Gute Optionen auch für komorbide Patienten. Die chronische lymphatische Leukämie (CLL) CHRONISCHE LYMPHATISCHE LEUKÄMIE

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1 Chronische lymphatische Leukämie: Blut eines Patienten in der kolorierten elektronenmikros - kopischen Aufnahme auf Filterpapier Foto: Steve Geschmeissner SPL Agentur Focus CHRONISCHE LYMPHATISCHE LEUKÄMIE Gute Optionen auch für komorbide Patienten Neue Modelle zur Prognoseabschätzung ermöglichen eine gute Anpassung der Therapie an die Risiken des Patienten. Das Prinzip ist: Möglichst effektiv starten. Die chronische lymphatische Leukämie (CLL) ist mit einer Inzidenz von 4,2 pro Einwohner die häufigste Leukämie der westlichen Welt. Die Stadieneinteilung zur Prognoseabschätzung erfolgt in Europa nach der Binet- und in den USA nach der Rai-Klassifikation (1, 2). Es gibt viele Faktoren, die es ermöglichen, die Prognose unabhängig vom klinischen Stadium einzuschätzen und Patienten mit einem hohen Progressionsrisiko und verkürzten Gesamtüberleben erkennen lassen. So sind bei mehr als der Hälfte der CLL-Patienten die IGHV-Gene (Gene der variablen Regionen der schweren Ketten der Immunglobuline) unmutiert, also im Zustand naiver B-Zellen. Das mediane Überleben dieser Patienten ist mit acht Jahren deutlich erniedrigt, verglichen mit einem Überleben von 25 Jahren bei Patienten mit mutiertem IGHV-Status (3, 4). Durch die FISH-Diagnostik werden bei 82 Prozent der CLL-Patienten chromosomale Aberrationen gefunden. Dabei sind strukturelle Aberrationen des Chromosoms 13q mit 55 Prozent am häufigsten, gefolgt von strukturellen Aberrationen des Chromosoms 11q mit 18 Prozent und der Trisomie 12 mit 16 Prozent. Patienten mit alleiniger Aberration 13q haben eine etwas günstigere Prognose als die übrigen Patienten (medianes Überleben elf Jahre). Die chromosomalen Aberrationen del(11q) und vor allem die del(17p), welche die Deletion des TP53-Gens bedeutet, sind die bedeutsamsten, unabhängigen prognostischen Faktoren. Bei Vorhandensein dieser Chromosomenanomalien verringert sich das mediane Überleben auf sechs beziehungsweise drei Jahre (5). Bei circa vier Prozent der Patienten im fortgeschrittenen Stadium wird nur eine TP53-Punktmutation gefunden. Sie ist prognostisch genauso ungünstig wie die Deletion des Gens (6, 7). Von der Deutschen CLL-Studiengruppe wurde ein prognostischer Score entwickelt, der sich aus acht 26 Perspektiven Deutsches Ärzteblatt 7. November 2014

2 Risikofaktoren zusammensetzt. Unabhängig vom Binet-Stadium werden vier Risikogruppen identifiziert, die sich signifikant im progressionsfreien und im Gesamtüberleben unterscheiden (Tabelle) (8). Außerhalb von klinischen Studien besteht eine Therapie-Indikation im fortgeschrittenen Stadium Binet C oder bei CLL-assoziierten Symptomen (9). Für die asymptomatischen Stadien Binet A oder B wird eine watch-and-wait -Strategie empfohlen. In der täglichen Praxis werden klinische und hämatologische Parameter verwendet, um das Ansprechen auf die Behandlung zu beurteilen (9). Die Bestimmung der minimalen Resterkrankung (MRD) hat in den vergangenen Jahren enorm an Bedeutung gewonnen. Zur Bestimmung wird meist eine Vierfarben-Immunphänotypisierung verwendet. Ein Patient gilt als MRD-negativ, wenn < 1 CLL-Zelle pro Leukozyten nachweisbar ist (10). Vor Therapiebeginn