Antibiotikatherapie - Grundlagen

Transkript

1 KLINIK UND POLIKLINIK FÜR INNERE MEDIZIN I Antibiotikatherapie - Grundlagen B. Salzberger

2 Hemmung der Zellwandsynthese: Penicilline, Cephalosporine, Glykopeptid-AB, Fosfomycin Proteinsynthese (Translation) Oxazolidinone m-rna Folsäure-Antagonisten Metronidazol Ribosom Tetrazyklin 30 s 50 s Aminoglykoside Chloramphenicol Makrolide Clindamycin Rifampicin Transkription Hemmung der Gyrase: Chinolone

3 Die drei D-Regel Die richtige Droge /Substanz Die richtige Dosis Die richtige Dauer BS 3

4 "Adäquate/inadäquate"initiale Antibiotika- Therapie: Übersicht über aktuelle Studien

5 Richtige Droge Bei spezifischen Krankheitsbildern rasche empirische Therapie: Meningitis, Pneumonie, Sepsis Gute empirische Therapie (vor oder sogar ohne Erregernachweis, z.b. Erysipel oder unkomplizierter Harnwegsinfekt) Bei spezifischen Krankheitsbildern möglichst sichere Diagnose: Endokarditis, Osteomyelitis Kann Zeitverzögerung oder Aufschieben der empirischen Therapie erfordern!! BS 5

6 Ändern einer erfolgreichen Therapie? 60j. Pat. Mit CAP, CRB 1, stat. Therapie mit Moxifloxacin iv. Kultur: S.pneumoniae Tag 2 Umstellung auf Penicillin G oder Fortführung der Therapie? Wirkt Penicillin G klinisch besser? Auch in dieser Situation? Reduziert Fokussierung Kosten, Resistenzen und Dauer? Funktioniert das Konzept im klinischen Setting? BS 6

7 Ändern einer erfolgreichen Therapie? Es exisitiert keine Studie, die einen Unterschied für Fortführung vs. Deeskalation/Fokussierung evaluiert Deeskalation/Fokussierung kann zur Reduktion von Dauer und Kosten (23%) der Therapie führen Resistenzen? Aber adjustierte Therapie häufig falsch als empirische BS 7 Berild, JAC 2005; Mettler BMC Inf. Dis. 2007

8 Optimale Dosierung Wirkung ist natürlich von Dosis abhängig Pharmakokinetik: Wirkspiegel und Dosis Pharmakodynamik: Wirkspiegel und Wirkung BS 8

9 Typische PK-Kurve nach iv Gabe Konzentration BS 9

10 Typische Dosis-Wirkungskurve Inhibition (%) BS 10

11 Wirkung nach Einzeldosis Inhibition (%) BS 11

12 Wie wirken Antibiotika? ß-Laktame wirken nur, solange ihr Wirkspiegel über der MHK liegt Fluorchinolone und Aminoglykoside wirken nach Hemmung der Proteinsynthese hält noch an, wenn Antibiotikaspiegel unter MHK abgefallen sind Sog. Postantibiotischer Effekt BS 12

13 Dosisoptimierung Unterschiedliche Ziele bei der Dosisoptimierung: Bei ß-Laktam-Antibiotika Zeit über MHK optimieren Bei Fluorchinolonen AUC/MHK Bei Aminoglykosiden Spitzenspiegel BS 13

14 Typische PK-Kurve nach iv Gabe Konzentration BS 14

15 Optimale Dosierung ß-Laktam Konzentration BS 15

16 MHK, Bakterizidie und mehr... MHK Werte sind die Konzentrationen, bei denen 50 (MHK50) bzw. 90% (MHK90) der Stämme einer Spezies inhibitiert werden Werte werden für suspendierte Bakterien bestimmt (optimale Bedingungen für Antibiotika, wie sieht es in Biofilmen aus?) Werte bezeichnen nicht bakterizide Konzentrationen diese sind in der Regel mit Faktor 4 anzusetzen BS 16

17 Was wir alles nicht wissen... Optimale Dosierung für ß-Laktam-Antibiotika intravenös Dauerinfusion? Keine Studie mit klinischen Endpunkten Spielt die Bestimmung der Serumbakterizidie wirklich eine Rolle? Möglicherweise bei der Endokarditits Brauchen wir wirklich bakterizide Spiegel? Ja bei Endokarditis, ja beim neutropenen Patienten Klinische Hinweise zeigen, dass subinhibitorische Konzentrationen in Kombination mit Immunsystem BS 17 ausreichen...

