H.P. Sinn Sektion Gynäkopathologie Pathologisches Institut der Universität Heidelberg

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1 Die hot topics der Tumorentstehung wo geht der Weg hin? H.P. Sinn Sektion Gynäkopathologie Pathologisches Institut der Universität Heidelberg

2 Agenda Pathogenese der Vorläufer? Molekulare Klassifikation auch für Vorläuferläsionen? Welche Nomenklatur?

3 B-Klassifikation im Screening B1 Normalgewebe / nicht repräsentativ B2 Benigne Veränderung, die die Bildgebung erklärt B3 Läsionen mit unsicherem biologischem Potenzial B4 Verdacht auf Karzinom B5 Malignom a = In-situ-Karzinom b = invasives Karzinom c = nicht zu entscheiden, ob invasiv oder in situ d = Malignom anderer Histogenese) Läsionen mit Risiko eines assoziierten DCIS oder invasiven Ca: ADH, FEA, ALH, LN Inhomogene Läsionen mit Sampling-Risiko: - Phylloidestumor, - Papillom - Radiäre Narbe

4 B3

5 Neue Entwicklung bei der Analyse von Vorläuferläsionen Expressionsanalyse von Vorläuferläsionen Unterschiede bei niedrig und hoch-malignen Läsionen Neues Modell Hormonrezeptor-positiver Läsionen Abgrenzung klonaler von hyperplastischen Läsionen Molekulare Klassifikation der Vorläufer

6 40% der DCIS weisen einen c-erbb2 Phänotyp auf Klassisches Komedotyp-DCIS HER2 +++ ER PR Vorläuferläsion nicht bekannt E-48329/97

7 Das HER2-Amplicon Das HER2-Amplikon betrifft multiple Gene Größe bp Keine Mutation der amplifizierten Gene Mechanismen der Amplifikation unklar Marchio et al. J Pathol 216: , 2008

8 Mechanismen der HER2-Amplifikation Aktives erbb2-protein in der Embryogenese Suppression des erbb2-proteins in differenzierten, ER-positiven Zellen und Basalzellen Repressoren von erbb2: FOXP3, PAX2, GATA4, PEA3, CSDA/ZONAB, MYB Diese sind an der ER-Pathway gekoppelt Durch Inaktivierung der Repressoren Überstimulation und Amplifikation von erbb2 Konsekutive Inaktivierung von ER durch den NFKK Pathway Cancer Cell International 9:5, 2009

9 ER+ und ER- Mamma-Ca mit HER2- Amplifikation haben ähnliche acgh Profile Marchio et al. J Pathol 216: , 2008

10 PCA Analyse von 4532 Mamma-Ca Sinn et al. (unpublished data)

11 Formale Pathogenese und Klassifikation der Vorläufer des Low-Grade-Pathway lobulär LIN 1/ALH LIN 2 LIN 3 duktal FEA ADH lg-dcis

12 Zylinderepithelveränderungen und FEA ohne Atypien CCM CCH mit Atypien CCM mit Atypien CCH mit Atypien

13 Zylinderepithelveränderungen und FEA ohne Atypien CCM CCH mit Atypien FEA FEA

14 Klassifikation der Kolumnarzellveränderungen Traditionelle Terminologie und Europ. Guidlines WHO 2003 Kolumnarzellmetaplasie Kolumnarzellhyperplasie Kolumnarzellmetaplasie mit Atypien Kolumnarzellhyperplasie mit Atypien Kolumnarzellmetaplasie Kolumnarzellhyperplasie Flache Epithelatypie (FEA) Schnitt, 2003

15 CCH FEA

16 Sklerosierende Adenose Kleinzystische Adenose CCH/ FEA

17 Konzept der duktalen intraepithelialen Neoplasie (DIN 1-3 n. Tavasoli) DIN 1 DIN 1a (FEA) DIN 1b (ADH) DIN 1c (DCIS G1) DIN 2 und 3 DIN 2 (DCIS G2) DIN 3 (DCIS G3)

18 Konzept der duktalen intraepithelialen Neoplasie (DIN 1-3 n. Tavasoli) DIN 1a Flache epitheliale Atypie DIN 1b Atypische duktale Hyperplasie (ADH) DIN 1c Duktales Carcinoma in situ, Grad 1 (cribriform / mikropapillär) DIN 2 DIN 3 DCIS, Grad 2 (cribriform / mikropapillär + Nekrosen oder Atypien) DCIS, Grad 3 (gering differenziertes DCIS +/- Nekrosen)

19 Duktale intraepitheliale Neoplasie (DIN) Nachteile Spiegelt das heutige Verständnis der Molekularbiologie nicht wieder Nicht anwendbar für seltenere Formen Vermischt Typing und Grading der intraduktalen Neoplasien Keine Anwendung in grossen Zentren und Literatur

