Thrombotische Mikroangiopathien in der Schwangerschaft ahus: Eine häufig übersehene Differentialdiagnose in der Geburtshilfe

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1 Thrombotische Mikroangiopathien in der Schwangerschaft ahus: Eine häufig übersehene Differentialdiagnose in der Geburtshilfe Dr. med. Nikolaos Andriopoulos Sonnengesundheitszentrum, München Praxis für Rheumatologie, Nephrologie, Hämostaseologie und Transfusionsmedizin

2 Disclosures: Referenten- und Beraterhonorare von Alexion, Miltenyi, Novartis

3 Fallpräsentation 35. Jährige Patientin, 1. Gravida, komplikationsloser Verlauf bei genauer Befragung Angabe eines leicht erhöhten Blutdrucks im 3. Trimenon Sectio bei Geburtsstillstand in 39. SSW Labor am Tag der Sectio : Thrombozyten 130 Tsd., RR 150/88 mmhg Nachblutung mit Hb-Abfall auf 9,0, 2fache Kürretage ANV am Tag nach Sectio mit Anurie, RR Anstieg, Thrombozytenabfall, Hämolyse, Transaminasenanstieg transienter Visusverlust

4 Differenzialdiagnose der thrombotischen Mikroangiopathie (TMA) in der Geburtshilfe Mikroangiopathische hämolytische Anämie + Thrombozytopenie Sepsis Hämorrhagie Präeklampsie / HELLP TTP ahus STEC-HUS Nach George JN, et al. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2015; 2015:644-8.

5 Was ist eine thrombotische Mikroangiopathie (TMA)? Histopathologisch: Fibrin und/oder Plättchenthromben in der Mikrozirkulation i.r. durch Endothelschaden Klinische Trias Coombs-negative, mechanische, Komplette Trias liegt nur in mikroangiopathische ca. 80% der TMA Thrombopenie Fälle vor hämolytische Anämie - LDH -LDH - Fragmentozyten -Fragmentozyten -Indirektes Bilirubin -Haptoglobin - Haptoglobin Endorganschaden Zuber J, et al. Nat Rev Nephrol 2012;8:

6 Multiorganbeteiligung bei TMA George J.N Engl J Med 2006;354:

7 Pathophysiologie der Präeklampsie / HELLP PlG F Stepan 2016 Nach Wang A, et al. Physiology (Bethesda) 2009; 24:

8 Pathophysiologie der thrombotischthrombozytopenen Purpura (TTP) Schwerer ADAMTS13-Mangel: vwf und Thrombozyten "A Disintegrin And Metalloproteinase with ThromboSpondin-1-like domains" Gesunde Patienten mit TTP vwf = von-willebrand-faktor Abbildungen modifiziert nach Moake JL. N Engl J Med 2002; 347:

9 Pathophysiologie des STEC-HUS Menne J, et al. Internist (Berl) 2012; 53:

10 Pathophysiologie des atypisch hämolytischurämischen Syndroms (ahus) 1-5 Lektin-Weg Klassischer Weg Alternativer Weg Proximal Clearance von Immunkomplexen Mikrobielle Opsonisierung Schwaches Anaphylatoxin C3a C3 C3b + "Gain of Function"-n C5-Konvertase Mutationen: C3, CFB C3 + H2O: IMMER AKTIV (chronisch) Amplifikation ic3b Thrombomodulin Natürliche Inhibitoren: Faktor H, I, MCP Terminal Anaphylaxie Entzündung Thrombose Folgen C5a Potentes Anaphylatoxin Chemotaxis Proinflammatorisch Leukozytenaktivierung Endothelaktivierung Prothrombotisch C5 5 C5b C6 C7 C8 C9 C5b-9 Membranangriffskomplex Zell-Lyse Thrombozytenaktivierung Proinflammatorisch Leukozytenaktivierung Endothelaktivierung Prothrombotisch Folgen Hämolyse Entzündung Thrombose Bei ca 66% aller Patientinnen mit Schwangerschafts-assoziiertem ahus wird eine Mutation in einem Komplement-regulierenden Gen entdeckt 6 1. Loirat C, Fremeaux-Bacchi V. Orphan J Rare Dis. 2011;6:60; 2. Noris M, Remuzzi G. N Engl J Med. 2009; 361: ; 3. Holers MV. Immunol Reviews. 2008; 223: ; 4. Hirt-Minkowski P et al. Nephron Clin Pract. 2010; 114:c219-c235; 5. Noris M et al. CJASN 2010;10: Bruel, A., et al. (2017). "Hemolytic Uremic Syndrome in Pregnancy and Postpartum." Clin J Am Soc Nephrol 12(8): ; 7. Huerta, A., et al. (2017). "A retrospective study of pregnancy-associated atypical hemolytic uremic syndrome." Kidney Int /SOL-a/18/0027

