotherapie deutlich unterscheidet und ein konsequentes Management erfordert. Häufige Nebenwirkungen sind Müdigkeit, Diarrhö, Mukositis, Hautveränderungen, Hypertonie und Blutbildveränderungen. Der folgende Abschnitt stellt die aktuell in Deutschland für die onkologische Therapie verfügbaren TKI und ihre Einsatzgebiete vor. Wirksubstanzen/Anwendungen Multitarget-Inhibitoren mit antiangiogener und antiproliferativer Wirkung: Die Substanzen dieser Gruppe hemmen neben den für die (Tumor-) Angiogenese relevanten Rezeptortyrosinkinasen der VEGFR-Familie verschiedene weitere Kinasen (z.b. DGFR, FGFR, EGFR, RET, MET, KIT, B- RAF), wodurch sie zugleich antiangiogen und antiproliferativ wirken. ONKOLOGIE heute 03/2015

3 UDATE: THERAIE MIT TYROSINKINASEINHIBITOREN 43 Sunitinib, ein Inhibitor der Rezeptortyrosinkinasen VEGFR 1-3, DGFR, c-kit, FLT3, RET und CSFR1, ist seit Juli 2006 zur Behandlung von atienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom (Erst- und Zweitlinie) zugelassen. In der Erstlinie konnte mit Sunitinib eine Verdopplung des medianen progressionsfreien Überlebens (FS ) und eine deutlichere Tumorgrößenabnahme im Vergleich zum früheren Standard Interferon- erzielt werden [17]. Sunitinib gilt heute als Standard für die Erstlinientherapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms mit günstigem/mittlerem Risikoprofil. Ebenfalls seit 2006 ist Sunitinib auch für die Therapie von atienten mit fortgeschrittenen gastrointestinalen Stromatumoren (GIST) nach Versagen von Imatinib verfügbar, und seit 2010 für die Behandlung fortgeschrittener neuroendokriner Tumoren des ankreas (pnet). Die Zulassung basierte in beiden Indikationen auf einer deutlichen FS-Verlängerung im Vergleich zu lazebo [18,19]. Sorafenib, ein Inhibitor von VEGFR 2-3, DGFR-, c-kit, FLT3 und Kinasen der RAS/RAF-Kaskade, ist seit 2006 für die Zweitlinientherapie des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms zugelassen. Hier zeigte sich eine beinahe Verdopplung des medianen FS im Vergleich zu lazebo [20] erhielt Sorafenib die Zulassung für die Behandlung des inoperablen hepatozellulären Karzinoms [21] und im Mai 2014 als erster TKI die Zulassung zur Therapie des metastasierten, Radioiod-refraktären differenzierten Schilddrüsenkarzinoms [22]. azopanib, das eine hohe und zudem relativ selektive Affinität zu allen drei VEGF-Rezeptor-Tyrosinkinasen zeigt, ist seit Juli 2010 zur Erst- und Zweitlinienbehandlung des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms zugelassen. In der Erstlinientherapie des Nierenzellkarzinoms ist azopanib ähnlich wirksam wie Sunitinib, bei einem etwas günstigeren Nebenwirkungsprofil [23]. azopanib steht seit 2012 auch für die Therapie von atienten mit therapierefraktären Weichteilsarkomen außer Liposarkomen zur Verfügung. In der Zulassungsstudie zeigte sich unter azopanib eine beinahe dreifache FS-Verlängerung im Vergleich zu lazebo [24]. Axitinib, ein relativ selektiver Inhibitor der Rezeptortyrosinkinasen der VEGFR 1-3, ist seit September 2012 zur Therapie des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms nach Versagen einer vorherigen Therapie mit Sunitinib oder einem Zytokin zugelassen. In der Zulassungsstudie war unter Axitinib das mediane FS gegenüber Sorafenib deutlich verbessert [25]. Sunitinib, Sorafenib, Axitinib und azopanib haben einen festen Stellenwert in der Therapie des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms, wo sie gemäß ihres Zulassungsstatus im Sinne einer Sequenztherapie eingesetzt werden. Aktuelle Studien beschäftigen sich mit der Frage der optimalen Therapiesequenz. Nintedanib, ein dreifacher Angiokinasehemmer, ist in der