Forschen und Hoffnung schenken

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1 Powered by Seiten-Adresse: Forschen und Hoffnung schenken Die Muskeldystrophie Duchenne ist eine grausame Krankheit. Im Alter von zehn bis zwölf Jahren zwingt sie die kleinen Kranken in den Rollstuhl. Im jungen Erwachsenenalter führt der erbliche Muskelschwund zum Tod. In Deutschland leiden etwa 2500 Kinder und Jugendliche an DMD. Bei 7000 Geburten rechnen Kinderärzte mit einem Jungen, bei dem sie im Lauf der ersten Lebensjahre das Leiden diagnostizieren werden. Damit zählt die DMD zu den seltenen Erkrankungen, den Orphan Diseases, und typischerweise sind die Therapiemöglichkeiten sehr begrenzt. In einer großen klinischen Studie, die an der Freiburger Universitätskinderklinik geplant sowie koordiniert wurde und gerade ausgewertet wird, haben deutsche, österreichische und Schweizer Pädiater untersucht, ob eine neue Kombination von Wirkstoffen den tödlichen Muskelschwund hinauszögern kann. Die Krankheit wird durch die Mutation eines Gens ausgelöst, das auf dem kurzen Arm des X- Chromosoms liegt. Dieser Umstand erklärt, warum nahezu nur Jungen an der DMD leiden. Ausgestattet mit einem X- und einem Y- Chromosom fehlt ihnen eine zweite intakte Kopie des defekten Gens, die den Schaden ausgleichen könnte. Bei den meisten der jungen Patienten fehlt ein großer Abschnitt des wichtigen Erbgutstücks. Die Genetiker nennen das eine Deletion. Es können aber auch krankmachende Verdopplungen vorliegen oder so genannte Punktmutationen. Dann sind zwar nur einzelne Bausteine der DNA verändert, doch der Körper kann das Eiweiß Dystrophin, das das so genannte Duchenne- Gen normalerweise produziert, trotzdem nicht herstellen. Quälende Aussichtslosigkeit Das Protein Dystrophin ist ein wichtiger Bestandteil der Zellmembran, die die Muskelfasern umhüllt. Es bildet in den Membranen ein schützendes Netz. Fehlt diese Struktur, können gefährliche Substanzen in die Muskelfasern einströmen, welche die Muskelzellen schädigen und dann dazu führen, dass die Fasern untergehen. Diesen Vorgang bezeichnen die Mediziner als Dystrophie. Darüber hinaus verlieren die Muskelzellen wichtige Substanzen, wie das Enzym Kreatinkinase. Dieses Eiweiß bildet ein enorm wichtiges Molekül: Adenosintriphosphat (ATP), das die nötige Energie für die Muskelarbeit liefert. Über die Zeit summieren sich diese Prozesse und der Gesundheitszustand der erkrankten Kinder verschlechtert sich zunehmend. 1

