THERAPIE DES NIERENZELLCARCINOMS

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1 THERAPIE DES NIERENZELLCARCINOMS CATHARINA WENZEL UNIVERSITÄTSKLINIK FÜR INNERE MEDIZIN I, KLINISCHE ABTEILUNG FÜR ONKOLOGIE, MEDIZINISCHE UNIVERSITÄT WIEN

2 SUBTYPEN: PATHOLOGIE DES RCC Klarzellig 75% Papillär 15% Chromophob 5% Onkozytom 5% 75% klarzellige RCC

3 ÄTIOLOGIE DES RCC RISIKOFAKTOREN: Nikotinabusus Exposition von Asbest und Schwermetallen chronische Niereninsuffizienz Adipositas positive Familienanamnese Verlust des von Hippel-Lindau Gens (95%)

4 THE HER / erbb SIGNALLING NETWORK LPA, thrombin ET, etc. TGFα (1) EGF (1) Epiregulin (1,4) β-cellulin (1) HB-EGF (1,4) Amphiregulin (1) NRG1 NRG2 (3,4) α β (4) α β NRG3 (4) NRG4 (4) Cytokines Ligands Input layer Receptor dimers Src Signalprocessing layer Cbl PLCγ PKC PI3K Akt Bad S6K Shp2 GAP Ras-GDP Ras-GTP RAF MEK MAPK Sos Grb2 Shc PAK JNKK JNK Nck Vav Rac Abl Grb7 Crk Jak Adaptors and enzymes Cascades Jun Sp1 Myc Fos Elk Egr1 Stat Transcription factors Output layer Apoptosis Migration Growth Adhesion Differentiation Yarden Y, Sliwkowski M. Nat Rev Mol Cell Biol 2001;2:127 37

5 PATHWAYS DES RCC PTEN PI3K EGFR TK ras pakt raf mtor MAPK HIF1 VEGF vhl Survival Proliferation

6 THERAPIEOPTIONEN DES RCC Kurative Therapie: Operation Adjuvante Therapie: Nur bei high-risk Patienten in den USA Palliative Therapie: Endokrine Therapie Chemotherapie Immuntherapie STI (signal transduction inhibitors) und Antiangiogenese

7 ENDOKRINE THERAPIE nicht mehr etabliert Medroxyprogesteronacetat Tamoxifen niedrige Ansprechraten (5% - 10%) kein Einfluß auf das Gesamtüberleben

8 CHEMOTHERAPIE Capecitabine oral prodrug von 5-FU am besten etablierte Substanz Ansprechrate < 10% Gemcitabine nebenwirkungsarme Option bei massiv vorbehandelten Patienten Ansprechrate < 10% Vinorelbine Ansprechrate < 10%

9 AKTIVIERUNG VON CAPECITABINE Intestine Liver 5'-DFCR 5'-DFUR Healthy Tissue Capecitabine Prodrug CE Capecitabine Tumor CyD 5'-DFCR 5'-DFCR CyD Trojan Horse Effect 5'-DFUR 5'-DFCR = 5'-deoxy-5-fluorocytidine; 5'-DFUR = 5'-deoxy-5-fluorouridine; CyD = cytidine deaminase; CE = carboxylesterase 5'-DFUR Thymidine phosphorylase (TP) 5-FU Drug

10 IMMUNTHERAPIE Ziel: Verlängerung des progressionsfreien und Gesamtüberlebens objektive Responseraten eher niedrig Ausnahmen: Hochdosis IL-2 Graft vs. Tumorreaktion durch allogene SZT Responseraten bis zu ~ 50% Hohe Toxizität limitiert Einsatz (Mort. ~ 8%)

11 IMMUNTHERAPIE Interferon-alpha: Ansprechrate Monotherapie: 6% - 12% Einzige Substanz mit nachgewiesener Überlebensverlängerung IFN-alpha vs. Placebo 1-Jahresüberleben: 53% vs. 43% IFN-alpha + Nephrektomie vs. Nephrektomie OS: 13,6 Mo vs. 7,8 Mo IFN-alpha nicht bei bad prognosis

12 IMMUNTHERAPIE Interferon-gamma: Ansprechrate: 0% - 33% Kombinationspartner für IL-2

13 IMMUNTHERAPIE Interleukin-2: Monotherapie Hochdosistherapie Inhalativ pulmonale Sekundaria Kombinationstherapie Interferone höheres Ansprechen und längeres progressionsfreies Überleben Ansprechrate: 6-19%

14 IMMUNTHERAPIE Interleukin-2 - Hochdosistherapie: IL-2 + IFN-alpha vs HD IL-2 OR 10% vs. 23% 3-year CR 0% vs. 7% liver + bone 2% vs. 23% HD-IL-2 kann langanhaltende Remissionsraten und Heilung bewirken.

