Angeborene / Unspezifische Abwehrm

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1 Angeborene / Unspezifische Abwehrm Konzeptvorlesung Immunologie Prof. Dr. med. Clemens Dahinden Institut für Immunologie Für Fragen clemens.dahinden@iib.unibe.ch Beige Umrandet: Nur Beispiele, Kein Lernstoff Angeborene Abwehrmechanismen Folie 1

2 Aufgaben des Immunsystems Unterscheidung Selbst Fremd? Antigen-Erkennung Unterscheidung Harmlos Gefährlich? Entzündung Unterscheidung Art? / Was? Art der Entzündung Art der Immunität Angeborene Abwehrmechanismen Folie 2

3 Angeborenes Adaptives Immunsystem Insult / Nekrose Pathogen = Gefahr Antigen Pattern Erkennung Angeborenes Immunsystem (Entzündung Abwehr ) Reparatur Zytokine Kostimulation Komlement Zytokine T-Zellen Antikörper Fremd Erkennung Adaptives Immunsystem (Immunantwort Klonale Expansion) Immunität Angeborene Abwehrmechanismen Folie 3

4 Angeborenes vs Adaptives Immunsystem Angeborenes Immunsystem Adaptives Immunsystem Entzündung / Abwehr -Phylogenetisch älter -Sofort verfügbar -Angeborene Immunität Funktion Antigen Erkennung -Phylogenetisch jünger -Braucht Zeit -Erworbene Immunität Myeloide Zellen -Neutrophile -Eosinophile -Basophile -Monozyten Lymphozyten: NK-Zellen Zellen Lymphozyten -B-Zellen -T-Zellen (CD4 Helfer) (CD8 Zytotoxisch) -Komplement -Lektine -Zytokine Humoral -Immunoglobuline -Komplement -Zytokine Angeborene Abwehrmechanismen Folie 4

5 Fremderkennung des angeborenen Immunsystems Gefahr-Signale Polysacharide Prokariote Signalpeptide LPS / Endotoxin / Lipid A Andere Produkte von Pathogenen Prokariotes DNS Verändertes / fehlendes Selbst Zellschädigung / Nekrose Angeborene Abwehrmechanismen Folie 5

6 Fremderkennung des angeborenen Immunsystems Lektine: Erkennung von Polysachariden 1. Soluble Lektine (humoral): wie Collektine (C-Typ Lektin Familie) -z.b. Mannose binding protein (MBP) / Surfactant Proteine Kollagen Struktur Lektin Domäne Zucker -Bindung an Rezeptoren (CR1/CD35) fördert Phagozytose -Aktivierung von Komplement Struktur MBP Trimer Bindung an Zucker Spezifität des MBP: Fucose Mannose N-acetyl -galactosamin WWW Link (Swissprot) 2. Rezeptoren (zellulär): Lektin-Rezeptoren auf Phagozyten - z.b. Mannose Rezeptor / Scavenger -Rezeptoren Angeborene Abwehrmechanismen Folie 6

7 Fremderkennung des angeborenen Immunsystems: Avidität durch repetitive Strukuren und Multimere Pattern Erkennung: - Breite Spezifität / Niedrige Affinität SP-A Erhöhung der Avidität druch: - Repetitive Strukturen des Liganden (z.b. Polysacharide / Zellwände) - Multimere Rezeptoren Monomer Trimer Beispiel: Surfactant Protein A Mannose binding Protein 6 x Trimer Avidität Angeborene Abwehrmechanismen Folie 7

8 Fremderkennung des angeborenen Immunsystems Pentraxine Beispiele: C-reaktives Protein (CRP) Serum Amyloid P (SAP) Pentraxin 3 Pentamer C-reaktives Protein (CRP) -Akut Phase Protein (von Leber gebildet) Bindet: -Phospholipide (Phosphorylcholin) -DNA / -Histone Aktiviert Komplement - Bindet C1q (Klassischer Weg) CRP Struktur Im Komplex mit Phosphorylcholin Angeborene Abwehrmechanismen Folie 8 WWW LINK CRP (Swissprot)

9 Natürliche Antikörper: IgM Grosses Repertoir z.t. in Germline Konfiguration Niedrige Affinität Breite Spezifität / Kreuzreaktionen Hohe Avidität wegen Multivalenz Aktivierung von Komplement Angeborene Abwehrmechanismen Folie 9

10 Wege der Komplementaktivierung Angeborenes IS Adaptives IS Alternativer Weg Lektin Weg Klassischer Weg Oberfläche ohne Inhibitoren Polysacharide Immunkomplexe C3b / C3i MBP C1q B MASP1 MASP2 C1r C1s D P C2 C4 C2 C4 Amplifikations Weg C3 C3b Angeborene Abwehrmechanismen Folie 10