2 Im Westernblot kann man deutlich sehen, dass Patienten mit Muskeldystrophie Duchenne (DMD) das Protein Dystrophin fehlt (Probe 1). Patienten mit einer Muskeldystrophie Becker (BMD), bei denen der Muskelsschwund lanfsamer voranschreitet als bei DMD-Kranken, können noch geringe Mengen des Eiweißes bilden (Probe 4 und 5). Auch die Überträgerinnen der Erkrankung (Probe 3 und 6) haben weniger Dystrophin in den Membranen der Muskelfasern als ein gesunder Mensch (Probe 2) Foto: Korinthenberg Doch nicht nur diese Aussichtlosigkeit quält Eltern und Kinder. Oftmals haben sie schon einen langen und frustrierenden Weg durch Arztpraxen und Kliniken hinter sich, bis sie mit der niederschmetternden Diagnose DMD konfrontiert werden. Was selten ist, sehen Ärzte auch selten. Es fehlt an Erfahrung, weshalb solche Krankheiten häufig erst spät erkannt werden, erklärt Prof. Dr. Rudolf Korinthenberg, Ärztlicher Direktor der Klinik für Neuropädiatrie und Muskelkrankheiten an der Universitätsklinik Freiburg. Hier werden zurzeit 65 Kinder und Jugendliche mit DMD betreut. Selbstverständlich werden in Freiburg auch andere seltene Erkrankungen therapiert. Zentren wie dieses sind gezielt für Kinder mit diesem Hintergrund da. Zusammengenommen kein seltenes Phänomen In der Regel ist das Interesse der Pharmazeutischen Industrie gering, neue Medikamente für seltene Erkrankungen zu entwickeln. Die Investitionskosten sind sehr hoch, die zu erwartenden Gewinne eher bescheiden. Oftmals sind auch die Krankheiten selbst und die Prozesse, die sie im Körper in Gang bringen, nur in Ansätzen erforscht. Rudolf Korinthenberg beobachtet deshalb häufig, dass die betroffenen Eltern sehr frustriert sind, weil für ihre Kinder anscheinend nicht so viel getan wird wie beispielsweise für kleine Krebs- oder Diabetespatienten. Inzwischen sei die weitere Erforschung seltener Erkrankungen allerdings gut auf die verschiedenen Universitätskliniken verteilt, urteilt der Freiburger Pädiater. Und einige biotechnologische Start- Ups hätten sich geradezu auf die Entwicklung von Orphan-Drugs spezialisiert. Außerdem hat das Bundesministerium für Bildung und Forschung ( BMBF) inzwischen erkannt, 2

3 Muskelzellen eines gesunden Kindes und eines Jungen mit DMD. Man kann gut erkennen, wieso die Krankheit im Deutschen Muskelschwund genannt wird. (Fotos: Korinthenberg) dass es wichtig ist, nicht nur die populären Volkskrankheiten sondern auch Orphan diseases genauer zu untersuchen. Zusammengenommen sind diese Krankheiten nämlich kein seltenes Phänomen. Mehrere Millionen Menschen sind in Deutschland betroffen. Seit dem Jahr 2003 fördert man von Berlin aus zehn Netzwerke, die verschiedene seltene Erkrankungen erforschen. Mit dazu gehört das Muskeldystrophie-Netzwerk (MD-Net), in dessen Rahmen Rudolf Korinthenberg ein Koordinierungszentrum für klinische Studien leitet. In seinem Bücherregal steht der Antrag von damals noch - ein dickes Buch, das mindestens den Umfang einer Dissertation hat. Sehr viel Zeit und Arbeit steckt in diesem Wälzer, erinnert sich der Kinderarzt. Doch immerhin konnten dadurch die deutschen Dystrophie-Experten zusammengeführt werden. Molekularbiologen, Diagnostiker und Kliniker aus der ganzen Republik beackern das Forschungsfeld nun gemeinsam. Eines der Projekte, das dadurch möglich wurde, ist eine neue Therapiestudie zur Behandlung der DMD. Gemeinsam mit dem Freiburger Zentrum für Klinische Studien hat das Team um Korinthenberg die Studie konzipiert und ihre Durchführung inklusive der Ausbildung von Studienärzten koordiniert. Im Mai wurde die Behandlung des letzten der 150 teilnehmenden Patienten abgeschlossen. Gegenwärtig werden die Ergebnisse der Studie ausgewertet. Suche nach einer weniger belastenden Alternative Wie so oft bei seltenen Erkrankungen wurde auch in diesem Fall nicht ein Medikament geprüft, das für die Behandlung der DMD extra neu entwickelt worden wäre. Korinthenberg und seine 3