18 T i g e c y c l i n (Preis) S t a p h. a u r e u s M R S A S t r e p t o k o k k e n, Pneumokokken E n t e r o k o k k e n H a e m o p h i l u s E. c o l i, P r o t e u s, S a l m o n e l e n E n t e r o b a c t e r P s e u d o m o n a s A n a e r o b i e r * * * - " a t y p i s c h e " : M y k o - p l a s m e n, C h l a m y d i e n, L e g i o n e l l e n Post-hoc Analyse der bakteriämischen Verläufe aus Studien zu Haut-/Weichteil, Pneumonie, Intaabd. Inf.: Kein Unterschied in Effektivität zu Vergleichssubst.bei schwer Kranken Patienten mit Bakteriämie (Gardiner CID 2010)

19 Linezolid (Preis) Linezolid ***** (!) Staph. aureus MRSA Streptokokken, Pneumokokken Enterokokken Haemophilus E. coli, Proteus, Salmonellen Enterobacter Pseudomonas Anaerobier "atypische": Mykoplasmen, Chlamydien, Legionellen Wirkt auch gegen VREC und VRSA!!

20 D a p t o m y c i n (Preis) S t a p h. a u r e u s M R S A S t r e p t o k o k k e n, Pneumokokken E n t e r o k o k k e n * * * in k l. VRE H a e m o p h i l u s E. c o l i, P r o t e u s, S a l m o n e l l e n E n t e r o b a c t e r P s e u d o m o n a s A n a e r o b i e r " a t y p i s c h e " : M y k o - p l a s m e n, C h l a m y d i e n, L e g i o n e l l e n

21 Zusammenfassung Optimierung von Antibiotikatherapie integriert Wissen über Erregerepidemiologie bei def. Infektionen Wissen um Empfindlichkeit von Erregern Gute Kenntnis der klinischen Therapiestudien Was fehlt noch? BS 21 Gute klinische Algorithmen zur Optimierung Anpassung an Kulturresultate für Fokussierung Optimierung von Dosisregimes zur besseren Wirksamkeit und Toxizität Reduktion von Therapiedauer

22 Penicilline Penicillin G 6 x 5 Mio U i.v./ Penicillin V 3 x 1 Mio U p.o. Ampicillin 3 x 2-5 g i.v./ Amoxicillin 3 x 1 g Mezlocillin 3 x 2 g i.v. Piperacillin 3 x 2-4 g i.v. Nachteil: anfällig für Penicillinasen Flucloxacillin 4 x 2 g i.v., 4 x 500 mg p.o. schmales Spektrum, aber Penicillinasen-fest Staphylokokken-Antibiotikum alle: Dosisreduktion bei Niereninsuffizienz

23 Penicilline (Preis) Penicillin G * Ampicillin ** Piperacillin ** Piperacillin Sulbactam *** Flucloxacillin ** Staph. aureus MRSA Streptokokken, Pneumokokken Enterokokken Haemophilus E. coli, Proteus, Salmonellen Enterobacter Pseudomonas Anaerobier () () () (()) "atypische": Mykoplasmen, Chlamydien, Legionellen -

24 Cephalosporine Werden in 3 Gruppen (Generationen) eingeteilt: 1.) Cefazolin 3 x 2 g i.v. Cefalexin 4 x 500 mg p.o., Cefaclor 4 x 500 mg p.o. 2.) Cefuroxim 3 x 1,5 g i.v. Cefuroxim-Axetil 2 x 500 mg p.o. 3a.) Ceftriaxon 1 x 2 g i.v., Cefotaxim 3 x 2 g i.v. 3b.) Ceftazidim 3 x (1 -) 2 g i.v. Dosisreduktion bei Niereninsuffizienz bei allen Cephalosporinen außer Ceftriaxon und Cefaclor beachte die "Enterokokkenlücke" bei allen Cephalosporinen

25 Cephalo - sporine (Preis) Cefazolin * Cefuroxim ** Ceftriaxon ** Ceftazidim **** Staph. aureus MRSA Streptokokken, Pneumokokken Enterokokken Haemophilus () - - E. coli, Proteus, Salmonellen Enterobacter Pseudomonas Anaerobier "atypische": Myko - plasmen, Chlamydien, Legionellen

26 Carbapeneme Reserveantibiotika mit extrem breitem Wirkungsspektrum g., g- und anaerob. gute Gewebspenetration ( Pankreatitis!) brauchbare ZNS-Penetration Imipenem 3 x (500-)1000 mg i.v. Meropenem 3 x (0,5 -) 1 g i.v. Doripenem 3 x 0,5 (bessere Pseudomonaswirksamkeit?) Ertapenem 1x 1g (keine Pseudomonaswirksamkeit!!)