EU seit Dezember 2014 in Kombination mit Docetaxel für die Zweitlinientherapie des lokal fortgeschrittenen oder metastasierten NSCLC mit Adenokarzinom- Histologie zugelassen. In diesem prognostisch ungünstigen atientenkollektiv stieg durch Nintedanib die mediane Überlebenszeit gegenüber einer Docetaxel-Monotherapie um 2 Monate ohne zusätzliche Beeinträchtigung der Lebensqualität [26]. Regorafenib, ein Inhibitor multipler roteinkinasen mit hemmenden Effekten auf die Onkogenese (Kit, RET, RAF-1, BRAF, BRAFV600E), Angiogenese (VEGFR1-3, TIE2) und Tumormikroumgebung (DGFR-, FGFR), ist seit 2013 für die Behandlung des kolorektalen Karzinoms zugelassen, wo es unabhängig vom RAS-Mutationsstatus vor allem in späteren Therapielinien eingesetzt wird. Bei stark vorbehandelten atienten führte Regorafenib gegenüber lazebo zu einer signifikanten Verlängerung des Gesamtüberlebens um 1,4 Monate [27]. Seit August 2014 ist Regorafenib auch für die Drittlinientherapie inoperabler oder metastasierter gastrointestinaler Stromatumoren (GIST) nach rogression unter Imatinib und Sunitinib verfügbar. In diesem Kollektiv zeigte sich im Vergleich zu lazebo ein deutlicher FS-Vorteil in allen untersuchten Subgruppen [28]. Vandetanib ist seit Februar 2012 und Cabozantinib seit April 2014 zur Behandlung des fortgeschrittenen oder metastasierten medullären Schilddrüsenkarzinoms zugelassen. Für beide Substanzen wurde eine FS-Verlängerung im Vergleich zu lazebo beschrieben [29,30]. Ob eine Verbesserung des Gesamtüberlebens (OS) durch diese Substanzen möglich ist, ist noch unklar. Als weiterer TKI mit Wirksamkeit gegen Schilddrüsenkarzinome steht Lenvatinib kurz vor der EU-Zulassung (Stand 1. April 2015). Der selektive Inhibitor von VEGFR 1-3, FDFR 1-4, DGF, RET und Kit zeigte Effektivität gegen das Radioiod-refraktäre differenzierte Schilddrüsenkarzinom. In Studien lag die Ansprechrate unter Lenvatinib bei ca. 65%, mit einer Verfünffachung des mittleren FS im Vergleich zu lazebo [31]. EGFR/ErbB-Inhibitoren: Die EGFR-Inhibitoren Gefitinib und Erlotinib sind seit 2009 bzw für die Erstlinientherapie von atienten mit fortgeschrittenem NSCLC und aktivierenden EGFR-Mutationen zugelassen. In dieser Krankheitssituation konnte durch Gefitinib und Erlotinib eine signifikante FS-Verbesserung im Vergleich zu einer konventionellen Chemotherapie erzielt werden [32-34]. Mit Afatinib steht seit Ende 2013 ein weiterer TKI mit Wirksamkeit gegen das NSCLC mit EGFR-Mutation zur Verfügung. Afatinib weist als pan-erbb-inhibitor Aktivität gegen EGFR und drei weitere Mitglieder der ErbB-Familie HER2/neu, ErbB-3, ErbB4 auf. In den zulassungsrelevanten Studien zeigte auch Afatinib einen deutlichen FS- 03/2015 ONKOLOGIE heute

4 44 UDATE: THERAIE MIT TYROSINKINASEINHIBITOREN Vorteil gegenüber Chemotherapie [35]. Besonders atienten mit Del19- Mutation profitierten [36] (Abb. 2). Für die Anwendung dieser TKI ist eine Mutationstestung nötig. Erlotinib ist seit 2007 kombiniert mit Gemcitabin auch für atienten mit metastasiertem ankreaskarzinom zugelassen. Das Auftreten eines Hautausschlags eine typische Nebenwirkung von Erlotinib ist dabei prädiktiv für das Ansprechen auf die Kombinationstherapie [37]. Lapatinib, ein dualer Inhibitor von EGFR und HER2/neu, ist seit 2008 in Kombination mit Capecitabin für das metastasierte HER2-positive Mammakarzinom ab der zweiten Therapielinie nach Versagen von Trastuzumab zugelassen. Da mittlerweile jedoch gezeigt wurde, dass bei Trastuzumabvorbehandelten atientinnen der Wirkstoff T-DM1 der Kombination aus Lapatinib und Capecitabin überlegen ist [38], wird Lapatinib plus Capecitabin erst für die Behandlung nach der Zweitlinie