Klinische Anwendung von Neuroleptika

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1 Klinische Anwendung von Neuroleptika

2 Schizophrenie - Allgemeines Definition: Psychische Störung mit gestörtem Denken, Fühlen, Wahrnehmen und Interagieren mit der Umwelt (Filterstörung) Häufigkeit: ca. 1% Manifestation: LJ 10% Suizid (Lebenszeit um 15 Jahre red.) Ätiologie: genetische Komponente, organische Ursachen (Tumoren) Paranoid-halluzinatorische Schizophrenie Hebephrene Schizophrenie Katatone Schizophrenie Schizophrenie Simplex Undifferenzierte Schizophrenie Schizophrenes Residuum Postschizophrene Depression

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4 Heilung (20%) ca. 5 Jahre Negativsymptomatik entwickelt sich langsam und stetig Auftreten der Positivsymptome führt zur Diagnose

5 Schizophrenie Symptome Plussymptome Minussymptome

6 Schizophrenie Pathophysiologie Mesokortikale Bahn Hypoaktivität: Negativsymptome Nigrostriatales System (EPMS) Tuberoinfundibuläres System (DA hemmt Prolaktinfreisetzung) Mesolimbische Bahn Hyperaktivität: Positivsymptome Dopamin-Hypothese: Dopamin-Überschuß im mesolimbischen System, dagegen Mangel im mesokortikalen System angenommen

7 Neuroleptika Pharmakodynamik alle Neuroleptika stellen D 2 -Rezeptorantagonisten dar antipsychotische Wirkung zudem Antagonisierung zahlreicher anderer Rezeptoren (5-HT, M, H 1, α 1 ) Dämpfung von Erregungszuständen (sedierend in Akutphasen) Dissoziation von Erkrankung Krankheitseinsicht (chronisch) Rezidivprophylaktischer Effekt!

8 Rückgang der Zwangsmaßnahmen und Fixierungen während der Einführung der Antipsychotika 25 Zwangsmaßnahmen (durchschnittliche tägliche Anzahl pro 1000 stationäre Patienten) 50 Verordnung Antipsychotika (in 1000 Patienten) Brill und Patton, 1968

9 Meilensteine in der Entwicklung der Antipsychotika Promethazin Chlorpromazin Haloperidol Fluphenazin Thioridazin Benzamide Thioxanthene Clozapin Zotepin Risperidon Amisulprid Olanzapin Quetiapin Ziprasidon Aripiprazol

10 Effekte der D 2 -Rezeptorblockade Therapeutischer Effekt Besserung der Positivsymptomatik (mesolimbisches System) auch: antiemetisch Unerwünschter Effekt EPMS (Nigrostriatum): - Frühdyskinesie - Parkinsonismus - Akathisie - Spätdyskinesien Hyperprolaktinämie (Tubero-infundibuläres S.) Unterkühlung (Hypothalamus)

11 Effekte der 5-HT5 2A -Rezeptorblockade HT 2A Therapeutischer Effekt Besserung der Negativsymptomatik Dopaminfreisetzung Besserung der Kognition? Unerwünschter Effekt Hypotension Gewichtszunahme (Appetit ) Depressionen

12 Effekte der α 1 -Rezeptorblockade Therapeutischer Effekt Unerwünschter Effekt Schwindel??? Reflextachykardie Orthostase

13 Effekte der M 1 -Rezeptorblockade Therapeutischer Effekt Milderung von EPMS Unerwünschter Effekt Akkommodationsstörung Mundtrockenheit Obstipation Harnverhalt Sinustachykardie

14 Effekte der H 1 -Rezeptorblockade Therapeutischer Effekt Unerwünschter Effekt Sedierung auch: antiallergisch Sedierung Schläfrigkeit Gewichtszunahme

15 Indikationen von Neuroleptika Psychiatrische Indikationen: Schizophrene und manische Psychosen Behandlung von Angst- und Spannungszuständen Psychomotorische Erregung Nicht psychiatrische Indikationen: Behandlung von Übelkeit und Erbrechen (z.b. Meclozin, Sulpirid, Perphenazin) Chronische Schmerzen (z.b. Haldol, Vorteil: antiemetisch) Narkoseprämedikation, Neuroleptanalgesie (z.b. Benperidol) Schlafmittel, Tranquilizer -Ersatz (nur schwache NL wie Melperon oder Promethazin)

