Regulatorische T-Zellen und ihre Bedeutung bei verschiedenen immunologischen Erkrankungen Dr. rer. nat. Anne Schönbrunn

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1 Regulatorische T-Zellen und ihre Bedeutung bei verschiedenen immunologischen Erkrankungen Dr. rer. nat. Anne Schönbrunn IMD Berlin MVZ

2 Die Aufgaben des Immunsystems Immunität Toleranz

3 Ausbalanciertes Immunsystem Immunität Toleranz Schutz vor infektiösen Stoffen Verhindern von Autoimmunität Schutz vor Allergien effektive Tumorimmunität

4 Unausgewogenes Immunsystem Immunität Toleranz Toleranz Immunität Autoimmunität unkontrollierte Immunreaktion Persistenz von Pathogenen diseases Etablierung von Tumoren

5 Toleranzmechanismen unreife Lymphozyten Zentrale Toleranz: Knochenmark, Thymus periphere Toleranz: Peripheres Gewebe B-Zell-Rezeptor- Wechsel Erkennung von Selbst-Antigenen Apoptose (klonale Deletion) ausgereifte Lymphozyten Erkennung von Selbst-Antigenen Entwicklung regulatorischer T-Zellen Anergie Apoptose Suppression angelehnt an Abbas, Lichtman and Pillai. Cellular and Molecular Immunology 6th ed, 2007

6 Toleranzmechanismen unreife Lymphozyten Zentrale Toleranz: Knochenmark, Thymus periphere Toleranz: Peripheres Gewebe B-Zell-Rezeptor- Wechsel Erkennung von Selbst-Antigenen Apoptose (klonale Deletion) ausgereifte Lymphozyten Erkennung von Selbst-Antigenen Entwicklung regulatorischer T-Zellen Anergie Apoptose Suppression angelehnt an Abbas, Lichtman and Pillai. Cellular and Molecular Immunology 6th ed, 2007

7 Geschichte der Regulatorischen T-Zellen () 1969 X Autoimmunologie Nishizuka Y, Sakakura T. Science 1969

8 Geschichte der Regulatorischen T-Zellen () X CD4+ T-Zellen X Autoimmunologie Sakaguchi S. et al. J Exp Med 1982

9 Geschichte der Regulatorischen T-Zellen () Suppressor CD4+ T-Zellen starke Expression von CD25 CD25 (IL-2Ra) Sakaguchi S. et al. J Immunol 1995

10 Geschichte der Regulatorischen T-Zellen () CD25 (IL-2Ra) Expression von Transkriptionsfaktor Foxp3 Foxp3 Bennett CL et al. Nat Genet 2001

11 Geschichte der Regulatorischen T-Zellen () CD25 (IL-2Ra) Expression von Transkriptionsfaktor Foxp3 X Foxp3 IPEX: Immune Dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked Autoimmunologie -> IPEX Bennett CL et al. Nat Genet 2001

12 Regulatorische T-Zellen () CD25 (IL-2Ra) Foxp3 CD4 - Foxp3+ Expression -> wichtig für Entwicklung und Funktion sowie Stabilität und Plastizität der - Typische Oberflächenmarker: CD25 ++, CD127 +/-, CTLA Im peripheren Blut ca. 5-10% der gesamten CD4+ T-Zellen Hauptfunktionäre und Bindeglied zwischen der zentralen und peripheren Toleranz

13 Bestimmung der im Labor

14 Entwicklung Regulatorischer T-Zellen Regulatorische T-Zelle Foxp3 + Foxp3 + t Vorläuferzelle CD4 + Gesamtpopulation peripherer Foxp3 + Foxp3 + i Foxp3 - Tnaïve Teff konventionelle T- Zelle Thymus Peripherie angelehnt an Curotto de Lafaille, Immunity, 2009