empfohlen. Für eine doppelte Blockade des HER2-Rezeptors kann Lapatinib auch in Kombination mit Trastuzumab eingesetzt werden. Diese Kombination wird aufgrund ihrer vergleichsweise guten Verträglichkeit insbesondere bei mehrfach vorbehandelten atientinnen empfohlen [39,40]. ALK-Inhibitoren: Der ALK-spezifische TKI Crizotinib ist seit Oktober 2012 für die Therapie der NSCLC mit ALK- Translokation in der fortgeschrittenen Krankheitssituation zugelassen. Die ALK-Translokation, nachgewiesen durch das Fusionsgen EML4-ALK, geht mit einer gesteigerten ALK-Kinaseaktivität einher und ist bei etwa 3-4% der NSCLC-atienten mit Adenokarzinom-Histologie nachweisbar. Die Zulassung für Crizotinib basiert auf einer hase-iii-studie, in der mit Crizotinib überlegene FS- und Ansprechdaten im Vergleich zu Chemotherapie erzielt werden konnten [41]. Voraussetzung für die Anwendung nach [36] Wahrscheinlichkeit des Überlebens 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0, Monate von Crizotinib ist der Nachweis der ALK-Translokation. Mit Ceritinib steht nun ein Zweitgenerations-ALK-Inhibitor kurz vor der Zulassung (Stand 1. April 2015). atienten mit EML4-ALK-Translokation zeigten unter dieser Substanz hohe Responseraten, wobei auch Crizotinib-vorbehandelte atienten noch von der Therapie profitierten [42]. Inhibitoren von BCR-ABL: Für die therapeutische Inhibition der konstitutiv aktivierten BCR-ABL-Kinase bei der hiladelphia-chromosom-positiven (h+) CML sind derzeit fünf Substanzen zugelassen: Imatinib, Nilotinib, Dasatinib, onatinib, Bosutinib. Alle fünf Inhibitoren hemmen neben BCR- ABL noch weitere Kinasen. Imatinib, in Deutschland seit 2001 für die Therapie der CML verfügbar, ist nicht zuletzt aufgrund seiner guten Verträglichkeit der aktuelle Standard zur Erstlinientherapie. Die TKI der 2. Generation Dasatinib (Erstzulassung 2006) und Nilotinib (Erstzulassung 2007) stehen für die Erst- und Zweitlinientherapie zur Verfügung [43,44], die Inhibitoren der 3. Generation Bosutinib (bedingte Zulassung März 2013) und onatinib (Zulassung Juli 2013) zur Zweit- und Drittlinientherapie [45,46]. onatinib, das auch zur Therapie der h+ ALL zugelassen ist, wird insbesondere bei Auftreten der T3151-Mutation von BCR-ABL oder Resistenz gegenüber den anderen TKI eingesetzt [47]. Median, Monate HR (95% CI) LUX-Lung 3 (Del19-atienten) Afatinib Cis/em (n=112) (n=57) 33,3 21,1 0,54 (0,36 0,79), p=0,0015 Abb. 2: Lux-Lung 3-Studie: Gesamtüberleben (OS) unter Afatiniv vs. Cisplatin/emetrexed (Cis/em) in der Subgruppe der atienten mit Del19-Mutation Imatinib ist darüber hinaus der medikamentöse Therapiestandard bei fortgeschrittenen GIST. Hier spielt die hemmende Wirkung von Imatinib gegen die Tyrosinkinase c-kit die entscheidende Rolle. Viele GIST weisen eine aktivierende Mutation des Kit- Gens auf. Bereits in den ersten klinischen Studien zeigte sich eine objektive Ansprechrate von 40-50% und eine Tumorwachstumshemmung bei über 80% der atienten [48]. Die Zulassung für diese Indikation erfolgte Jak1/2-Inhibitor: Mit Ruxolitinib, einem Inhibitor der Januskinasen Jak1 und Jak2, wurde 2012 für die Myelofibrose erstmals eine gezielte Therapie verfügbar. Bei der Myelofibrose ist eine Überaktivierung des Jak/ STAT-Signalwegs krankheitstypisch. In den Zulassungsstudien verbesserte Ruxolitinib im Vergleich zu lazebo die krankheitsassoziierte Symptomatik signifikant, und es zeigte sich eine anhaltende positive Wirkung hinsichtlich der Milzgröße und der Lebensqualität [49,50]. Ruxolitinib wird aktuell als Standardtherapie der Myelofibrose empfohlen. Inhibitoren B-Zell-relevanter Signalwege: Mit Ibrutinib und Idelalisib sind seit Herbst 2014 zwei neue Kinaseinhibitoren für die Behandlung der rezidivierten und Hochrisiko-CLL verfügbar. Diese Substanzen sind gegen Tyrosinkinasen gerichtet, die eine zentrale Rolle bei der intrazellulären Sig- ONKOLOGIE heute 03/2015