16 Typische Neuroleptika Phenothiazine Butyrophenone Thioxanthene Diphenylbutylpiperidine Promazin (Protactyl ) Perazin (Taxilan ) Perphenazin (Decentan ) Haloperidol (Haldol ) Melperon (Eunerpan ) Benperidol (Glianimon ) Chlorprothixen (Truxal ) Flupentixol (Fluxanol ) Zuclopenthixol (Ciatyl-Z ) Fluspirilen (Imap ) Pimozid (Orap ) Typische Neuroleptika wirken oft nur effektiv auf Positivsymptome ein stark antipsychotisch Neuroleptische und sedierende Wirkung verhalten sich invers zueinander

17 schwach potente < 1 Perazin Promazin Sulpirid Thioridazin Chlorprothixen Angstzustände Levomepromazin mittelstark potente 1 5 Chlorpromazin 1 Triflupromazin Hebephrenie stark potente Perphenazin Trifluperazin sehr stark potente Reserpin Akute Psychosen > 20 Haloperidol 50 Trifluphenazin ~ 100 Benperidol ~ 200 Wirkungsangabe in Chlorpromazin-Äquivalenten NL-Potenz, EPMS Sedierung und veg. NW

18 25 Jahre, weiblich Anamnese: Fallbeispiel 1 Studentin, gibt während eines Seminars völlig sinnlose Kommentare von sich, zitiert ohne Zusammenhang aus der Tageszeitung und fällt Kommilitonen kreischend ins Wort vom Seminarleiter in die neurologisch-psychiatrische Klinik vermittelt Befund: Guter AZ und EZ, stark erregt und unruhig weitere klinische und neurologische Untersuchung o.b. Labor: unauffällig; EEG: unauffällig Psychiatrisches Konsilium: akute Psychose Therapieempfehlung: Haloperidol Verlauf: zunächst beruhigt sich die Patientin am nächsten Tag beginnt sie mit den Zähnen zu knirschen, sie grimassiert und spricht unartikuliert sie streckt die Zunge heraus, beißt sich auf Zunge und Wange

19 25 Jahre, weiblich Diagnose: Frühdyskinesie (akute Dyskinesie) ca % der Fälle (hochpotente NL) wenige Std., 1-5 Tage nach Beginn der Therapie betrifft v.a. junge Patienten Charakteristika: Muskelspasmen von Auge, Gesicht, Zunge, Hals, Extremitäten, Rücken z.b. Fechterstellung, Torticollis spasticus (Schiefhals), Opisthotonus (Kopfüberstreckung) Sprech- und Schluckstörung, Trismus (Kaumuskelkrampf) Therapie: Biperiden i.v. (Akineton )

20 40 Jahre, männlich Anamnese: Fallbeispiel 2 Der Leiter eines mittelständischen Unternehmens gerät in einen angetriebenen, unruhigen Zustand, den er schon vor Jahren erlebt hat (damals reale Gefahr der Überschuldung). Jetzt gab es keinen äußeren Anlass für den bestehenden Zustand. Der Patient begann zu trinken, fiel im Heimatort zunehmend mit Größenideen auf, wollte reformieren und hielt sich für übermenschlich kräftig und zu Höherem berufen. Eine Neuroleptika-Medikation brachte rasche Besserung (Haloperidol, Thioridazin). Allerdings war der Patient bei der ambulanten Kontrolle nicht in der Lage, still zu sitzen. Er musste ständig auf und ab gehen und konnte im Sitzen die Knie nicht stillhalten (Problem 1). Des Weiteren war ihm das Schreiben unmöglich, die Konzentrationsfähigkeit war stark eingeschränkt und eine Steifheit beim gehen war erkennbar (Problem 2).