4 Mitstreiter prüften einen schon länger bekannten und für andere Therapien zugelassenen Wirkstoff in Kombination mit Kortison. Kortison ist das einzige Medikament, dessen Wirksamkeit bei Muskeldystrophie tatsächlich anerkannt ist, erklärt Rudolf Korinthenberg. Die Substanz, die einem Hormon der Nebennierenrinde gleicht, mindert den Verlust der Muskelkraft und schenkt den jungen Patienten zwei Jahre, die sie länger laufen können und nicht im vollständig Rollstuhl verbringen müssen. Allerdings zahlen die Kinder dafür auch einen hohen Preis. Die Nebenwirkungen des Entzündungshemmers sind erheblich. Wir suchten nach einer Alternative, die möglichst wenig belastet und den Krankheitsverlauf dennoch mildert, erzählt Rudolf Korinthenberg. Da neue Forschungsergebnisse gezeigt hatten, dass immunologische Prozesse beim Absterben der Zellen im Muskel mit Dystrophinmangel eine Rolle spielen können, entschied sich das Freiburger Team am Ende für einen Ansatz, der sich so ähnlich bereits in der Rheumatologie bewährt hatte. Sie reduzierten die Kortisonmenge und kombinierten den Entzündungshemmer mit einem Immunsupressivum, also einer Substanz, die die Schlagkraft des körpereigenen Abwehrsystems dämpft. Gespanntes Warten auf die Ergebnisse In der ersten Phase der doppelblinden, randomisierten Studie erhielten die Hälfte der jungen Teilnehmer drei Monate lang das Immunsupressivum Cyclosporin (ohne Kortison) und der Rest ein Scheinmedikament, ein Placebo. Hierdurch sollte untersucht werden, ob Cyclosporin grundsätzlich eine Wirkung auf den Muskel hat. Wer welche Substanz schluckte, wussten weder die Patienten noch die behandelnden Ärzte. In der zweiten Phase verabreichten die Mediziner über zwölf Monate hinweg ein Kortison (Prednison) in niedriger Dosierung kombiniert entweder mit dem Cyclosporin oder dem Placebo. Nun warten alle gespannt auf die Ergebnisse, die voraussichtlich im November vorliegen werden. Neun Deutsche Kliniken und jeweils ein Partner in Österreich und der Schweiz haben an der Untersuchung mitgewirkt. Nur mit dem Geld vom BMBF alleine wäre die Therapieprüfung allerdings nicht möglich gewesen. Damit konnten wir zwar die Stellen für eineinhalb Leute, aber lange keine klinische Studie finanzieren, erinnert sich Korinthenberg. Erst eine mutige Anfrage ganz oben in der Konzernführung von Novartis sowie die finanzielle Unterstützung durch Benni & Co., eine von Eltern getragene Selbsthilfegruppe, und die Deutsche Gesellschaft für Muskelkranke (DGM) machten die Arbeit tatsächlich möglich. Der Basler Pharmakonzern stellte das Cyclosporin kostenfrei zur Verfügung und fertigte das Scheinmedikament für die Studie an. Benni & Co. und die DGM unterstützten das Projekt mit Forschungsgeldern und halfen bei der Rekrutierung der nicht gerade geringen Zahl von 150 Patienten. So viele Teilnehmer sind nötig, um ein statistisch aussagekräftiges Ergebnis zu erhalten. Allerdings war es gar nicht so schwierig, genügend Kinder für die Studie zu finden. Duchenne ist eine tödliche Krankheit und die Eltern müssen mit ansehen, wie es ihren Kindern immer schlechter geht. Eine Studie wie unsere heißt für sie Hoffnung. Sie lechzen geradezu danach, dass endlich etwas passiert, erklärt Korinthenberg. Um das Bestmögliche zu erreichen, gibt es inzwischen auch ein europäisches Netzwerk für neuromuskuläre Erkrankungen wo sich der Freiburger Kinderarzt mit vielen Kollegen für die jungen Patienten engagiert. 4

5 Fachbeitrag Quelle: kb/biopro Weitere Informationen Prof. Dr. Rudolf Korinthenberg Klinik für Neuropädiatrie und Muskelerkrankungen Zentrum für Kinderheilkunde und Jugendmedizin Mathildenstraße Freiburg Tel.: 0761/ Fax: 0761/ rudolf.korinthenberg(at)uniklinik-freiburg.de Muskeldystrophie-Netzwerk (MD- NET) Deutsche Gesellschaft für Muskelkranke e.v. Treat-NMD 5