11 Komplementaktivierung und Funktion: Link zwischen Erkennung und Effektoren Oberfläche ohne Inhibitoren Polysacharide Immunkomplexe Alternativer Weg Lektin Weg Klassischer Weg C3b / C3i MBP C1q Komplement Aktivierung C3a C5a: Anaphylatoxine Chemotaxis von Leukozyten C3b C3bi: Opsonisierung Entfernung von Immunkomplexen C9 Lytischer Komplex: Lyse von Zellen / Pathogenen C3bi C3d C3dg: Bindet CR2 (CD21) Stimuliert B-Zellen Immunoglobuline + Angeborene Abwehrmechanismen Folie 11

12 Komplement Aktivierung: Übersicht Lektin Weg MBP / MASP Klassischer Weg C1q / C1r, C1s Alternativer - Amplifikations-Weg Angeborene Abwehrmechanismen Folie 12

13 Komplement: Regulatoren / Inhibitoren Problem: C3 ist Substrat und Kofaktor der C3 Konvertase --- sofortiger Komplementverbrauch ohne Inhibitoren Regulatoren der Fluid Phase: Beispiel: Inhibition C3-Konvertase - Verhindern Komplementaktivierung und Verbrauch im Plasma Membrangebundene Regulatoren : - Schützen die eigenen Körperzellen vor Attacke durch Komplement Fluid Phase: Zellmembran: CR1 C1-INH C4bp H S-Protein SP-40 C1 C4b C3b C9 C9 MCP DAF CR1 HRF CD59 C4b/C3b C4b/C3b C4b/C3b C9 C9 Angeborene Abwehrmechanismen Folie 13

14 Fremderkennung des angeborenen Immunsystems Prokariote Signalpeptide (N-Formyl-Metionyl-Peptide) Chemotaktischer Faktor Rezeptoren: 7-transmembran G-Protein gekoppelt Funktion: Chemotaktische Migration / Zellaktivierung von Leukozyten Modell Rezeptor-Ligand Weitere Chemotaktische Faktoren (Klassen und Beispiele): N-formyl-Met-Peptide C5a Leukotrien B4 / PAF Bakteriell, Exogen Komplement, Humoral Lipid, Zellulär Film (mov Datei) Chemokine Angeborene Abwehrmechanismen Folie 14 Peptid, Zellulär

15 Chemokine CC-Chemokine CXC-Chemokine - Viele Proteine (>40) - Gleiche Struktur - Von Zellen gebildete Chemotaxine - Leukozyten Migration und Zell-Aktivation - Unterschiedliche Selektivität für Leukozyten Subpopulationen - 7-transmembran Rezeptoren (Gi-Protein gekoppelt) Angeborene Abwehrmechanismen Folie 15

16 Neutrophile Granulozyten Primäre Abwehrzellen des angeborenen IS Soluble Aktivatoren Chemotaxine / Zytokine (TNF, GM-CSF) Partikuläre Aktivatoren / Phagozytose Mikroorganismen, Obsonine, Immunkomplexe Stärke der Aktivierung Tertiärgranula: Gelatinase / Integrine Sekundärgranula: Lysozym / Laktoferrin Primärgranula: Enzyme / Defensine Plasmamembran NADPH-Oxidase Sauerstoffradikale Chemotaxis / Adhärenz Bakteriostatisch Bakterizid Zytotoxisch Entzündungsmediatoren Zytokine Abtötung der Mikroorganismen Gewebeschaden z.b. Abszess Angeborene Abwehrmechanismen Folie 16

17 Zytotoxische Radikale (Superoxid, Stickoxid) Degranulation Induktion (Mono) Aktivierung (Neutro / Mono) Enzym Myelo- Peroxidase Induzierbare NO-Synthase O 2 -Synthase = NADPH Oxidase Substrate Wichtigste Produkte Effekte (Beispiele Oxidation Chlorination Tyr-Nitration Nitrosylation Tyrosin- Nitration Oxidation Angeborene Abwehrmechanismen Folie 17

18 Fremderkennung des angeborenen Immunsystems LPS / Endotoxin / Lipid A Lipid A Core / Variable Polysacharid Lipid A LPS / Lipid A Rezeptoren Lektine Komplement Mediatoren Zytokine -TNF; IL-1, IL-6, IL-8 Entzündung Schock Opsonisierung Phagozytose Chemotaxis Lyse Angeborene Abwehrmechanismen Folie 18

19 LPS / Endotoxin / Lipid A Bindungsproteine + Rezeptoren LPS-bindende Protein-Familie LPS-Rezeptoren CD14 + Toll-like Rezeptor 4 Struktur LBP LBP (LPS binding protein) -aus Leber (akut Phase Protein) -bindet Lipid A + gram- Bakterien -nicht bakterizid -opsonisierend -erhöht Effekte des LPS BPI (bactericidal permeability inducing) -aus Neutrophilen Granula -bindet Lipid A + gram- Bakterien -bakterizid -nicht opsonisierend -inhibiert Effekte des LPS TLR4 Signal Entzündung Angeborene Abwehrmechanismen Folie 19