5 UDATE: THERAIE MIT TYROSINKINASEINHIBITOREN 45 nalübertragung in B-Lymphozyten spielen und bei B-Zell-Malignitäten übermäßig aktiviert sind die Bruton-Tyrosinkinase (Ibrutinib) bzw. die hosphatidyl-inositol-3-kinase-delta (Idelalisib). Ibrutinib zeigte bei vorbehandelten CLL-atienten eine signifikante Überlegenheit hinsichtlich des FS und OS im Vergleich zum CD20- Antikörper Ofatumumab [51]. Idelalisib, das für die Indikation CLL in Kombination mit dem CD20-Antikörper Rituximab zugelassen ist, führte in dieser Kombination bei atienten mit rezidivierter CLL zu einer signifikanten Verbesserung des FS, der Gesamtansprechrate und des OS im Vergleich zum gegenwärtigen Standard [52]. Ibrutinib ist darüber hinaus zur Therapie vorbehandelter atienten mit Mantelzelllymphom [53], und Idelalisib (als Monotherapie) zur Behandlung von atienten mit refraktärem follikulärem Lymphom zugelassen [54]. Therapeutisches otenzial von TKI am Beispiel der CML Die CML ist durch eine einzige ursächliche genetische Veränderung, die Translokation t(9;22) mit dem daraus resultierenden Fusionsgen BCR-ABL1 gekennzeichnet. Das entstehende Fusionsgen ist eine konstitutiv aktive Tyrosinkinase, die u.a. die downstream gelegenen Signalwege von STAT5, RAS-RAF-MEK-ERK und I3K aktiviert [55]. Daraus resultieren ein verändertes Adhäsionsverhalten der Zellen sowie eine vermehrte roliferationsund eine verminderte Apoptoserate der Zellen. Die CML ist zum aradigma der gezielten Therapie und der Behandlung mit TKI geworden. TKI sind heute die Standardtherapie der CML in der chronischen hase und können eine Krankheitskontrolle auf dem Niveau einer minimalen Resterkrankung erzielen. Diese zu erhalten erfordert aber eine kontinuierliche, möglicherweise lebenslange Behandlung. Die rognose unter laufender Imatinib-Therapie ist laut der IRIS-Studie mit einem 8-Jahres Gesamtüberleben von 85% und einem CML-spezifischen OS von 93% assoziiert [56]. Auch zur Induktionstherapie in akzelerierter hase oder Blastenkrise werden TKI eingesetzt, aber der Therapieerfolg in diesen Krankheitsphasen ist ungleich schlechter; in der Regel wird, sofern möglich, eine Stammzelltransplantation angestrebt [57]. Der Wirkmechanismus der TKI in der Behandlung der CML beruht auf der Hemmung der nachgeschalteten Signalwege und ist effektiv im peripheren Blut. Neben dem Fusionsgen BCR- ABL 1 werden auch andere Tyrosinkinasen inhibiert, so ABL, DGFR, c-kit, FGR, FYN, HCK, LCK, LYN, SRC, YES, EHB4. Der Mechanismus erscheint aber insofern kontextabhängig, als dass CML-Stammzellen, die ebenfalls BCR-ABL1 positiv sind, durch Blockade des BCR-ABL-Signalweges nicht eradiziert werden [58]. Trotz der großen Wirksamkeit einer TKI-Therapie werden nach 5 bzw.6 Jahren nur noch etwa 50-60% der CML-atienten mit dem initialen TKI behandelt [59,60]. Ein wichtiger Grund sind Resistenzen, deren Mechanismus im Falle von Mutationen oder Genduplikation des BCR-ABL, bzw. der Expression von Resistenzvermittelnden Transportproteinen bereits gut verstanden werden [61]. Gerade die Identifikation von Imatinib-Resistenz-mediierenden BCR- ABL1-Mutationen führte zur Entwicklung neuer TKI. Über 70 Mutationen der Kinasedomäne von BCR-ABL1 sind bekannt, nur wenige sind klinisch bedeutsam. Während Y253H, E255K/V und F359 V/C/I-Resistenzen gegen Nilotinib vermitteln, führen die Mutationen V299L, F317L/I/V/C zu relevanten Dasatinib-Resistenzen [62]. Die Mutation T315A führt zu