Das Komplementsystem. Effektorwirkungen. Der humorale Effektorapparat des angeborenen Immunsystems

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Britta Winkler
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1 Das Komplementsystem Der humorale Effektorapparat des angeborenen Immunsystems Hitzeempfindlicher Bestandteil des Plasmas Hitzebehandlung (56 ºC): Inaktivierung der bakteriziden Wirkung des Plasmas Ergänzt = komplementiert die antibakterielle Aktivität der Antikörper > 30 Plasma- und Zelloberflächenproteine Opsonisierung + Lyse (Zerstörung) + Entzündung Leber (akt. Makrophagen, akt. Endothelzellen) Triggered Enzymkaskade Limitierte Proteolyse Proteasen Sezernierte Form: Zymogene (Proenzyme inaktive Vorstufenenzyme) Aktivierung: proteolytische Spaltung lokal, an Infektionsherd, an geeigneter Oberfläche über Triggered Enzymkaskade: Verstärkung der Wirkung Limitierte Proteolyse: Verhinderung der unkontrollierten Aktivierung (homologe Lyse) Regulatorproteine Komplementaktivierung 1. Klassischer Weg: Antigen-Antikörper- Komplex = Immunkomplex (mit IgG oder IgM) 2. Lektin-Weg: MBL = Mannose-bindendes Lektin (MBL-MASP-Komplex) 3. Alternativer Weg: Pathogenoberflächen Die Reaktionswege laufen zusammen und erzeugen denselben Effektorkomplex Effektorwirkungen 1. Opsonisierung Phagozyten: Komplementrezeptoren 2. Chemoattraktoren = chemische Lockstoffe: die kleineren Fragmente einiger Komplementproteine 3. Lysekomplex = MAC (Membrane Attack Complex; membranangreifender Komplex): der gemeinsame Effektorkomplex Poren in der Zielzellmembran Effektorwirkungen Chemoattraktoren Opsonisierung Lyse (MAC) 1

Endothelzellen) Triggered Enzymkaskade Limitierte Proteolyse Proteasen Sezernierte Form: Zymogene (Proenzyme inaktive Vorstufenenzyme) Aktivierung: proteolytische Spaltung lokal, an Infektionsherd,

2 Elemente des Komplementsystems 1. Effektormoleküle Proteasen terminale Komponenten des MAC 2. Regulatorproteine lösliche und membrangebundene Schutz vor homologer Lyse (Beschädigung eigener Zellen) 3. Komplementrezeptoren Nomenklatur Klassischer Weg: C und eine Zahl (z.b. C3) Zahlen: nach der Reihenfolge der Aktivierung Proteolyse: zwei Fragmente; das grössere: b das kleinere: a (z.b. C3a, C3b) - grössere Fragmente: Fortsetzung der Kaskade - kleinere Fragmente: lösliche Mediatoren Lektin-Weg: nach der Funktion der Proteine - Mannose-bindendes Lektin (Mannan Binding Lectin; MBL) - MBL-assoziierte Serin-Protease (MBL-Associated Serin Protease; MASP) Nomenklatur Alternativer Weg: Faktoren (Faktor B, Faktor D, Faktor P = Properdin) Regulatorproteine: nach ihrer Aktivität - Decay Accelerating Factor; DAF), - Membrane Cofaktor der Proteolyse; MCP) - Homologous Restriction Factor; HRF) Komplementrezeptoren: nach ihren Liganden +/- CD-Kennziffer Die wesentlichen Komponenten frühe Ereignisse Erzeugung von C3-Konvertasen (klassische und alternative) * Spaltung von C3 (C3-Konvertase): zentraler Schritt C3a: Peptidmediator für Entzündungsreaktionen C3b: eines der wichtigsten Effektormoleküle -Opsonin - Bindung an C3-Konvertase Erzeugung von C5-Konvertase * Spaltung von C5 (C5-Konvertase) C5a: wichtigster Entzündungsmediator C5b: späte Ereignisse gemeinsame Endstrecke C5b-C9 Lysekomplex (MAC) I. Der klassische Weg IgG- oder IgM-enthaltene Immunkomplexe Verknüpfung der angeborenen und adaptiven Immunitäten AK-Molekül: Konformationsänderung nach Bindung des AG Bindung an C1 (Fc) Native AK: keine Komplementaktivierung AK: Fab- und Fc-Teile 2

C3) Zahlen: nach der Reihenfolge der Aktivierung Proteolyse: zwei Fragmente; das grössere: b

3 I. Der klassische Weg C1 C1: 5 UE (Ca 2+ ) C1q + 2 x C1r + 2 x C1s = C1qr 2 s 2 C1q-UE: Lektin aus der Kollektin-Proteinfamilie: kollagenähnliche Domänen Lektindomänen 18 (6x3) Polypeptidketten kollagenähnliches Schwanz globulärer Kopfteil Tulpenstrauβ -Struktur AK globuläre Kopfteile von C1q Erforderlich: 2x [AK Fc C1q]-Verknüpfungen IgA, IgE, IgD, IgG4: keine Aktivierung IgM: Pentamer IgG: Monomer (IgG1 > IgG3 > IgG2) I. Der klassische Weg C1s UE: Spaltung von C4 C4a und C4b C4b assoziiert mit C1-Komplex; C2 verknüpft an C4b C1s UE: Spaltung von C2 C2a und C2b C4b2a: klassische C3-Konvertase C4b2a: klassische C3-Konvertase C3: Heterodimer (α- und β- Ketten, S-S -Brücken) Spaltung von C3 C3a, C3b Thioestergruppe in der α- Kette des C3b-Fragments zugänglich OH- oder NH 2 -Gruppen: Ester- oder Amidbindungen C3b kovalent verknüpft Inaktivierung der Thioestergruppe: H 2 O COOH-; ic3b C4b2a3b: klassische C5-Konvertase C5 bindet an C3b im C4b2a3b-Komplex Spaltung von C5 C5a und C5b C5b bindet an die Pathogenoberfläche 3