27 Carbapeneme Meropenem Imipenem Doripenem Ertapenem *** *** Staph. aureus MRSA Streptokokken, Pneumokokken Enterokokken Haemophilus - - E. coli, Proteus, Salmonellen Enterobacter Pseudomonas Anaerobier "atypische": Mykoplasmen, Chlamydien, Legionellen Praktisch einzige Lücken: Stenotrophomonas, MRSA, Mykoplasmen, Chlamydien, Legionellen (Pseudomonas bei Ertapenem)

28 Vancomycin Teicoplanin (Preis) Vancomycin **, Teico- Planin *** Staph. aureus MRSA Streptokokken, Pneumokokken Enterokokken Haemophilus E. coli, Proteus, Salmonellen Enterobacter Pseudomonas Anaerobier "atypische": Mykoplasmen, Chlamydien, Legionellen

29 Fluorochinolone Ciprofloxacin (Gr2) Levofloxacin (Gr 3 ) Moxifloxacin (Gr 4 ) Staph. aureus MRSA Streptokokken, Pneumokokken Enterokokken Haemophilus E. coli, Proteus, Salmonellen Enterobacter () - / - Pseudomonas Anaerobier "atypische": Mykoplasmen, Chlamydien, Legionellen - - i.v. ** bis *** p.o. *

30 Makrolide Erythromycin* (Preis) Staph. aureus MRSA Streptokokken, Pneumokokken Enterokokken Haemophilus E. coli, Proteus, Salmonellen Enterobacter Pseudomonas Anaerobier "atypische": Mykoplasmen, Chlamydien, Legionellen - () Clarithromycin** Azithromycin**

31 Cotrimoxazol (TMP/SMX) Cotrimoxazol Staph. aureus MRSA Streptokokken, Pneumokokken Enterokokken Haemophilus E. coli, Proteus, Klebsiellen Enterobacter Pseudomonas Anaerobier () () "atypische": Mykoplasmen, Chlamydien, Legionellen (Preis: *)

32 Anaerobier- Mittel Metronidazol Clindamycin Staph. aureus MRSA Streptokokken, Pneumokokken Enterokokken Haemophilus E. coli, Proteus, Salmonellen Enterobacter Pseudomonas Anaerobier * ** "atypische": Mykoplasmen, Chlamydien, Legionellen Clindamycin: gute Penetration in die Lunge, evtl. Knochen, Metronidazol: optimal für Abdomen (in Komb. mit anderen AB, für Parasiten, geht relativ gut ins ZNS

33 Ändern einer erfolgreichen Therapie? 60j. Pat. Mit CAP, CRB 1, stat. Therapie mit Moxifloxacin iv. Kultur: S.pneumoniae Tag 2 Umstellung auf Penicillin G oder Fortführung der Therapie? Wirkt Penicillin G klinisch besser? Auch in dieser Situation? Reduziert Fokussierung Kosten, Resistenzen und Dauer? Funktioniert das Konzept im klinischen Setting? BS 33

34 Ändern einer erfolgreichen Therapie? Es exisitiert keine Studie, die einen Unterschied für Fortführung vs. Deeskalation/Fokussierung evaluiert Deeskalation/Fokussierung kann zur Reduktion von Dauer und Kosten (23%) der Therapie führen Resistenzen? Aber adjustierte Therapie häufig falsch als empirische BS 34 Berild, JAC 2005; Mettler BMC Inf. Dis. 2007

35 Linezolid (Preis) Linezolid ***** (!) Staph. aureus MRSA Streptokokken, Pneumokokken Enterokokken Haemophilus E. coli, Proteus, Salmonellen Enterobacter Pseudomonas Anaerobier "atypische": Mykoplasmen, Chlamydien, Legionellen Wirkt auch gegen VREC und VRSA!!

36 T i g e c y c l i n (Preis) S t a p h. a u r e u s M R S A S t r e p t o k o k k e n, Pneumokokken E n t e r o k o k k e n H a e m o p h i l u s E. c o l i, P r o t e u s, S a l m o n e l e n E n t e r o b a c t e r P s e u d o m o n a s A n a e r o b i e r * * * - " a t y p i s c h e " : M y k o - p l a s m e n, C h l a m y d i e n, L e g i o n e l l e n

37 D a p t o m y c i n (Preis) S t a p h. a u r e u s M R S A S t r e p t o k o k k e n, Pneumokokken E n t e r o k o k k e n * * * in k l. VRE H a e m o p h i l u s E. c o l i, P r o t e u s, S a l m o n e l l e n E n t e r o b a c t e r P s e u d o m o n a s A n a e r o b i e r " a t y p i s c h e " : M y k o - p l a s m e n, C h l a m y d i e n, L e g i o n e l l e n