klinisch relevanten Resistenzen gegenüber allen TKI außer onatinib [63]. Die rognose der CML hat sich seit der Einführung der TKI grundsätzlich gewandelt: Während atienten, die für eine Stammzelltransplantation nicht geeignet waren, zuvor eine infauste rognose hatten, ist der Krankheitsverlauf unter TKI-Therapie nun ein chronischer. Die Effektivität der Therapie hat auch neue Maßstäbe des Therapieansprechens nötig gemacht. Während das Ansprechen in der rä- TKI-Ära primär nach hämatologischen/zytogenetischen Kriterien beurteilt wurde, ist nun das Monitoring der BCR-ABL1-Transkriptzahl die Säule des Krankheitsmanagements. Das unter TKI erzielte Ansprechen erforderte auch die Etablierung einer standardisierten und international vergleichbaren molekularen Remissionsbeurteilung mittels quantitativer CR, der sog. International Scale [64-68]. Der Referenzwert ist eine empirische, auf der Basis von roben aus der IRIS-Studie, die zu Krankheitsbeginn gewonnen wurden, durchschnittliche BCR-ABL-Transkriptanzahl und stellt nicht den individuell ermittelten Ausgangswert dar. rognostisch relevant ist das Erreichen eines log-3-abfalles vom standardisierten Referenzwert, auch als Major Molecular Response (MMR) bezeichnet. Für die meisten Labore entspricht heute ein Abfall von 4.5 log-stufen der Sensitivitätsgrenze des Messverfahrens und damit der früher üblichen Bezeichnung CMR (komplette molekulare Remission). Aktuell wird eine vierteljährliche Kontrolle der Remissionstiefe bis zum Erreichen einer MMR (MR 3.0) empfohlen und das weitere Kontrollintervall mit 3- bis 6-monatlich weniger strikt definiert. Alternativ zum molekularen Monitoring wird eine Analyse des zytogenetischen Ansprechens aus Knochenmarksaspiraten 3, 6 und 12 Monate nach Therapiebeginn bis zum Erreichen einer kompletten zytogenetischen Remission empfohlen. Danach reicht eine jährliche Kontrolle auf Basis einer FISH-Analyse aus peripherem Blut aus [69]. ELN-Empfehlungen: Die Empfehlungen des European Leukemia Net (ELN) von 2006 orientieren das CML- Management an definierten Meilen- 03/2015 ONKOLOGIE heute

6 46 UDATE: THERAIE MIT TYROSINKINASEINHIBITOREN steinen, wobei zu vordefinierten Zeitpunkten mit zunehmender Therapiedauer immer tiefere Remissionsniveaus gefordert werden. Die Empfehlungen wurden im Laufe der Jahre immer stringenter und fokussierten früh auf das molekulare Ansprechen, während sich die Richtlinien in Regionen, in denen flächendeckendes BCR- ABL1-Monitoring nicht möglich war, noch länger am zytogenetischen Ansprechen orientierten (NCCN). Die gegenwärtigen Empfehlungen basieren auf der Kinetik des Therapieansprechens. rognostische Scores wie der der noch aus der rä-tki-ära stammende SOKAL- oder der neuere EU- TOS score sind hinsichtlich FS und OS prädiktiv [70-73], aber kein primäres Kriterium der ELN-Kriterien. Für den Therapiebeginn in chronischer hase sind Imatinib, Dasatinib und Nilotinib zugelassen. Für atienten mit T315I- Mutation kann zudem onatinib eingesetzt werden, der einzige TKI, der eine Wirksamkeit bei dieser Mutation aufweist [45,74]. Die ELN-Empfehlungen definieren u.a. Kriterien für Therapieversagen, für das ein Wechsel der TKI-Therapie empfohlen wird. In der Zweit- und Drittlinientherapie wird der Einsatz der neueren TKI empfohlen, wobei nach Versagen von Imatinib zunächst Dasatinib oder Nilotinib, nach Versagen von Dasatinib oder Nilotinib entweder der jeweils andere Zweitgenerations-TKI (Dasatinib oder Nilotinib) bzw. Bosutinib oder onatinib empfohlen werden. Der Einsatz der letztgenannten erfordert ein vorangegangenes Therapieversagen von Dasatinib oder Nilotinib. Ab der Zweitlinienbehandlung kann jeder