sollten folgende Parameter erhoben und berücksichtigt werden: Körperliche Fitness und Komorbidität Risikofaktoren (Diagnostik Zytogenetik, Molekulargenetik) Binet-Stadium und klinische Symptome Bei körperlich fitten Patienten ist das Prinzip der Erstlinientherapie eine an größtmöglicher Wirksamkeit orientierte Therapie nach dem Motto go go. Diese Patienten erhalten Fludarabin (F) plus Cyclophosphamid (C) plus Rituximab (R). Falls sie für die Therapie nicht geeignet sind oder ein erhöhtes Infektionsrisiko haben, kann alternativ Bendamustin (B) plus Rituximab (BR) gegeben werden. BR ist weniger wirksam als FCR, aber auch weniger toxisch (Infektionen, Myelosuppression [11]). Körperlich fitte Hochrisikopatienten (TP53-Mu - tation/17p-deletion) erhielten bisher FCR oder Alemtuzumab-Kombinationen. Noch in diesem Jahr wird mit der Zulassung des Tyrosinkinase-Inhibitors Ibrutinib für die Erstlinientherapie von Hochrisikopatienten gerechnet. Ibrutinib ist bei guter Ansprechrate und günstigem Nebenwirkungsprofil eine vielversprechende Therapie in dieser Höchstrisikogruppe und sollte nach der Zulassung bei diesen Patienten angewandt werden, und zwar auch bei einem Frührezidiv (< 2 Jahre). Körperlich fitte Patienten mit einem Spät-Rezidiv (> 2 Jahre) können die Erstlinientherapie wiederholen. In Remission sollte eine allogene Stammzelltransplantation erwogen werden. Mäßiger Allgemeinzustand: slow go Bei relevanter Komorbidität, also mäßigem Allgemeinzustand, ist das Prinzip der Erstlinientherapie slow go : Sie erhalten Chlorambucil in Kombination mit einem Antikörper (Rituximab, Ofatumumab oder Obinutuzumab). Slow-go-Patienten mit Hochrisikofaktoren (TP53-/17p-Mutation) sollten Ibrutinib erhalten, sobald der Tyrosinkinase-Inhibitor zugelassen ist, oder den Phosphatidylinositol-3-Kinase-Delta (PI3Kδ)-Inhibitor Idelalisib plus Rituximab. Alternativ kann eine antikörperbasierte Therapie plus Ste- 27

3 TABELLE Ersttherapie der CLL, angepasst an Fitness und genetisches Risiko Stadium inaktiv; Binet A B, Rai 0 II aktive Erkrankung; Binet C oder Rai III IV Fitness irrelevant go go slow go del(17p) p53mut irrelevant *FCR: Fludarabin/Cyclophopsphamid/Rituximab; Bendamustin/Rituximab bei hohem Infektionsrisiko nein ja nein Ja Therapie keine FCR* Ibrutinib, allogene Stammzell - transplantation CLB + Obinutuzumab Ibrutinib, Idelalisib + Rituximab, hochd. Alemtuzumab, Rituximab oder Ofatumumab roide verabreicht werden (Rituximab, Ofatumumab, Alemtuzumab). Bei Patienten in mäßigem Allgemeinzustand ( slow-go ) mit einem Spätrezidiv wird bisher empfohlen, die Erstlinientherapie zu wiederholen. Es kann aber alternativ auch mit der Kombination Bendamustin/Rituximab behandelt werden. Bei hohem Risiko sollte diese Patientengruppe Ibrutinib oder Idelalisib plus Rituximab erhalten. Besteht kein erhöhtes Risiko, sind auch die Kombinationen von Bendamustin oder von Ibrutinib oder Idelalisib mit Rituximab eine Option. Großes Spektrum an Substanzen Das Alkylans Chlorambucil hat sich bei komorbiden Patienten etabliert ( slow go [12]). Bendamustin ist eine den Alkylantien und Purinanaloga ähnliche Substanz. Vor allem in Kombination mit Rituximab (BR) sind gute Ansprechraten durch Studien belegt. Bendamustin verursacht weniger hämatologische und infektiologische Nebenwirkungen als Fludarabinbasierte