21 Diagnose: Akathisie ca. 20 % der Fälle 5-70 Tage nach Beginn der Therapie (Wochen- Monate) Charakteristika: Therapie: quälende motorische Unruhe, Bewegungsdrang in den Beinen, Unfähigkeit, still zu sitzen Dosisreduktion, AM-Wechsel, Propranolol, Anticholinergika (Biperiden), Benzodiazepine Cave: Problem 1 abklären, ob psychotische Erscheinung (agitierte Psychose)

22 Diagnose: ca. 20 % der Fälle Parkinson-Syndrom 5-70 Tage nach Beginn der Therapie Charakteristika: Frühsymptome: Unruhe im Zungenbereich (Vibrieren, Zuckungen) Handschrift wird kleiner, enger Akinese, Rigor, Tremor, Gangstörungen Therapie: Problem 2 Antiparkinsonmittel (Biperiden, Trihexyphenidyl)

23 Atypische Neuroleptika Gute antipsychotische Wirkung und bessere Erfassung der Minussymptome Einfluss auf andere Rezeptoren Weniger extrapyramidal-motorische-nw Einsetzbar bei Therapieresistenzen Nachteil: andere Therapie-limitierende Nebenwirkungen! Keine chemisch oder pharmakologisch einheitliche Gruppe Beispiele: Clozapin, Olanzapin, Quetiapin, Sulpirid, Amisulprid, Risperidon, Ziprasidon, Aripiprazol

24 Dosis-Wirkungsbeziehung für antipsychotische und motorische Effekte von klassischen (A) und atyptischen Neuroleptika (B) A B

25 Warum atypische Wirkung? D 2 -Plus-Hypothesen: D 2 + M, D 2 + D 1/4, D 2 + (<) 5-HT 2A regioselektive Bindung im mesolimbischen System loose-binding -Konzept partieller D 2 -Agonismus Trotz der heterogenen Gruppe lassen sich Systematisierungen nach Struktur, Rezeptoraffinität und Wirkstärke vornehmen: 1. MARTA (multiple acting, receptor-targeted antipsychotics): Clozapin, Olanzapin, Quetiapin, Zotepin 2. 5-HT 2A / D 2 -Rezeptor-Antagonisten: Risperidon, Ziprasidon 3. D 2 /D 3 -Antagonisten: Sulpirid, Amisulprid 4. Partieller D 2 -, 5-HT 1A/2A -Agonist: Aripiprazol

26 Trotz nachgewiesener Kardiotoxizität ist Sertindol seit Juni 2006 wieder verkehrsfähig!

27 Clozapin Olanzapin mittelpotent hochpotent Quetiapin mittelpotent D 1 D 2 D 4 H 1 5-HT M 1 α 1 D 1 D 2 H 1 5-HT M 1 α 1 D 2 H 1 5-HT α 1 Amisulprid schwach potent Risperidon hochpotent hochpotent Ziprasidon D 2 D 3 D 2 H 1 5-HT α 1 D 2 H 1 5-HT α 1

28 Clozapin (Leponex ) D 4 > D 2 Antagonismus 5-HT 2A -Antagonist M-Antagonist α 1 -Antagonist H 1 -Antagonist Potentes Reserve-Neuroleptikum (wenig EPM NW) Biotransformation über CYP1A2, CYP3A4 Agranulozytose Blutbildkontrollen Neuentwicklungen: Olanzapin und Quetiapin

29 45 Jahre, weiblich Fallbeispiel 3 Anamnese: ist seit Jahren in Behandlung wegen Unruhe-, Angstzuständen und akustischen Halluzinationen hat über viele Jahre Leponex (Clozapin) bekommen, es gut vertragen und keine EPMS erfahren aufgrund bestehender Gelenkschmerzen verordnet ihr Hausarzt Berlosin (Metamizol) 2xtgl. 500 mg mit schwerem Krankheitsgefühl (Schüttelfrost, Fieber und Schleimhautirritationen im Mund) ruft sie am nächsten Abend den ärztlichen Notdienst Was könnte die Ursache dieser Reaktion sein?