15 Funktion APC NK MHC II+Peptid CD4 TCR Suppression APC CD8 B APC: Antigen-präsentierende Zelle

16 Funktionsmechanismen Eingriff in den Stoffwechsel -> Entzug von IL-2 durch hoch-affinen IL-2 Rezeptor (CD25) auf -> Abbau von ATP zu camp und Andenosin -> Energie-Verfügung -> unzureichende Aktivierung von Effektor-T-Zellen CD39 CD73 CD25 IL-2 camp Adenosin Teff Teff Teff Störung des Stoffwechsels angelehnt an Caridade et al., Frontiers in Immunology 2013

17 Funktionsmechanismen CD39 CD73 CD25 IL-2 camp Adenosin Teff Teff Teff Störung des Stoffwechsels

18 Funktionsmechanismen Über direkten Zell-Zell-Kontakt ( <-> APC) -> Abschwächung von ko-stimulatorischen Signalen -> unzureichende Aktivierung von Effektor-T-Zellen Teff IDO MHC II APC LAG-3 CD80 CD86 CTLA-4 Einfluss auf APCs angelehnt an Caridade et al., Frontiers in Immunology 2013

19 Funktionsmechanismen Inhibitorische Zytokine IL-10 TGF-β Zell-Kontakt-unabhängig, über lösliche Botenstoffe -> Hemmung der Produktion von pro-inflammatorischen Zytokinen (IFN-γ/TNF-α) -> verminderte Expression von MHC II-Molekülen auf APCs und Inhibition von TLR- Signalwegen -> Aktivierung von APCs angelehnt an Caridade et al., Frontiers in Immunology 2013

20 Funktionsmechanismen Inhibitorische Zytokine IL-10 TGF-β

21 Funktionsmechanismen Zytolyse Teff Granzym B Perforin über lösliche Botenstoffe -> nach Aktivierung Freisetzung von Gra B und Perforin -> DNA-Abbau -> Apoptose (programmierter Zelltod) angelehnt an Caridade et al., Frontiers in Immunology 2013

22 Funktionsmechanismen Inhibitorische Zytokine Zytolyse Teff IL-10 Granzym B TGF-β Perforin Teff IDO MHC II DC LAG-3 CD80 CD86 CTLA-4 CD25 IL-2 CD39 CD73 camp adenosine Teff Teff Teff Einfluss auf APCs Störung des Stoffwechsels angelehnt an Caridade et al., Frontiers in Immunology 2013

23 Funktionsmechanismen Weitere Funktionsmechanismen möglich Komplexes Zusammenspiel verschiedener Mechanismen unterschiedliche Milieus unterschiedliche Mechanismen

24 : Freund oder Feind? Die Rolle der regulatorischen T-Zellen in verschiedenen immunologischen Erkrankungen

25 in Tumorerkrankungen CD4 NK CD8 APC CD4 NK CD8 APC Transformierte Zelle MΦ MΦ Normale Zelle Elimination Etablierung / Escape APC: Antigen-präsentierende Zelle MΦ: Makrophage angelehnt an Shitara et al., Ann. N.Y. Acad. Sci. 2018

26 in Tumorerkrankungen Beziehung zwischen Tumor und Immunsystem Elimination Immunsystem Tumor- Entwicklung Escape Immuntoleranz angelehnt an Tesniere A et al; Discov Med. 2006

27 in Tumorerkrankungen Erhöhte Anzahl an in Tumorinfiltraten und in Zirkulation Wolf et al. Clin Cancer Res 2003 / Sasada T et al. Cancer 2003 / Syed Khaja AS, Toor SM, El Salhat H, et al. Oncotarget 2017 Depletion mit α-cd25 AK (im Mausmodell) -> verhindert Tumor-Wachstum Onizuka, S., I. Tawara, J. Shimizu, et al. Cancer Res.1999 prognostische Signifikanz: Anzahl an Tumor-infiltrierenden -> Prognose Shang et al. Sci. Rep Hinweise, dass Funktion der eine effektive anti-tumor-antwort verhindert und somit Tumor-Etablierung fördert! als Target für Krebs-Immuntherapie (CIT: cancer immunotherapie)

28 in Tumorerkrankungen Krebs-Immuntherapie (CIT) Elimination CIT Immunsystem Tumor- Entwicklung Escape immunsuppressive Funktionen mindern / vermeiden