11 Modifiziert von Zipfel und Jokiranta nach 1. Desch K, Motto D. J Am Soc Nephrol 2007; 18: ; 2. Licht C, et al. Blood 2009; 114: ; 3. Noris M, Remuzzi G. N Engl J Med 2009; 361: ; 4. Stahl AL, et al. Blood 2008; 111: ; 5. Camous L, et al. Blood 2011; 117: Pathophysiologie des atypisch hämolytischurämischen Syndroms (ahus) Chronische, unkontrollierte Komplementaktivierung führt zu Endothel- und Endorganschädigung Klinische Konsequenzen: Unkontrollierte Komplementaktivierung Thrombozyten: Aktivierung Aggregation Endothelzellen: Aktivierung Anschwellen und Platzen Erythrozyten: Hämolyse Leukozyten: Aktivierung Thrombozytenverbrauch Mechanische Hämolyse Blutgerinnsel Gefäßokklusion Entzündung Ischämie Systemische Multiorgankomplikationen

12 Schwangerschafts-assoziiertes ahus ist eine Untergruppe von ahus 16% ahus durch Schwangerschaft demaskiert (87/547) ahus Bei 56 % der Patientinnen mit Schwangerschafts-assoziiertem ahus konnte eine Mutation in einem komplement-regulierenden Faktor nachgewiesen werden Bruel, A., et al. (2017). "Hemolytic Uremic Syndrome in Pregnancy and Postpartum." Clin J Am Soc Nephrol 12(8):

13 Die Genetik ist nicht erforderlich, um die Diagnose ahus zu stellen! Das Vorliegen einer Mutation bedeutet nicht, dass sich ein ahus manifestiert Das Fehlen einer Mutation bedeutet nicht, dass kein ahus vorliegt /SOL-a/18/0027

14 Differenzialdiagnose thrombotischer Mikroangiopathien in der Schwangerschaft Parameter HELLP TTP ahus Hypertonie Proteinurie +++ +/- +/- Oberbauchschmerzen +++ +/- +/- Neurologische Symptome /- Nierenfunktionsstörung Transaminasenerhöhung +++ +/- +/- +/- gelegentlich (0-20%); + mäßig/häufig (20-50%); ++häufig (50-80%); +++sehr häufig (80-100%) nach Bergmann F, Rath W. Dtsch Arztebl Int 2015; 112:

15 Bei Hypertonie in Schwangerschaft und sflt:plgf-ratio <36 Negativer prädiktiver Wert für Präeklampsie 99% sflt:plgf-ratio > 85 nach der 28. SSW positiver prädiktiver Wert 60 %

16 Differenzialdiagnose von TMAs: ahus, TTP und STEC-HUS Thrombozytopenie Mikroangiopathische Hämolyse z.b.: Thrombozyten < /μl oder UND Schistozyten, > 25 % Abnahme zum Ausgangswert LDH, Haptoglobin, Hämoglobin Plus einer oder mehrere der folgenden Punkte: Neurologische Symptome z.b.: Verwirrtheit, Krampfanfälle oder andere zerebrale Veränderungen Niereninsuffizienz z.b.: Kreatinin, egfr, erhöhter Blutdruck, auffällige Urinanalyse Gastrointestinale Symptome z.b.: Diarrhoe +/- Blut, Übelkeit/Erbrechen, abdominale Schmerzen Nicht vergessen: Blutprobe vor der ersten Plasmaintervention abnehmen ADAMTS13-Aktivität/Shigatoxin/EHEC*-Test 5 % ADAMTS13-Aktivität TTP > 5 % ADAMTS13-Aktivität ahus Shigatoxin/EHEC*- positiv STEC-HUS TMA = Thrombotische Mikroangiopathie; ahus = atypisches Hämolytisch-Urämisches Syndrom; TTP = Thrombotischthrombozytopenische Purpura; STEC-HUS = Shigatoxin-produzierende E-coli-assoziiertes Hämolytisch-Urämisches Syndrom; LDH = Laktatdehydrogenase; egfr = Geschätzte Glomeruläre Filtrationsrate; EHEC = Enterohämorrhagische E. coli nach Campistol JM, et al. Nefrologia 2013; 33: und Zuber J, et al. Nat Rev Nephrol 2012; 8:

17 Präsentationszeitraum TMA Präeklampsie / HELLP TTP Schwangerschaftstrimester postpartale Phase (Woche) 1. Trimester 2. Trimester 3. Trimester Entbindung ahus Fakhouri F, et al. J Am Soc Nephrol 2010; 21: Scheider, Husslein, Schneider: Geburtshilfe, Springer Verlag ISBN Rath, Gembruch, Schmidt: Geburtshilfe und Perinatalmedizin, Thieme Verlag ISBN

18 Warum tritt ahus meist postpartal auf? Mögliche Erklärungen sind: Während der Schwangerschaft liegt eine erhöhte Komplementaktivität vor. Die Plazenta produziert jedoch Komplement-regulierende Faktoren, weshalb das Risiko während der Schwangerschaft geringer ist als unmittelbar postpartal. Während der Geburt führen Entzündung, Blutung, Infektionen und der Übergang fetaler Zellen in die mütterliche Zirkulation zu einer weiteren Komplementaktivierung. Bruel, A., et al. (2017). "Hemolytic Uremic Syndrome in Pregnancy and Postpartum." Clin J Am Soc Nephrol 12(8): Fakhouri F et al., J AM Soc Nephrol. 2010;21:

19 Verlauf der Laborparameter beim HELLP Syndrom ALT/AST (IE/l) Thrombozyten (x10 9 /Liter) ALT AST Thrombozyten Entbindung Tage modifiziert nach: Abraham K.A. et al. (2001) THE HELLP SYNDROME, A PROSPECTIVE STUDY, Renal Failure, 23:5,

20 Langzeitverlauf von Schwangerschaftsassoziiertem ahus ist schlecht Klinisches Ergebnis bei 87 Patientinnen mit schwangerschaftsassoziiertem HUS Klinisches Ergebnis Anzahl (%)/Mittelwert ±SD Patientinnen mit terminalem Nierenversagen a 41 (53) Terminales Nierenversagen (ESRD) während der ersten 3 Monate der Schwangerschaft HUS (n=78) 25 (32) Patientinnen mit erneutem HUS-Ereignis 18 (28) Über 50% der Patientinnen erleiden terminales Nierenversagen Erneute Ereignisse bei nativen Nieren 8/62 (13) Patientinnen mit terminalem Nierenversagen nach einem erneuten Ereignis 6/8 (75) Erneutes Ereignis beim Nierentransplantat 10/24 (42) Das Risiko für erneute TMA besteht weiter modifiziert nach: Bruel, A., et al. (2017). "Hemolytic Uremic Syndrome in Pregnancy and Postpartum." Clin J Am Soc Nephrol 12(8):

21 Eculizumab blockiert das terminale Komplement Lektin-Weg Klassischer Weg Alternativer Weg Proximal Clearance von Immunkomplexen Mikrobielle Opsonisierung Schwaches Anaphylatoxin C3a + "Gain of Function"- C5-Konvertase Mutationen: C3, CFB C3 C3b C3 + H2O: IMMER AKTIV (chronisch) Amplifikation ic3b Thrombomodulin Natürliche Inhibitoren: Faktor H, I, MCP Terminal Anaphylaxie Entzündung Thrombose Folgen C5a Potentes Anaphylatoxin Chemotaxis Proinflammatorisch Leukozytenaktivierung Endothelaktivierung Prothrombotisch C5 C5b C6 C7 C8 C9 C5b-9 Membranangriffskomplex Zell-Lyse Thrombozytenaktivierung Proinflammatorisch Leukozytenaktivierung Endothelaktivierung Prothrombotisch Folgen Hämolyse Entzündung Thrombose 1. Loirat C, Fremeaux-Bacchi V. Orphan J Rare Dis. 2011;6:60; 2. Noris M, Remuzzi G. N Engl J Med. 2009; 361: ; 3. Holers MV. Immunol Reviews. 2008; 223: ; 4. Hirt-Minkowski P et al. Nephron Clin Pract. 2010; 114:c219-c235; 5. Noris M et al. CJASN 2010;10: /SOL-a/18/0027

22 Renales Überleben mit und ohne Eculizumab Kumulatives renales Überleben (%) mit Eculizumab n=10 ohne Eculizumab n=12 Follow-up (Monate) Kaplan-Meier-Kurven für das renale Überleben nach 24 Monaten bei Patientinnen mit und ohne Eculizumab-Therapie (p<0,05), nicht randomisierte, retrospektive Analyse. modifiziert nach Huerta, A., et al. (2017). "A retrospective study of pregnancy-associated atypical hemolytic uremic syndrome." Kidney Int.