4 II. Der Lektin-Weg MBL: dem C1q ähnliche Struktur (Kollektin) -Opsonin - bindet und aktiviert Serin-Proteasen MASP-1 und MASP-2 : zu C1r und C1s homolog (Verdopplung eines gemeinsamen Vorfahrengens) ähnliche enzymatische Aktivität MBL MASP-Komplex spaltet C4 und C2 C4b2a: klassische C3-Konvertase III. Der alternative Weg Pathogenoberflächen; Spontane Hydrolyse von C3 Körperzellen: inhibitorische Faktoren fehlen bei Bakterien Spontane Hydrolyse einer Thioestergruppe des C3-Moleküls ( Wasserkatalyse ) C3i = C3(H 2 O) (partiell aktive C3-Form) C3i: Pathogenoberflächen Mg 2+ : Faktor B Faktor D spaltet den Faktor B Ba, Bb C3iBb: alternative C3-Konvertase (Stabilisierung: Properdin) Spaltung von C3 C3b Assoziieren weitere Faktoren B mit C3b Faktor D spaltet den Faktor B Ba, Bb C3bBb: weitere C3-Konvertasen positive Rückkoppelungsschleife: C3b als Endprodukt und Bestandteil des Enzyms C3b verknüpft an C3-Konvertase (C3iBb bzw. C3bBb) alternative C5-Konvertase (C3iBb3b bzw. C3bBb3b) Spaltung von C5 C5a, C5b C5b bindet an die Pathogenoberfläche Gemeinsame Endstrecke und MAC C5b + C6 + C7 C5b67 Vertiefung in die Zielzellmembran; + C8 und mehrere C9 MAC MAC: Homologie zu Perforinen (CTL, NK) Poren (Ø = nm) Lyse C1-Inhibitor (C1INH) Faktor I (I) C4-bindendes Protein (C4BP) Faktor H (H) Protein S (Vitronectin) Properdin (P) Lösliche Regulatorproteine Serin-Proteäse-Inhibitor (Serpin); bindet an aktiviertes C1r, C1r oder MASP-1 und MASP-2 und trennt sie von C1q oder MBL Serin-Protease, die unterstützt von H, C4BP, MCP oder CR1 C3b und C4b spaltet und so die C3- Konvertase inaktiviert verhindert das Entstehen der klassischen C3- Konvertase; Cofaktor für C4b-Spaltung durch I verhindert das Entstehen der alternativen C3- Konvertase; Cofaktor für C3b-Spaltung durch I bindet an C5b67-Komplex; verhindert die Aktivität des MAC und so die homologe Lyse stabilisiert die alternative C3-Konvertase (reguliert positiv, d.h. stimuliert ) 4

Der alternative Weg Pathogenoberflächen; Spontane Hydrolyse von C3 Körperzellen: inhibitorische Faktoren fehlen bei Bakterien Spontane Hydrolyse einer Thioestergruppe des C3-Moleküls ( Wasserkatalyse

5 Membrangebundene Regulatorproteine Decay-Accelerating Factor (DAF; CD55) Membran-Cofaktor der Proteolyse (MCP; CD46) Komplementrezeptor 1 (CR1; CD35) Protectin = Membrane Inhibitor of Reactive Lysis (MIRL; CD59) Homologous Restriction Factor (HRF) stimuliert die Dissoziierung der klassischen und alternativen C3-Konvertasen (C4b2a, C3bBb) Membranprotein, das die Inaktivierung von C3b und C4b stimuliert und so das Entstehen der C3- Konvertasen verhindert; Cofaktor für I Membranprotein, das die Inaktivierung von C3b und C4b stimuliert und so das Entstehen der C3- Konvertasen verhindert; Cofaktor für I verhindert die Bindung von C9 an C8 und so die Zusammenlagerung des MAC; hemmt die homologe Lyse verhindert die Bindung der Proteine C9 an die autologen Zellen und hemmt die homologe Lyse Regulatorproteine klassischer Weg Lektin-Weg alternativer Weg löslich membrangebunden Komplementrezeptoren (CRs) CR1 (CD35) C3b, ic3b Opsonisierung CR3 (CD11b/CD18), CR4 (CD11c/CD18) ic3b Opsonisierung CR2 (CD21) C3dg CR2: Teil des Corezeptorkomplexes an B-Zellen (Verstärkerung das über den BCR-empfangene Signal); höheres Signal über BCR, wenn das Pathogen mit C3dg bedeckt ist Die Komplementaktivierung verstärkt die Antikörperantwort C5aR (CD88), C3aR C5a, C3a 7TM-Proteine mit Guaninnucleotid-bindenden Proteinen (G-Proteinen) gekoppelt; lokale Entzündungsreaktion Folgen der Komplementaktivierung 1. Komplementvermittelte Lyse (MAC) Escape: molekulare Mimikry Expression von Komplementregulatorproteinen 2. Opsonisierung C3b, ic3b (Opsonine) CR1, CR3, CR4 (Opsoninrez.) 3. Chemotaxis Anlocken von Phagozyten an den Infektionsherd Chemoattraktoren = chemische Lockstoffe: C5a > C3a 4. Lokale Entzündungsreaktion C5a, C3a > C4a: Anaphylatoxine Degranulierung von Ba/Mast, Vergröβerung der Durchlässigkeit von Blutgefäβen 5

stimuliert und so das Entstehen der C3- Konvertasen verhindert; Cofaktor für I Membranprotein, das die Inaktivierung von C3b und C4b stimuliert und so das Entstehen der C3- Konvertasen verhindert;

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