29 in Tumorerkrankungen - Immuntherapie APC MHC II+Peptid PD-1 TCR LAG-3 CTLA-4 Inhibitorische Signale = Immun-Checkpoints CIT: Blockade der Immun-Checkpoints

30 in Tumorerkrankungen - Immuntherapie APC MHC II+Peptid PD-1 TCR α-pd-1-ak (nivolumab) LAG-3 CTLA-4 α-ctla-4-ak (Ipilimumab) - Bis zu 53 % der Patienten sprechen auf Therapie an (in Kombi-Therapie) - Induktion der Proliferation von zyt.cd8+ T-Zellen; IFNg / IL-2 ; - Nebenwirkungen im Vergleich zu Chemotherapie verringert -> reversibel - Ca. 20% Langzeit-Überlebensrate Wolchok J. D. et al., N Engl J Med, 2013 / Larkin et al. N. Engl. J. Med / Curran MA, Proc Natl Acad Sci USA 2010

31 in Tumorerkrankungen Freund oder Feind? Funktion der für Tumorimmunität

32 Bestimmung der im Labor im Kontext Tumor Ausgangsbefund nach Immunstimulation

33 in Autoimmunerkrankungen Autoimmunität: - spezifische, adaptive Immunantwort gegen Selbstantigene Autoimmunerkrankung: - Zerstörung oder Schädigung von körpereigenem Gewebe durch einen Autoantigen getriggerten Prozess

34 Autoimmunität Versagen der Selbst-Toleranz Immunität Toleranz Autoimmunität unkontrollierte Immunreaktion

35 in Autoimmunerkrankungen Foxp3 APC Präsentation von Selbstantigenen T autoreaktiv MΦ

36 in Autoimmunerkrankungen Foxp3 APC Präsentation von Selbstantigenen T autoreaktiv MΦ

37 in Autoimmunerkrankungen Foxp3 APC MΦ Präsentation von Selbstantigenen T autoreaktiv T autoreaktiv IFN-γ, IL-17 T autoreaktiv B autoreaktiv TNF-α, IL-6, IL-1 Autoantikörper

38 in Autoimmunerkrankungen

39 Gründe für Fehlfunktion der Foxp3 normale Anzahl an in Zirkulation (verglichen mit gesunden Probanden) abnorme Funktionen der in nahezu allen bekannten Autoimmunerkrankungen entdeckt (SLE, MS, T1D, RA, psoriasis, IBD.) Defekte in Entwicklung der Defekte in Stabilität der -> Verlust von Foxp3 Defekte in den Suppressionsmechanismen der Effektorzellen sind resistent gegenüber Funktion Shevach EM; Front Immunol / Grant CR Autoimmun Rev, 2015

40 Auf basierende Therapieansätze Ziel: Wiederherstellung der immunologischen (Selbst-)Toleranz 1) Therapie mit niedrig-dosiertem IL-2 Expansion der -> verminderte klinische Symptome Typ-I-Diabetes Suppression von Effektor-T-Zellen -> verminderter Angriff auf insulinproduzierende Zellen Rheumatoide Arthritis Suppression von Effektor-T-Zellen -> verminderte entzündungsabhängige Gelenk-Zerstörung Atherosklerose Kontrolle lokaler Entzündung -> Reduktion der Plaque-Bildung SLE Reduzierte Bildung von Auto-AK -> verminderte Immunkomplex- Ablagerungen Klatzmann D, Abbas AK. Nat Rev Immunol 2015 / Humrich JY et al. Ann Rheum Dis 2015 / C Ye et al.; Nature, 2018

41 Auf basierende Therapieansätze Ziel: Wiederherstellung der immunologischen (Selbst-)Toleranz 1) Therapie mit niedrig-dosiertem IL-2 Expansion der -> verminderte klinische Symptome 2) Therapie mit Autologer Stammzell-Transplantation (ASCT) Wiederherstellung der und Reprogrammierung autoreaktiver T-Zellen de Kleer I et al. Blood 2006 Wright, G. PSeminars in Immunology, 2011