30 Diagnose: Agranulozytose ca. 1 % der Fälle (Clozapin) akut-chronisch nach Therapiebeginn auftretend betroffen v.a. ältere Patienten mit Co-Medikationen Symptome: Therapie: Fieber, Schüttelfrost, Haut- und Schleimhautnekrosen (Mund-, Rachenraum, Genitalbereich), Granulozyten < 2000/µl, Sepsis absetzen der Therapie, Spontanremission innerhalb von Tagen

31 Risperidon (Risperdal ) 5-HT 2 -Antagonist D 2 -Antagonist schwacher α 1 -und H 1 -Antagonist Plus- und Minussymptome werden beeinflusst; besser wirksam als Haloperidol; selten EPM-NW (in hohen Dosen); Sedierung Biotransformation über CYP2D6

32 Olanzapin (Zyprexa ) Antagonist von D 1, D 2, H 1, 5- HT 2A, M- und α 1 - Rezeptoren Eines der meistverordneten Neuroleptika; NW: starke Gewichtszunahme (bis 30 kg), EPMS, Sedierung selten: Rhabdomyolyse u. Agranulozytose; Metabolismus: CYP1A2

33 Quetapin (Seroquel ) Antagonist von D 2, H 1, 5-HT 2A, α 1 -Rezeptoren nicht von M-Rez. Strukturanalogon von Clozapin und Olanzapin; kaum EPMS; zu Therapiebeginn sedierend; NW: Sedierung, Schwindel, Orthostase, Gewichtszunahme, selten: Leukopenien (Agranulozytose); Metabolismus: CYP3A4

34 Ziprasidon (Zeldox ) Moderater Antagonist vom D 2 - und starker 5- HT 2A -Rezeptor-Blocker, schwache veg. (α 1 ) und sedierende (H 1 )Effekte Häufigste NW: Übelkeit, Schwindel, Kopfschmerz, Gewichtszunahme und EPM-NW; Metabolismus über CYP3A4; selten QT-Intervall-Verlängerung Kontraindiziert bei Herzrhythmusstörungen und akutem Myokardinfakt

35 28 Jahre, männlich Anamnese: massiver Mischkonsum unterschiedlichster Rauschdrogen und chronischer Schlafmangel führten zum Auftreten von akustischen Halluzinationen Patient sucht nach unbefriedigender Vorbehandlung freiwillig den Arzt auf Medikationshistorie: Fallbeispiel 4 1. Therapiebeginn mit Risperidon und Doxepin Halluzinationen verschwinden, jedoch treten quälende Mundtrockenheit, gestörte Lesefähigkeit und innere Unruhe (kribbeln in Armen und Beinen) auf 2. Umstellung auf Olanzapin gute antipsychotische Wirkung, jedoch deutliche Gewichtszunahme (> 10 kg); Mundtrockenheit bessert sich; Obstipation tritt auf 3. Umstellung auf Ziprasidon lässt Störwirkungen verschwinden aber nachlassender antipsychotischer Effekt ( andere reden komisch über mich, Stimmen kehren zum Teil zurück) 4. Letztlich erbringt die Behandlung mit Quetiapin (hohe Dosis) die gewünschte Wirkung, bei tolerabler Nebenwirkungsproblematik

36 Amisulprid (Solian ) Blockiert D 2/3 -Rezeptoren Kein 5-HT 2 -, α 1 -, M-, H 1 -Antagonist Plus- und Minussymptome beeinflusst, selektive Anreicherung im mesolimbischen und tubero-infundibulären System NW: Erregung, Unruhe, Prolaktinanstieg, EPMS; Keine Biotransformation renale Elimination

37 Aripiprazol (Abilify ) Partieller Agonist an 5- HT 1A und D 2 -Rezeptor und Antagonist am 5- HT 2A Überaktivität und Mangel verhindert Häufigste NW: Kopfschmerz, Übelkeit, Müdigkeit, Akathisie, Tremor; kaum Gewichtszunahme und EPM-NW; Metabolismus über CYP3A4 und 2D6 (t 1/2 = 75h)

38 Agonist (Dopamin) Aktivierung: 100 % Antagonist (Haloperidol) Aktivierung: 0 % Partieller Agonist (Aripiprazol) Aktivierung: 30 % Dopamin-Überschuss im mesolimbischem System Antagonist Dopamin-Mangel im mesokortikalem System Agonist

39 36 Jahre, männlich Anamnese: Akute Psychose (Halluzinationen, Unruhe, Erregung, Depression) AM-Kombination: Haloperidol, Lithium, Quetiapin Labor: CK-Erhöhung (> 1500 U/l) massiver Temperaturanstieg (> 40 C), schweres Krankheitsgefühl sowie starke Muskelschmerzen und Muskelverhärtung Verlauf: Absetzen der Medikation und intensivmedizinische Betreuung Normalisierung der Körpertemperatur Weiterbehandlung mit Benzodiazepinen Muskelschwäche bestand noch über Wochen an, Fortbewegung z.t. nur mit Gehhilfen möglich Was könnte die Ursache dieser Reaktion sein? Fallbeispiel 5

