Luzerner Kantonsspital Departement Institute. Gendiagnostik das neue Wunderstethoskop?

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1 Luzerner Kantonsspital Departement Institute Gendiagnostik das neue Wunderstethoskop? Prof. Dr. med. Joachim Diebold, Leiter Departement Institute und Chefarzt Pathologie, Leiter Zentralschweizer Krebsregister Trendtage Gesundheit, KKL Luzern, 27. März 2019

2 Lungenkrebs: Diagnostik Gewebeprobe (Biopsie) Blutprobe (Liquid Biopsy) Gendiagnostik an Tumorzellen

3 Lungenkarzinom auf dem Weg zur personalisierten Onkologie Morphologie Molekularpathologie Adenokarzinome

4 Spektakuläre Fortschritte und grosse Hoffnungen: Für jeden Patienten das individuell passende Medikament Zielgerichtete Therapie bei Patienten mit EGFR mutierten NSCLC: Überleben Zielgerichtete Therapie bei Patienten mit NSCLC mit ALK Translokation: Ansprechrate CappuzzoF et al. Lancet Oncol : KwakEL et al. N EnglJ Med 2010;363: Tsao AS et al. J ThoracOncol :

5 Auch die Patienten der Zentralschweiz haben profitiert Tumorzentren in den USA Kantone LU, NW, OW, UR Targeted therapy No targeted therapy No therapy No driver Diagnose zwischen 2010 und 2014 Im wesentlichen EGFR oder ALK mutierte Adenokarzinome Kris MG et al. JAMA : Schwegler C et al. Virchows Arch :

6 Fallbericht:49 jähriger Mann, Nie Raucher, Marathonläufer (Zytologie) (Biopsie) ( Liquid biopsy ) Die «Liquid biopsy» ergänzt die Gewebebiopsie und spiegelt den Mutations Status aller Tumorherde wieder. T790M

7 Fallbericht:Verlaufskontrolle des Therapieansprechens aufosimertinib vor Behandlung nach 2 Wochen nach 4 Wochen nach 6 Wochen Molekulares «Monitoring» ergänzt die Verlaufskontrolle durch Bildgebung. GautschiO et al. J ThoracOncol :

8 Gendiagnostik an Tumoren erfolgt heute am effizientesten als simultane Analyse zahlreicher Gene mithilfe von NGS Panels Tumorarten, bei denen Gendiagnostik in der Pathologie die standardmässige Voraussetzung für den Therapie Entscheid darstellt Next generationsequencing(ngs): Plattform der Luzerner Pathologie NGS Panels in Schweizer Pathologie Instituten (Beispiele): QIAact Actionable Insights Tumor Panel (QIAGEN) 12 Gene Oncomine Focus Assay (ThermoFisher) 52 Gene Oncomine Comprehensive Cancer Assay (ThermoFisher) 409 Gene FoundationOne (FMI) 324 Gene Baumann S & JochumW. SchweizZ Onkol4/

9 Herausforderungen: «alle Tumorarten? immer mehr Gene? jeder Patient? Blut statt Gewebe?» für alle Tumorarten? Treibermutationen finden sich nur in der Minderzahl maligner Tumoren Erfahrungen beim Lungenkarzinom oder Melanom lassen sich nicht automatisch auf andere Tumoren übertragen Beispiel: Medikament für BRAF mutierte Melanome ist unwirksam beim BRAF mutierten Dickdarmkarzinom Breite Panels bis zur Analyse aller Exone aller Gene sind technisch möglich aber sinnvoll? nur für Teilnahme an Studien und experimentelle Therapien («off label») ärztliche Aufgabe auch hier: choosing wisely

10 Herausforderungen: «alle Tumorarten? immer mehr Gene? jeder Patient? Blut statt Gewebe?» für alle Patienten? Das Internet («Dr. Google») weckt häufig Hoffnungen bei Patienten mit fortgeschrittener Krebserkrankung und seltenen Krebsarten. Aber nur sehr wenige profitieren von einer umfassenden Analyse des Tumorgenoms: Für maximal 6 7% der Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung ergibt sich eine Therapie, auf die der Krebs mindestens 6 Monate anspricht. am besten alle Analysen an Blutproben? zum Zeitpunkt der Diagnose: Für die richtige Therapie und die Bestimmung der Relevanz von Mutationen braucht es die Kenntnis des Tumortyps, also eine Biopsie. Verlaufskontrolle: Hier kann die Liquid biopsy bei Tumoren mit bekannten Mutationen eingesetzt werden.

11 Sind Genanalysen von Tumoren humangenetische Diagnostik im eigentlichen Sinn ( Lesen im Genom )? Für den Nachweis von Veränderungen in der Keimbahn ist die Tumoranalyse unzureichend. Dazu ist immer die zusätzliche Blut Analyse notwendig. Aktuell in der Schweiz verwendete NGS Panels für die Analyse von Tumoren (und die hinterlegten Datenbanken) sind nicht für humangenetische Fragestellungen ausgelegt, sondern fokussieren auf potenzielle Angriffspunkte für Krebstherapie. Eine humangenetische Beratung vor Durchführung einer molekularen Standard Analyse von Tumorgewebe ist daher nicht notwendig (mögliche Ausnahme: BRCA1/2 Analyse bei Brustkrebs). Whole exome sequencing (WES) an Tumorgewebe und Blut bei 165 Dickdarmkarzinom/Lungenkarzinom Patienten Nur im Tumor = somatische Varianten (n=768) 67% (potenziell) klinisch relevant In Tumor und Blut = Keimbahn Varianten (n=806) 5% (potenziell) klinisch relevant Ghazani A et al Assigning clinical meaning... Genetics in Medicine 19:

12 Für jeden Patienten das individuell passende Medikament diese Sichtweise stösst leider an ihre Grenzen Liquid biopsy: Proben von Patienten mit Lungenkarzinom mit EGFR Mutation T790M Resistenzmutation in 440/1122 (39%) Zusätzliche kritische Veränderungen in tumorbiologisch relevanten Genen in den meisten Fällen Zahl der Veränderungen steigt mit jeder Chemotherapie Blakely CM et al. Nat Genet 2017;49:

13 Drachentöter oder Kampf mit der Hydra

14 Neue Hoffnungen durch Immuntherapie

15 Fazit Die Analyse von genetischen Veränderungen in Tumoren ist heute Standard und die Voraussetzung für die moderne personalisierte Therapie. Die Möglichkeiten einer breiten Gendiagnostik von Tumoren mittels Next Generation Sequencing werden aber auch überschätzt. Das Phänomen Krebs ist komplexer und nicht auf Genveränderungen allein zu reduzieren.

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