42 Auf basierende Therapieansätze Ziel: Wiederherstellung der immunologischen (Selbst-)Toleranz 1) Therapie mit niedrig-dosiertem IL-2 Expansion der -> verminderte klinische Symptome 2) Therapie mit Autologer Stammzell-Transplantation (ASCT) Wiederherstellung der und Reprogrammierung autoreaktiver T-Zellen 3) Therapie durch Modulation der Wiederherstellung / Verstärkung der Funktion TNF-α Infliximab Etanercept Wright, G. P et al. Seminars in Immunology, 2011

43 Auf basierende Therapieansätze Ziel: Wiederherstellung der immunologischen (Selbst-)Toleranz 1) Therapie mit niedrig-dosiertem IL-2 Expansion der -> verminderte klinische Symptome 2) Therapie mit Autologer Stammzell-Transplantation (ASCT) Wiederherstellung der und Reprogrammierung autoreaktiver T-Zellen 3) Therapie durch Modulation der Wiederherstellung / Verstärkung der Funktion TNF-α Wright, G. P et al. Seminars in Immunology, 2011

44 Auf basierende Therapieansätze Ziel: Wiederherstellung der immunologischen (Selbst-)Toleranz 1) Therapie mit niedrig-dosiertem IL-2 Expansion der -> verminderte klinische Symptome 2) Therapie mit Autologer Stammzell-Transplantation (ASCT) Wiederherstellung der und Reprogrammierung autoreaktiver T-Zellen 3) Therapie durch Modulation der Wiederherstellung / Verstärkung der Funktion X TNF-α Wright, G. P et al. Seminars in Immunology, 2011

45 Auf basierende Therapieansätze Ziel: Wiederherstellung der immunologischen (Selbst-)Toleranz 1) Therapie mit niedrig-dosiertem IL-2 Expansion der -> verminderte klinische Symptome 2) Therapie mit Autologer Stammzell-Transplantation (ASCT) Wiederherstellung der und Reprogrammierung autoreaktiver T-Zellen 3) Therapie durch Modulation der Wiederherstellung / Verstärkung der Funktion 4) Therapie durch Infusion von expandierten Wiederherstellung / Verstärkung der Funktion Marek-Trzonkowska N et al. Clin Immunol, 2014

46 Auf basierende Therapieansätze Infusion von expandierten Infusion der expandierten Isolation von In vitro Expansion von Brunstein CG et al. Blood, 2011 / Di Ianni M et al. Blood, 2011

47 Pathogenese der Autoimmunerkrankung Gene / Epigenetik Autoimmunität fehlgeschlagene Regulation Umwelt

48 in Autoimmunerkrankungen Freund oder Feind? Funktion der für Autoimmunerkrankungen

49 und Allergie Sensibilisierungsphase APC Diff. zu Th-2 Naïve CD4 IL-4 Th-2 CD4 Th-2 CD4 Th-2 CD4 IL-4 / IL-13 B IgE IgE Mastzelle Basophiler Granulozyt

50 in Infektionserkrankungen Viren CD4 CD8 CD4 Bakterien Akute Phase: Viruselimination Proliferation infizierter Zellen Bildung von Gedächtniszellen Spätphase / Chronische Phase: Elimination Systemische Verbreitung der s -Zahl Viruselimination CD4 Parasiten Th-2 Angelehnt an Boer et al., Fronts Immunol 2015

51 in Infektionserkrankungen Viren / Bakterien fördern Entwicklung von Antigene kreuz-reaktiv mit Autoantigenen Gewebezerstörung MΦ Präsentation v. Autoantigenen TGF-β / IL-10 angelehnt an Belkaid Y, Nature Reviews Immunology, 2007

52 in Infektionserkrankungen Freund oder Feind? - Eingrenzung der Entzündung - Schutz vor Immunpathologie - Suppression der protektiven Immunantwort - Förderung der Pathogen- Persistenz Angelehnt an Stephen Victor E. at al., Cell Microbiol. 2017

53 Freund oder Feind? Medizinischer Kontext!!!