40 36 Jahre, männlich Fallbeispiel 5 Diagnose: Malignes neuroleptisches Syndrom Häufigkeit: 0,05 0,5% (1-2 Wochen) Mortalität: ~ 20% Kann unter allen Neuroleptika auftreten (hochpotente NL, hohe Dosis) Symptome: Fieber, CK-Erhöhung, Leukozytose Rigor, Muskelschmerzen Bewusstseinstrübung, Tachykardie, Tachypnoe Therapie: Absetzen der Medikation, Kühlung, Gabe von Muskelrelaxantien (Dantrolen) und Dopaminantagonisten (Bromocriptin)

41 Depot-Neuroleptika Freiname Präparat Gabe Intervall EPM Veg. / sed. Flupentixoldecanoat Fluxanol i.m. Alle 2-4 Wochen Fluphenazindecanoat Dapotum i.m. Alle 2-4 Wochen Fluspirilen Imap i.m. Wöchentlich Haloperidoldecanoat Haldol Decanoat i.m. Alle 3 Wochen Perphenazinenantat Decentan Depot i.m. Alle 2 (-4) Wochen ++ + Risperidon Risperdal Consta i.m. Alle 3 Wochen ++ + Vorteil: Anwendung bei schlechter Compliance, konstante AS-Spiegel Nachteil: fehlende Steuerbarkeit Gefahr langer NW-Phasen

42 Atypika und Schlaganfall-Risiko Ärzte Zeitung, Entwarnung für atypische Neuroleptika Schlaganfall-Risiko Ärzte Zeitung, bei modernen Neuroleptika im Vergleich zu älteren Bei aggressiven nicht erhöht Demenz-Kranken / Studie mit Demenz-Patienten sind oft Neuroleptika hilfreich TORONTO (mal). Die Therapie von Demenz-Kranken mit atypischen Neuroleptika FRANKFURT ist -/ entgegen MAIN (djb). bestehender Jede Demenz-Therapie Hinweise - wohl muß mit keinem höheren multimodalen Apoplexie-Risiko Konzept folgen. assoziiert Das als hat die jetzt Therapie erneut Professor mit älteren Ingo Neuroleptika. Füsgen von Das den hat Geriatrischen jetzt die retrospektive Kliniken Wuppertal Analyse betont. der Daten Außer von einer fast 33Basistherapie 000 Patienten mit ergeben. einem Antidementivum gegen die kognitiven Störungen müßten Demenz-Patienten auch eine konsequente Behandlung bei Verhaltensstörungen erhalten. Risiko um den Faktor 1,5-2 erhöht

43 82 Jahre, weiblich Fallbeispiel 6 Anamnese: demente Bewohnerin eines Altenheims seit längerer Zeit durch Angstzustände aufgefallen, wodurch auch die Grundpflege deutlich erschwert wird kommt nicht zur Ruhe, läuft unruhig umher und hat das Heim bereits mehrmals desorientiert verlassen Eine Herzarrhythmie wird mit Amiodaron (Cordarex ) behandelt Welche Medikation wäre sinnvoll? Wägen Sie klassische gegen atypische Neuroleptika ab! Wie bewerten Sie den Einsatz von klassischen Tranquilizern?

44 82 Jahre, weiblich Therapieoptionen: Fallbeispiel 6 Atypische Neuroleptika erscheinen nach der aktuellen Datenlage als relative Kontraindikation bei dieser Patientin mit Altersdemenz zerebrovaskuläres Risiko deutlich erhöht! Zudem wäre die Therapie mit Atypika nur eingeschränkt möglich, da einige Vertreter zu einer QT-Verlängerung führen können bestehende Arrhythmie und QT-verlängerndes Amiodaron würden sich potenzieren. Schwache, sedierende Neuroleptika des klassischen Typs wie Promazin (Protactyl ) erscheinen als sinnvoller, da hier zudem das Risiko für extrapyramidal-motorische NW gering ist. In der Dauertherapie sind Benzodiazepine kritisch zu bewerrten, da sie zur Abhängigkeit führen können und durch ihre Muskelrelaxation für Stürze verantwortlich sind.