20 Low-Grade-Pathway des Mamma-Ca Kolumnarzellveränderungen sind das missing link Sinn, J Mol Med 2009

21 Low-Grade-Pathway des Mamma-Ca Sinn, J Mol Med 2009

22 Kategorien intraduktaler Epithelproliferationen Wellings and Jensen, JNCI 1975, 1978 UDH ADH DCIS Ca RR 1, Nurses Health Study (n= ) UDH ADH/ALH DCIS BCDDP (Nashville, n= )

23 UDH und ADH: Morphologische Ähnlichkeiten Genomische Verschiedenheit UDH ADH lg-dcis Böcker, J Pathol 2001; 195:

24 Kategorien intraduktaler Epithelproliferationen Wellings and Jensen, JNCI 1975, 1978 UDH ADH DCIS Ca Molekularpathologisch kein Kontinuum Pathogenese niedrig- und hochmaligner Läsionen unterschiedlich Abgrenzung Hyperplasie / Neoplasie fehlt Übergang von UDH in ADH nicht belegt

25 Präkanzeröse Veränderungen der Mamma: Ein morphologisches Kontinuum? Einfache Hyperplasie Atypische Hyperplasie DCIS Invasives Karzinom

26 CCC FEA Inv. tubuläres Karzinom

27 Ähnliche genetische Veränderungen von niedrig malignen Vorläufen und G1-Karzinomen FEA LN ADH lg-dcis Tubular Ca 11q q23 Low grade precursor lesions -> low grade invasive ca. High grade precursor lesions -> high grade invasive ca.

28 Klonale Verwandschaft des invasiven tubulären Karzinoms mit FEA und ADH Klonalitätsanalyse invasiver tubulärer Karzinome und deren Vorläufer mittels mitochondrialer DNA Die Hälfte der invasiven Ca. sind klonal verwand mit niedrig malignen Vorläuferläasionen CCL/FEA: 5/11 (45%) ADH/DCIS: 3/6 (50%) Aulmann et al.: Am J Surg Pathol, 2009

29 Verallgemeinerung des Konzeptes:HELU (Hyperplastic enlarged lobular units) (HELU): Lee, Br Cancer Res 2005 Histologische Charakteristika Stark vergrößerte und distendierte Läppchen Multifokale, bilaterale Läsionen Zylinderepithelialveränderungen (ELUCA) Häufig assoziiert mit Mikroverkalkungen Übergänge in FEA, ADH, LN möglich Molekulare Characteristika Stark erhöhte Expression des nukleären ER-α Rezeptors Signifikane erhöhte Proliferation Signifikant erniedrigter EGF Mechanismen der ERα - Überexpression unbekannt

30 Implikationen für die Interpreatation benigner Mammabefunde Der allgemeine Begriff proliferierende Mastopathie beinhaltet Läsionen mit prämalignem Potential und sollte vermieden werden Die Bedeutung von Zylinderepithelmetaplasien, die häufig mit Mikroverkalkungen assoziiert sind muss neu bewertet werden Strategien wie mit neoplastischen Veränderungen niedriger Malignität umgegangen (LIN, FEA, ADH, HELU/ELUCA) werden soll, müssen entwickelt werden

31 Der Ausgangspunkt des DCIS, high grade, ist nicht bekannt Keine nachweisbare Assoziation mit der proliferierenden Mastopathie Biomarker Genexpression Sneige, Adv Anat Pathol, 2002 G1 G2 G3 vandevijver, ONCOMINE data

32 Identification of a basal-like subtype of breast ductal carcinoma in situ Prevalence of breast cancer subtypes in DCIS EGFR Basal like 8% Luminal A 61% Luminal B 9% HER2 +++ / ER- 16% CK5/6 Unclassified 6% Livasy et al., Hum Pathol 2007

33 Vorläufer des triple-negativen Mamma-Ca CK7 CK14 EGFR CK5/6 p53 Weniger als 10% der DCIS sind triple-negativ Morphologie: G3 Komedotyp geringe Größe / frühe Invasion Zusätzliche Marker: Ck 5/6 EGFR p53 Dabbs et al., Mod. Pathol. 19, , 2006

34 BRCA1 Mutationen und basaler Phänotyp BRCA1 Mutation Basal Non-Basal Nicht vorhanden 45% 55% Vorhanden 88% 12% Foulkes et al, JNCI 2003 Medulläres Mammakarzinom

35 Molekulare Typen des DCIS Die Expressionsanalyse des DCIS zeigt die gleichen Differenzierungscluster wie das invasive Karzinom Zusätzlich ein gemischtes Cluster Allred, Clin Cancer Res 2008

36 Progression Low-Grade -> High-Grade Pathway? IBC Allred, Clin Cancer Res 2008

37 Gene expression profiling of invasive breast cancer The time has come to divide breast cancer into clinically relevant molecular subgroups. Martine J. Piccart-Gebhart NEJM 2006

38 Saying what we think gives us a wider conversational range than saying what we know. Cullen Hightower,