Kombinationstherapien (11, 13) und hat sich ebenfalls bei komorbiden Patienten bewährt. Ein Vorteil der Substanz bei dieser Patientengruppe: Die Dosis muss nicht an die Nierenfunktion angepasst werden. Das Purinanalogon Fludarabin wird heute meist in Kombination mit Rituximab und Cyclophosphamid (FCR) gegeben, als Einzelsubstanz ist es bei CLL kaum noch relevant. Monoklonale Antikörper haben die Ansprechraten weiter verbessert. Zwar waren diese unter Rituximab-(R-)Monotherapie bei der rezidivierten CLL nur sehr gering, konnten aber durch Kombination mit Purinanaloga deutlich erhöht werden. So ließ sich das Gesamtüberleben bei fitten Patienten in der Erstlinientherapie erstmals durch Addition von Rituximab zu Fludarabin und Cyclophosphamid (FCR) verlängern im Vergleich zur Zweifach-Kombination FC (14, 15). Der ebenfalls gegen das CD-20-Antigen ge - richtete humanisierte Antikörper Obinutuzumab (GA-101) induziert deutlich stärker den direkten Zelltod von B-Lymphozyten als Rituximab (16, 17). Ein signifikant längeres progressionsfreies und Gesamtüberleben wurde durch die Kombination CLB plus Obinutuzumab bei Slow-go-Patienten erzielt (18). Der gegen das CD52-Antigen gerichtete Antikörper Alemtuzumab erzielt in der Rezidivtherapie bei Hochrisikopatienten (del[17p] oder Fludarabin-refraktär) Ansprechraten von 42 Prozent (19, 20). Die Marktrücknahme des Medikaments hatte den Einsatz der Substanz erschwert. Nach Zulassung der Tyrosinkinase-Inhibitoren, die auch bei Hochrisiko-CLL eine gute Aktivität haben, wird diese Substanz in der Behandlung der CLL vermutlich weiter an Bedeutung verlieren. Ofatumumab ist ein voll humanisierter CD20-Antikörper, der als Monotherapie für die refraktäre CLL mit Ansprechraten bis zu 58 Prozent zugelassen ist (21). In der Erstlinientherapie ist der Antikörper für die Kombination mit Chlorambucil oder Bendamustin zugelassen (22). Ibrutinib ist ein Inhibitor der Bruton-Tyrosinkinase (BTK) mit Ansprechraten von 84 Prozent bei therapie-naiven, 76 Prozent bei vorbehandelten und 68 Prozent bei Hochrisikopatienten mit del(17p) (23 26). Ibrutinib ist vor kurzem bei vorbehandelter CLL und für die Erstlinientherapie von Höchstrisikopatienten zugelassen worden (del[17p]) und/oder TP53-Mutation; Chemo-Immuntherapie nicht indiziert). Unter Therapie mit dem PI3Kδ-Inhibitor Idelalisib in Kombination mit BR sprechen Studien zufolge mehr als 80 Prozent der Patienten an (27 29). Diese Kombination ist seit September dieses Jahres für vorbehandelte CLL-Patienten und solche mit sehr hohem Risiko (del[17p] und/oder TP53-Mutation) zugelassen (30). Mit dem Bcl-2-Antagonist ABT-199 als Monotherapie können in derzeit laufenden klinischen Studien nicht nur Remissionsraten von mehr als 80 Prozent erzielt werden, sondern auch komplette Remissionen. Diese Substanz scheint noch wirksamer zu sein als Tyrosinkinase-Inhibitoren (31, 32). In der Vergangenheit galt die Vorstellung, bei der CLL sollten wegen des chronisch-rekurrierenden Verlaufs Medikamente mit langsam steigender Effektivität angewandt werden. Heute ist das Prinzip: Möglichst effektiv starten. Dabei ermöglichen neue Modelle zur Prognoseabschätzung zunehmend eine gute Risikoadaptation der Therapie. Neue Substanzen ermöglichen eine effektive und wenig toxische Behandlung auch von Hochrisikopatienten. Klinische Studien müssen nun den Stellenwert dieser neuen Therapeutika in der Erstlinientherapie klären. Dr. med. Petra Langerbeins Dr. med. Paula Cramer Priv.-Doz. Dr. med. Barbara Eichhorst Prof. Dr. med. Michael Hallek Klinik I für Innere Medizin und Centrum für Integrierte Onkologie Köln Bonn, Universität zu Literatur im Internet: 28 Perspektiven Deutsches Ärzteblatt 7. November 2014