45 Therapeutische Anwendung Initial möglichst Monotherapie Behandlungsrationale: Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Psychiatrie

46 Behandlungsleitlinie Deutsche Gesellschaft für Psychiatrie u. Psychotherapie, November 2005 frühestmögliche Gabe von Neuroleptika (möglichst geringe Dosis wählen) individuelle Substanzauswahl (NW, Co-Medikation, Anamnese) Therapiebeginn möglichst mit Atypika (wenig EPMS Cave: spez. NW) wenn Typikum, dann Haloperidol, Flupentixol, Fluphenazin oder Perazin Cave: Spätdyskinesien Monotherapie ist zu bevorzugen ( Chlorpromazin-Äquivalente) Beurteilung der Wirkung nach 2-4 Wochen erst dann AM-Wechsel wenn primär Negativsymptome und kognitive Störungen, dann Atypikum Akutbehandlung: 6-12 Wochen (Erstmanifestration: mind. 12 Monate, chronische Therapie: 2-5 Jahre, ggf. lebenslang (möglichst Atypikum)

47 CATIE-Studie: Neubewertung von Atypika?

48 CATIE-Studie: Neubewertung von Atypika? Ablauf: 4 atypische Neuroleptika (Olanzapin, Risperidon, Quetiapin und Ziprasidon) mit Perphenazin an 1432 Patienten über 18 Monate in einer Doppelblindstudie verglichen (finanziert aus öffentl. Geldern) Primärer Endpunkt: Zeit bis zum Absetzen der Medikation Ergebnisse: Abbruchrate: Olanzapin 64%, Risperidon 74%, Perphenazin 75%, Ziprasidon 79% und Quetiapin 82% Olanzapin wird sign. länger als andere Neuroleptika eingenommen und führt auch Bewertungsskalen (PANSS, CGI) vor Perphenazin an. Keine Unterschiede bezüglich des Absetzens aufgrund von NW (numerisch für Olanzapin am höchsten diabetogen, 4,3 kg ). Kein Unterschied im Bezug auf EPM-NW. Kein Unterschiede im Bezug auf Prolaktinspiegel und QT-Zeit.

49 Kritikpunkt vieler Studien: Studien fast ausschließlich vom Hersteller (90% dieser Studien zeigen Überlegenheit) Dosis des Typikums zu hoch zumeist Testung gegen Haloperidol Bewertung der Wirkung durch Scores

50 Pharmaökonomie In den USA Marktanteil der atypische Neuroleptika etwa 80% In Deutschland im niedergelassenen Bereich ca. 30% atypische Neuroleptika gesamt aber 50% (AMVOR, 2005)

51 Kinetische WW mit Neuroleptika Nahezu alle Neuroleptika werden intensiv durch CYP450- Enzyme metabolisiert (Ausnahmen: Amisulprid, Sulpirid) großes Potential für Interaktionen CYP3A4: Clozapin, Aripiprazol, Ziprasidon Induktion: Rifampicin, Johanniskraut, Dexa., Carbamazepin Inhibition: Makrolid-AB, Azole, HIV-PI, Ciclosporin, Säfte CYP2D6: Risperidon, Aripiprazol cave: Polymorphismen Induktion: Phenytoin; Inhibition: SSRI (Fluoxetin) CYP1A2: Clozapin, Olanzapin, Quetiapin Induktion: Rauchen; Inhibition: Gyrasehemmer (z.b. Ciprofloxacin) SSRI (z.b. Paroxetin), Coffein, Theophyllin

52 Dynamische WW mit Neuroleptika Arzneistoff Alkohol Opiate, Barbiturate, Benzodiazepine Bromocriptin, Pergolid, Levodopa, Apomorphin Metoclopramid Anticholinergika Antihypertensiva Antiepileptika Piperazin-Antihelmetika, Xanthine Interaktion Sedierung,Krampfschwelle Sedierung Abschwächung der Wirkung Verstärkung der Wirkung (NW) Verstärkung der antichol. Wirkung Verstärkung der RR-Senkung Abschwächung der Wirkung Senkung der Krampfschwelle