verbliebene TKI eingesetzt werden. Aus diesen Empfehlungen ergibt sich eine Vielzahl von möglichen TKI-Sequenzen, die es unwahrscheinlich macht, dass in absehbarer Zeit das therapeutische Vorgehen für diese atientengruppe durch klinische Studien gestützt werden kann. Für atienten in der Zweitlinientherapie wird die Typisierung möglicher Geschwisterspender und im Falle eines Therapieversagens nach Dasaatinib oder Nilotinib auch die Einleitung einer Fremdspendersuche empfohlen. Therapiefreie Remission (TFR): Das unter TKI-Therapie erreichte tiefe teilweise jenseits der Sensitivitätsgrenze liegende molekulare Ansprechen hat die Frage nach einer möglichen Heilung der CML durch eine TKI- Behandlung aufgeworfen. Eine Reihe von Studien, in denen die TKI-Therapie nach Erreichen tiefer Remissionen beendet wurde hat gezeigt, dass 40-50% der atienten ohne kontinuierliche Therapie die erreichte Remission erhalten können, während etwa 50-60% der atienten relabieren [75-77]. Diese atienten sprechen auf eine neuerliche Behandlung mit einem TKI hervorragend an und erreichen in der Regel dieselbe Remissionstiefe. Die Zweitgenerations-TKI spielen hier insofern eine besondere Rolle, als darunter ein größerer Anteil von atienten im Vergleich zu einer Behandlung mit Imatinib das für eine nachfolgende Absetz-Strategie erforderliche tiefere Ansprechen erreicht. Auch atienten in einer Second-line-Therapie erreichten in einer Studie vergleichbare Raten einer therapiefreien Remission. Ein kleinerer Teil von atienten erzielte trotz eines Relapses im erstem Absetzversuch in einem 2. Versuch die therapiefreie Remission [78]. Die Möglichkeit, eine therapiefreie Remission zu erreichen, die Kosten, insbesondere die der neueren TKI einerseits sowie das bevorstehende Ende des atentschutzes von Imatinib andererseits, stimulieren die Suche nach weiteren Therapie-Strategien. Nebenwirkungen: Gemeinsam ist allenbei der CML eingesetzten TKI eine dem Wirkmechanismus inhärente Hämatotoxizität, die eine Therapieunterbrechung oder Dosisreduktion erforderlich machen kann. Bei Imatinib, Dasatinib, Nilotinib, Bosutinib und onatinib treten u.a. Flüssigkeitsretentionen, Diarrhöen, Exantheme und Muskelschmerzen auf [79]. Zu den substanzspezifischen Nebenwirkungen zählen z.b. leuraergüsse oder eine pulmonale Hypertonie für Dasatinib [80], Hyperglykämien, Erhöhung von Amylase, Lipase sowie ankreatitiden für Nilotinib und vorwiegend gastrointestinale Nebenwirkungen für Bosutinib [81]. Derzeit stehen vaskuläre Verschlussereignisse, die vermehrt unter onatinib, aber auch unter Nilotinib und seltener Dasatinib und Bosutinib beobachtet wurden, im Fokus des wissenschaftlichen Interesses [82-86]. Für Nilotinib wurde ein möglicher Mechanismus durch proatherogene und antiangiogene Effekte beschrieben [87,88]. Fazit: Mit der TKI-Therapie ist eine vergleichsweise gezielte und meist nebenwirkungsärmere Therapie möglich geworden. Die hämatoonkologische Therapie hat eine weitere Säule erhalten, die in einigen Indikationen eine Chemotherapie ersetzt hat. Die teilweise hohe Selektivität dieser Substanzen spaltet Entitäten in Sub-Entitäten und resultiert u.a. in hohen Therapiekosten für kleine Kollektive. Bislang ist mit TKI unter kontinuierlicher Therapie zumeist bestenfalls eine Krankheitskontrolle auf dem Niveau einer minimalen Resterkrankung zu erzielen. Korrespondenzadresse: Dr.med. Stefan Schmidt Universitätsklinik für Innere Medizin V Schwerpunkt Hämatologie & Onkologie Anichstr. 35, 6020 Innsbruck,Österreich Stefan.Schmidt@i-med.ac.at Literatur: Dr. med. Stefan Schmidt Universitätsklinik für Innere Medizin V Innsbruck Österreich ONKOLOGIE heute 03/2015