4 CHRONISCHE LYMPHATISCHE LEUKÄMIE Gute Optionen auch für komorbide Patienten Neue Modelle zur Prognoseabschätzung ermöglichen eine gute Anpassung der Therapie an die Risiken des Patienten. Das Prinzip ist: Möglichst effektiv starten. LITERATUR 1. Binet JL, Auquier A, Dighiero G, et al.: A new prognostic classification of chronic lymphocytic leukemia derived from a multivariate survival analysis. Cancer 1981; 48: Rai KR, Sawitsky A, Cronkite EP, Chanana AD, Levy RN, Pasternack BS: Clinical staging of chronic lymphocytic leukemia. Blood 1975; 46: Damle RN, Wasil T, Fais F, et al.: Ig V gene mutation status and CD38 expression as novel prognostic indicators in chronic lymphocytic leukemia. Blood 1999; 94: Hamblin TJ, Davis Z, Gardiner A, Oscier DG, Stevenson FK: Unmutated Ig V(H) genes are associated with a more aggressive form of chronic lymphocytic leukemia. Blood 1999; 94: Dohner H, Stilgenbauer S, Benner A, et al.: Genomic aberrations and survival in chronic lymphocytic leukemia. 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5 26. Byrd JC, Brown JR, O Brien S, et al.: Ibrutinib versus ofatumumab in previously treated chronic lymphoid leukemia. N Engl J Med 2014; 371: Coutre SE, Leonard JP, Furman RR, et al.: Combinations of the selective phosphatidylinositol 3-kinase-delta (PI3Kdelta) inhibitor GS 1101 (CAL-101) with rituximab and/or bendamustine are tolerable and highly active in patients with relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia (CLL): Results from a phase I study. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2012; Burger JA, Keating M, Wierda W, et al.: The Btk inhibitor ibrutinib (PCI-32765) in combination with rituximab is well tolerated and displays profound activity in high-risk chronic lymphocytic leukemia (CLL) patients. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2012; Byrd JC, Furman RR, Coutre SE, et al.: The Bruton s tyrosine kinase (BTK) inhibitor ibrutinib (PCI-32765) promotes high response rate, durable remissions, and is tolerable in treatment naïve (TN) and relapsed or refractory (RR) chronic lymphocytic leukemia (CLL) or small lymphocytic lymphoma (SLL) patients includ - ing patients with high-risk (HR) disease: New and updated results of 116 patients in a phase Ib/II study. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2012; Furman RR, Sharman JP, Coutre SE, et al.: Idelalisib and rituximab in relapsed chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2014; 370: Souers AJ, Leverson JD, Boghaert ER, et al.: ABT-199, a potent and selective BCL-2 inhibitor, achieves antitumor activity while sparing platelets. Nat Med 2013; 19: Seymour JF, Davids M, Pagel JM, et al.: ABT-199 (CDC-0199) in relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia and small lymphocytic leukemia: high response rates among patients with high risk disease features including unmutated IGHV. haematologica (EHA Annual meeting abstracts) 2014.