20 Signaltransduktion and zelluläre Effekte: Gemeinsamkeiten von Lipid A mit IL-1 und IL-18 Homologe intrazelluläre Domäne ähnliche Signaltransduktion ähnliche Effekte durch Pathogen-Produkte und proinflammatorische Zytokine Angeborene Abwehrmechanismen Folie 20

21 Interleukin-1 / Toll-like Rezeptor Familie (TIR) Extrazelullär: Ligandenspezifität Zytokine (IL-1 / IL-18) Pathogen-Produkte Intrazellulär: Signaltransduktion TLR7 TLR8 TLR9 Zellaktivierung Expression von proinflammatorischen Zytokinen Angeborene Abwehrmechanismen Folie 21

22 Pattern Erkennung durch Toll-like Rezeptoren: andere Pathogen-Produkte / prokariotes DNA Lipid A / LPS (Gram- Bakterien) Lipopeptide, Peptidoglycan Teichonsäure (Gram+) Doppelstrang RNS Flagellin (Bakt. Flagellen) Prokariotes DNS (CpG-reich, nicht mehyliert) Andere Adjuvantien? TLR4 TLR2 TLR3 TLR5 TLR9 TLR? Angeborene Abwehrmechanismen Folie 22

23 Intrazelluläre Stress Rezeptoren: Erkennung von Pathogen oder Zellschädigung Angeborene Abwehrmechanismen Folie 23

24 Angeborene Abwehrmechanismen Folie 24 Intrazelluläre Stress Rezeptoren: Function von NOD Proteinen

25 Zytokine Definition: Von Zellen gebildete Peptid- / Protein-Botenstoffe Mehrere 100: Komplexes, z.t. interdependentes, Netzwerk Mehrere 100 Rezeptoren: meist auch als lösliche Form Funktion: Regulation der inter-zellulären Kommunikation Andere Gruppenbezeichnungen je nach Gebiet: Lymphokine, Interleukine, Monokine, Hämatopoietine, Wachstumsfaktoren, Neurotropine, Chemokine, Mediatoren, XX-Faktoren etc. Chaotische Nomenklatur Klinisch sinnvollere Einteilung: Nach Struktur (Homologie Tertiärstruktur): Superfamilien / Familien von Liganden und entsprechenden Rezeptoren Nach Wirkungsmechanismus: Signalübermittlung, Zellantwort Nach Wirkungsradius: Autokrin, Juxtakrin, Parakrin, Endokrin Angeborene Abwehrmechanismen Folie 25

26 Angeborene Abwehrmechanismen Folie 26 Zytokin Rezeptoren - Liganden Familien

27 Angeborene Abwehrmechanismen Folie 27 TNF- Rezeptoren Familie

28 IL-6 / Rezeptoren Familie Angeborene Abwehrmechanismen Folie 28

29 Zytokin-Netzwerke: Pleiotropie / Redundanz / Synergie / Antagonismus Peiotropie: 1 Zytokine Vers. Effekte Zytokin Zytokin X Zytokin Y Redundanz: 1 Effekt durch vers. Zytokine Ziel- Zelle Angeborene Abwehrmechanismen Folie Zielzelle A + Zielzelle B + - Zielzelle C Synergie Redundanz Antagonismus

30 Zytokinnetzwerke Pro- / Anti-inflammatorische Zytokine: Sequenzielle Expression Positive und Negative Feedback-Mechanismen IL-10 IL-10 TNF und IL-1: (Gegenseitiger) Positiver Feedback IL-6: Indirekter negativer Feedback (Akut Phasen Proteine / ACTH-Kortisol Stimulierung) IL-10: Direkter negativer Feedback Angeborene Abwehrmechanismen Folie 30

31 Zytokinnetzwerke Beeinflussung von Zytokinwirkung / -Kinetik Zytokinwirkung / Kinetik Beispiel Interleukin-1 Inhibitoren beeinflusst von: Echten Zytokin Antagonisten Scavenger Rezeptoren Solublen Rezeptoren Zytokinbindungsproteine Antizytokin-Autoantikörper Zytokinprofil Solubler IL-1 Rezeptor II Solubler IL-1 Rezeptor I IL-1Rezeptoranatagonist Anti-IL-1 Antikörper IL-1β IL-1α Angeborene Abwehrmechanismen Folie 31

32 Proinflammatorische Zytokine: Lokale und systemische Wirkungen Angeborene Abwehrmechanismen Folie 32

33 Fremderkennung des angeborenen Immunsystems Gefahr-Signale Polysacharide Prokariote Signalpeptide LPS / Endotoxin / Lipid A Andere Produkte von Pathogenen Prokariotes DNS Verändertes / fehlendes Selbst Zellschädigung / Nekrose Angeborene Abwehrmechanismen Folie 33