15 SIGNAL TRANSDUCTION INHIBITORS PTEN PI3K pakt EGFR TK Erlotinib Gefitinib Cetuximab ras raf mtor MAPK HIF1 VEGF vhl Survival Proliferation

16 SIGNAL TRANSDUCTION INHIBITORS Cetuximab: monoklonaler chimerer Antikörper gegen EGFR (epidermal growth factor receptor) Monotherapie kein Vorteil gegenüber IFN-alpha

17 SIGNAL TRANSDUCTION INHIBITORS Erlotinib und Gefitinib: Inhibitoren der intrazellulären Tyrosinkinase von EGFR Gefitinib: Monotherapie SD 38% - 53% kein objektiver Response geringe Toxizität

18 SIGNAL TRANSDUCTION INHIBITORS Erlotinib: optimaler Kombinationspartner für Bevacizumab Ansprechrate: 25% Clinical Benefit Rate: 86% PFS: 11 Mo OS: 18 Mo Haupttoxizität: Akne

19 SIGNAL TRANSDUCTION INHIBITORS PTEN PI3K pakt EGFR TK Erlotinib Gefitinib Cetuximab ras raf mtor MAPK HIF1 vhl Survival Proliferation VEGF Bevacizumab

20 SIGNAL TRANSDUCTION INHIBITORS Bevacizumab: monoklonaler humanisierter Antikörper gegen VEGF (vascular endothelial growth factor) Monotherapie: Ansprechrate ~ 10% signifikant verlängerte TTP (vs. Placebo)

21 SIGNAL TRANSDUCTION INHIBITORS EGFR Cetuximab PTEN PI3K TK ras pakt Erlotinib Gefitinib Sorafinib raf mtor MAPK HIF1 vhl Survival Proliferation VEGF Bevacizumab

22 SIGNAL TRANSDUCTION INHIBITORS Sorafinib (raf-inhibitor, multi-targeted Tyrosinkinase-Inhibitor of VEGFR + PDGFR): Phase III Sorafinib vs. Placebo (~700 Pat): (sec. line, nach Immuntherapie) PR 2% 0% SD 78% 55% (!) PFS 24 Wo 12 Wo Toxizität (gleich): Hand-Fuß-Syndrom, Akne, arterielle Hypertonie, Diarrhoe, Müdigkeit

23 SIGNAL TRANSDUCTION INHIBITORS Sorafinib (raf-inhibitor, multi-targeted Tyrosinkinase-Inhibitor of VEGFR + PDGFR): Phase III Sorafinib vs. Placebo (~900 Pat): (80% sec. line, nach Immuntherapie) CR <1% 0% PR 10% 2% SD 74% 53% (!) PFS 5,5 Wo 2,8 Wo OS not reached 14,7 Mo 39% improve of survival

24 SIGNAL TRANSDUCTION INHIBITORS EGFR Cetuximab PTEN PI3K TK ras pakt Erlotinib Gefitinib Sorafinib raf mtor Rapamycin Sirolimus Temsirolimus / CCI-779 RAD 001 MAPK HIF1 vhl Survival Proliferation VEGF Bevacizumab

25 SIGNAL TRANSDUCTION INHIBITORS mtor (mammalian target of rapamycin) - Inhibitoren: Randomisierte Phase II-Studie mit CCI-779: 111 Patienten mit advanced RCC Ansprechrate: 7% (MR: 26%) Median survival: Toxizität: 15 Monate Akne Mukositis

26 SIGNAL TRANSDUCTION INHIBITORS Sunitinib (multi-targeted Tyrosinkinase- Inhibitor of VEGFR + PDGFR): Keine randomisierten Studien (Phase II): OR: > 40% PFR: 8,2 Mo

27 ANTIANGIOGENESE Bevacizumab Thalidomid: In den meisten Arbeiten konnte kein Einfluß auf das Gesamtüberleben oder eine Steigerung der Ansprechrate gefunden werden

28 ZUSAMMENFASSUNG Ungenügende Wirksamkeit der etablierten Therapiekonzepte Erstmals durch neue Medikamente eine zielgerichtete Behandlung möglich Zur Standarddefinition weitere Studien notwendig

29 FUTURE TRIALS IFN +/- Avastin IFN vs. Sorafenib IFN vs. Sunitinib IFN vs. Temsirolimus vs. Kombination Sunitinib vs. cont. Sunitinib vs. IFN + Sunitinib Viele andere Phase I/II Studien mit Velcade, Gem-Cap,...