23 Dosierungsschmema Eculizumab für erwachsene ahus-patienten 1 Vorbehandlung Induktionshase Erhaltungsphase 2 Wochen vor Induktion Woche und danach alle 2 Wochen Impfung gegen Neisseria meningitidis oder Antibiotikaprophylaxe bis 2 Wochen nach der Impfung Eculizumab -Infusion, mg X X Impfstoffe gegen die Meningokokken Serogruppen A, C, Y, W 135 und B werden empfohlen. 1. Eculizumab Fachinformation Dezember /SOL-a/18/0027

24 Empfehlungen und Vorgaben für die Behandlung mit Eculizumab bei Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit Es liegen keine gut kontrollierten Studien an Schwangeren vor, die mit Eculizumab behandelt wurden. Daten über eine begrenzte Zahl von exponierten Schwangeren (Ergebnisse von weniger als 300 Schwangerschaften) deuten nicht auf ein erhöhtes fetales Fehlbildungsrisiko oder eine fetale/neonatale Toxizität von Eculizumab hin. Aufgrund des Fehlens gut kontrollierter Studien bleibt jedoch eine gewisse Unsicherheit bestehen. Daher wird empfohlen, vor Beginn und während einer Behandlung mit Eculizumab bei Schwangeren eine individuelle Nutzen-Risiko- Analyse durchzuführen. Sollte diese Behandlung während einer Schwangerschaft für notwendig erachtet werden, wird zu einer strengen Überwachung von Mutter und Fetus entsprechend den lokalen Leitlinien geraten. Humanes IgG passiert bekanntlich die Plazentaschranke und demzufolge kann Eculizumab potenziell eine terminale Komplementinhibition im fetalen Kreislauf verursachen. Deshalb sollte Eculizumab einer Schwangeren nur dann gegeben werden, wenn dies eindeutig erforderlich ist. Eculizumab Fachinformation Dezember 2017.

25 Management thrombotischer Mikroangiopathien in der Schwangerschaft HELLP sflt-1/pgif 85 1 Normalisierung Thrombozyten>100000/µl ca. 3 Tage 3 Anstieg im Serumkreatin ahus möglich 4 Erhöhtes Langzeitrisiko für kardiovaskuläre Erkrankungen 5 Ggf. Prolongation, Lungenreifung, Entbindung 2 TTP ahus ADAMTS 13 < 5% 6 Shigatoxin / EHEC Test negativ 6 Erhöhtes Risiko für abnorme Nierenfunktion 9, kognitive Störungen, schwere Depressionen und SLE 10 Plasmapherese bis zum geeigneten Zeitpunkt für Entbindung 7,8 ADAMTS 13 > 5% 6 Shigatoxin / EHEC Test negativ 6 Ohne effektive Therapie sehr hohes Risiko für terminale Niereninsuffizienz 12 Eculizumab 2,11 1. Husse et al. Z Geburtshilfe Neonatol Feb;218(1): Kelly Br J Haematol.2010 May;149(3): Rath W., Bergmann F. Dtsch Arztebl Int Nov 20;112(47): Usiki Rinsho Ketsueki.2015 Jul;56(7): Chandran et al., Br J Obstet Gynaecol Nov;99(11): Little et al., Am J Kidney Dis Aug;64(2): George Am Soc Hematol Educ Program Dec 5;2015(1): Deford et al., Blood.2013 Sep 19;122(12): The American College of Obstetricians and Gynecologists Obstet Gynecol Nov;122(5): Zuber et al., Nat Rev Nephrol Nov;8(11): Schubert J, et al.(eds) in Hämolytische Anämien. Unimed Verlag 2009; Fakhouri F et al., J AM Soc Nephrol. 2010;21:

26 1. Chandran R, et al. Br J Obstet Gynaecol 1992; 99: George JN, et al. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2015; 2015: The American College of Obstetricians and Gynecologists et al. Obstet Gynecol 2013; 122: Fakhouri F, et al. J Am Soc Nephrol 2010; 21: Zusammenfassung Die Unterscheidung thrombotischer Mikroangiopathien in der Schwangerschaft ist schwierig, da sich die klinischen Bilder überlappen Wenn sich ein HELLP nicht innerhalb von 1-3 Tagen postpartal bessert, sollte an ahus oder TTP gedacht werden 1,2 Zur Unterscheidung von TTP und ahus ist eine ADAMTS13 Aktivitätsmessung notwendig, ein STEC-HUS sollte immer ausgeschlossen werden Eine TTP liegt vor, wenn ADAMTS13 <5% ist Ein ahus ist wahrscheinlich, wenn: Die Manifestation postpartal erfolgt ADAMTS13 > 5% ist Eine renale Beteiligung vorliegt Eculizumab ist eine wirksame Therapie beim schwangerschaftsassoziierten ahus Bei ahus besteht ein lebenslanges Risiko für renale, bei HELLP für kardiovaskuläre Langzeitfolgen 3,4

27 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit.