Assoziation einer verstärkten Plättchenhemmung ( enhanced platelet responsiveness) mit Blutungskomplikationen

Transkript

1 88 7 Messung der Plättchenfunktion und ihre klinische Bewertung Price et al. (2008) waren unter den Ersten, die mithilfe einer Point-of-care- Methode (VerifyNow) eine Assoziation zwischen HTPR und einem schlechten klinischen Outcome bei Patienten unter Clopidogrel-Therapie nach perkutaner Koronarintervention (PCI) fanden. Unter Verwendung des»multiplate Analyzers«folgte eine weitere prospektive Studie, die erstmals mithilfe dieser Methode an einem großen Patientenkollektiv (n = 1608 Patienten) einen Zusammenhang zwischen HTPR und früher definitiver Stentthrombose (definiert nach den Kriterien des Academic Research Consortium; Cutlip et al. 2007) bis zu 30 Tage nach PCI nachwies (Sibbing et al. 2009). In der großen, multizentrischen, prospektiven ADAPT-DES-Studie (Assessment of Dual Antiplatelet Therapy with Drug Eluting Stents) wurden 8575 Patienten unter dualer Antiplättchentherapie (DAPT) mit Acetylsalicylsäure (ASS) und Clopidogrel nach PCI untersucht (Stone 2011). Auch in dieser Studie wurde, allerdings nur bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom (ACS), ein Zusammenhang zwischen HTPR und einer erhöhten Inzidenz von Stentthrombosen nach PCI gefunden. Eine Auswahl weiterer relevanter Studien, die eine Assoziation zwischen HTPR und ischämischen Komplikationen demonstrierten, ist in Tabelle 7-2 zusammengefasst. Inzwischen bestätigen auch Metaanalysen, dass eine insuffiziente P2Y 12 -Rezeptor-Hemmung nach PCI mit einem mehrfach erhöhten Risiko für Stentthrombose, Herzinfarkt und kardiovaskulärer Mortalität einhergeht (Aradi et al. 2010; Brar et al. 2011). Aktuelle Leitlinien empfehlen allerdings, nur bei Patienten, die Clopidogrel im Rahmen einer DAPT erhalten und/oder ein hohes Risiko für unerwünschte klinische Ereignisse haben (z. B. ACS, Nicht-ST-Hebungs-Infarkt [NSTEMI]) eine Thrombozytenfunktionsdiagnostik in Betracht zu ziehen (Klasse-IIB-Indikation) (Hamm et al. 2011; Jneid et al. 2012; Levine et al. 2011). Weitere prospektiv randomisierte Studien werden nötig sein, um den prädiktiven Wert von Plättchenfunktionsmessungen für das klinische Ergebnis dieser Hochrisikopatienten zu definieren. Assoziation einer verstärkten Plättchenhemmung ( enhanced platelet responsiveness) mit Blutungskomplikationen Blutungsereignisse nach perkutaner Koronarintervention gehen genauso wie ischämische Ereignisse mit einer signifikant erhöhten Mortalität einher (Ndrepepa et al. 2008). Das Risiko für Blutungskomplikationen wird im Wesentlichen von der Kombination und Dosierung verschiedener plättchenhemmender und antikoagulatorischer Medikamente bestimmt, die während und nach einer Koronarintervention verabreicht werden. Vor allem nach der Verfügbarkeit potenterer P2Y 12 -Rezeptor-Inhibitoren wie Prasugrel und Ticagrelor hat die Prädiktion bzw. Evaluation des individuellen Blutungsrisikos zunehmend Bedeutung erlangt (Wallentin et al. 2009; Wiviott et al. 2007).

2 7.3 Prognostische Bedeutung der Plättchen funktionsmessung 89 In letzter Zeit wurden Plättchenfunktionstests mit Erfolg zur Risikostratifizierung von Blutungsereignissen herangezogen (Tab. 7-3) (Cuisset et al. 2009; Ferreiro et al. 2010; Serebruany et al. 2010). In einer großen Studie mit Patienten konnte gezeigt werden, dass eine verstärkte Plättchenhemmung durch Clopidogrel (clopidogrel enhanced responsiveness) mit einem 3-fach höheren Risiko für schwere (TIMI major) Blutungskomplikationen während des Klinikaufenthalts einhergeht (Sibbing et al. 2010a). Auch in anderen Studien wurde eine solche Assoziation unter Verwendung verschiedener Thrombozytenaggregationstests gefunden (Tab. 7-3). Allerdings gab es auch Studien, wie die POPular-Studie (Do Platelet Function Assays Predict Clinical Outcomes in Clopidogrel Pretreated Patients Undergoing Elective PCI), in denen zwar ein Zusammenhang zwischen thrombotischen Ereignissen und dem Ausmaß der Plättchenfunktionshemmung gezeigt werden konnte, dagegen aber kein Zusammenhang zwischen Ausmaß der Plättchenfunktionshemmung und Blutungsereignissen (Breet et al. 2010). Bislang existiert noch kein Konsens für die Definition und Bedeutung von enhanced platelet responsiveness als prognostischem Marker für Blutungskomplikationen in Bezug auf verschiedene Plättchenfunktionstests. Weitere Arbeiten sind erforderlich, um den prognostischen Wert der Thrombozytenfunktionsdiagnostik für Blutungskomplikationen zu definieren. Entsprechend wird in den aktuellen Leitlinien auch kein Bezug zwischen Thrombozytenfunktionsdiagnostik und Risiko von Blutungskomplikationen hergestellt. Tab. 7 3 Assoziation einer verstärkten Plättchenhemmung (enhanced platelet responsiveness) und Blutungsrisiko (Auswahl). Studie N Gerät Klinisches Setting Outcome Campo et al VerifyNow PCI unter DAPT TIMI Blutungen nach 1 Monat Cuisset et al VASP PCI (NSTEMI) unter DAPT nicht-cabg-assoziierte Blutungen nach 30 Tagen Mokhtar et al VASP PCI unter DAPT nicht-cabg-assoziierte TIMI-Major-Blutungen im Krankenhaus Serebruany et al LTA Patienten mit KHK oder ischämischem Apoplex unter DAPT Blutungskomplikationen (verschiedene bleeding scores) Sibbing et al. 2010a 2533 Multiplate PCI unter DAPT TIMI-Major-Blutungen im Krankenhaus CABG = koronararterieller Bypass; DAPT = duale Antiplättchentherapie (mit Acetylsalicylsäure und Clopidogrel); LTA = Lichttransmissions aggregometrie; KHK = koronare Herzerkrankung; PCI = perkutane Koronarintervention; TIMI = thrombolysis in myocardial infarction; VASP = Vasodilatator-stimuliertes Phosphoprotein.

3 90 7 Messung der Plättchenfunktion und ihre klinische Bewertung 7.4 Konzept eines therapeutischen Fensters der shemmung Das Konzept eines therapeutischen Fensters für eine optimale Gerinnungshemmung ist bereits für die Therapie mit Cumarin-Derivaten etabliert. Pharmakodynamische Analysen zur P2Y 12 -Rezeptor-Hemmung legen nahe, dass es ein solches therapeutisches Fenster auch für die Thrombozytenfunktionshemmung geben kann. Die aufgrund der interindividuell unterschiedlich ausgeprägten plättchenhemmenden Wirkung von Clopidogrel entwickelten alternativen Substanzen Prasugrel und Ticagrelor haben sich, insbesondere bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom (ACS) und vergleichsweise hohem thrombembolischem Risiko, als vorteilhafte Alternativen erwiesen (Wallentin et al. 2009; Wiviott et al. 2007). Allerdings ist auch bei den neueren Substanzen der plättchenhemmende Effekt von Patient zu Patient unterschiedlich (Storey et al. 2010) und es profitieren nicht alle Patienten von einer stärkeren Plättchenhemmung: Postoperative Patienten, Inzidenz von Blutungen/ Stentthrombosen (%) AU x min 188 n = 975 OR: 0,40 95%-KI: 0,22 0,75 AU x min n = 1130 Stentthrombosen Major-Blutungen n = 2533 Patienten (post 600 mg Clopidogrel) AU x min 468 n = 428 Abb. 7 2 Inzidenz von Major-Blutungen und Stentthrombosen nach perkutaner Koronarintervention (PCI). Inzidenz von Major-Blutungen (schwarzer Kurvenverlauf) und Stentthrombosen (grauer Kurvenverlauf) in den ersten 30 Tagen nach Koronarintervention bei PCI-Patienten, die im Rahmen der dualen plättchenhemmenden Therapie mit Clopidogrel behandelt wurden. Dargestellt sind Patienten mit einem überdurchschnittlich hohen Ansprechen auf Clopidogrel (enhanced platelet response bzw. low platelet reactivity, AU min 188), die ein signifikant erhöhtes Risiko für Blutungskomplikationen zeigten, Patienten mit einem normalen Ansprechen (normal platelet reactivity, AU min , graue Fläche) mit der niedrigsten Rate für Blutungskomplikationen und Stentthrombosen sowie Patienten mit einem reduzierten Ansprechen auf Clopidogrel (high platelet reactivity, AU min 468) mit einem signifikant erhöhten Risiko für Stentthrombosen (mod. nach Sibbing et al. 2010a). 95 %-KI = 95 %-Konfidenzintervall; AU = aggregation units, Aggregationseinheiten; OR = Odds-Ratio.

4 7.4 Konzept eines therapeutischen Fensters der shemmung 91 Patienten unter oraler Antikoagulation, ältere Patienten ( 75 Jahre), kachektische Patienten ( 60 kg) und Patienten mit Schlaganfall in der Vorgeschichte neigen z. B. besonders zu Blutungskomplikationen. Daher sollte gerade bei diesen Patienten auf eine optimale, d. h. nicht zu starke, aber auch nicht zu schwache Plättchenhemmung geachtet werden. Damit gehört ein»one-size fits all«-konzept der dualen Antiplättchentherapie (DAPT) der Vergangenheit an und innovative Verfahren der Thrombozytenfunktionsdiagnostik bieten hier die Option für eine individualisierte plättchenhemmende Therapie. Eine große Studie mit 2533 Patienten unter DAPT mit ASS und Clopidogrel nach perkutaner Koronarintervention (PCI) lieferte einen ersten Hinweis für die Existenz eines therapeutischen Fensters der P2Y 12 -vermittelten Plättchenhemmung (Sibbing et al. 2010b). In dieser Studie konnte gezeigt werden, dass Patienten mit moderater Plättchenhemmung das niedrigste Risiko für Blutungen und Stentthrombosen hatten (Abb. 7-2) (Sibbing et al. 2010b). Ähnliche Befunde wurden auch in anderen Studien gezeigt (Campo et al. 2011). Sicherlich sind weitere Untersuchungen notwendig, um auch für die neueren P2Y 12 -Rezeptor-Antagonisten, wie Prasugrel und Ticagrelor eine optimale und v. a. individualisierte antithrombozytäre Therapie zu gewährleisten. Dennoch gewinnt das Konzept des therapeutischen Fensters für die Therapie mit ADP- Inzidenz unerwünschter Ereignisse (%) Blutungskomplikationen Inzidenz von Blutungen therapeutisches Fenster definierte Cut-off-Werte ischämische Ereignisse Inzidenz von Ischämien verminderte normale Thrombozytenaggregationshemmung unter DAPT verstärkte Abb. 7 3 Therapeutisches Fenster der P2Y 12 -Rezeptor-Hemmung. Patienten können, basierend auf der P2Y 12 -Rezeptor-Hemmung, in drei verschiedene Gruppen kategorisiert werden: Patienten mit verstärkter und damit höherem Risiko für ischämische Ereignisse, Patienten mit verminderter und höherem Blutungsrisiko sowie Patienten mit normaler und dem niedrigsten Risiko für ischämische Ereignisse und Blutungskomplikationen. AU = aggregation units, Aggregationseinheiten; DAPT = duale Antiplättchentherapie (mit ASS und einem P2Y 12 -Rezeptor-Antagonisten).

5 92 7 Messung der Plättchenfunktion und ihre klinische Bewertung Rezeptor-Antagonisten zunehmend an Bedeutung (Abb. 7-3), letztlich mit dem Ziel, Blutungen und Thrombosen im klinischen Alltag zukünftig noch besser verhindern zu können. 7.5 Risikoprädiktion und Definition von High On Treatment Platelet Reactivity (HTPR) Trotz zunehmender klinischer Verwendung von Thrombozytenaggregationstests fehlten normierte Konsensuswerte für die Definition einer HTPR (high on-treatment platelet reactivity). Dies war nachteilig für die Evaluierung und Optimierung der klinischen Anwendung verschiedener Messmethoden und erschwerte darüber hinaus die Vergleichbarkeit von Messergebnissen. Daher wurden 2010 in einem ausführlichen Konsensusdokument die verschiedenen Cut-off-Werte für die gängigsten Messmethoden zur Bestimmung der Adenosindiphosphat-(ADP-)induzierten Thrombozytenaggregation zusammengefasst und eine übereinstimmende Expertenmeinung bezüglich der Definition von HTPR, basierend auf den Ergebnissen der wichtigsten klinischen Studien, formuliert (Bonello et al. 2010). Die einbezogenen Messmethoden für diese Standardisierung waren: Verify- Now, Multiplate, VASP und LTA. Die definierten Cut-off-Werte für HTPR liegen bei ~ 240 PRU (P2Y 12 reaction units) für das VerifyNow-System, bei 468 AU min für das Multiplate-System, bei > 50 % PRI (platelet reactivity index) für VASP und für die LTA bei > 46 % maximale Aggregation nach Zugabe von 5 µm ADP bzw. bei > 59 % maximale Aggregation nach Zugabe von 20 µm ADP. Neben den Cut-off-Werten wurden auch immer wieder Maßzahlen wie der positive und negative prädiktive Wert sowie die Spezifität und Sensitivität der Messungen diskutiert. Aufgrund der niedrigen Prävalenz ischämischer Ereignisse nach PCI (< 1 % Stentthromboserate innerhalb der ersten 30 Tage nach PCI) ist allein schon mathematisch bedingt der positiv prädiktive Wert von Plättchenfunktionstestungen gering (in Studien zumeist < 10 %). Der negativ prädiktive Wert für die Vorhersage von Stentthrombosen liegt nach aktueller Studienlage dafür mit % recht hoch (Aradi et al. 2010; Breet et al. 2010). Allerdings ist zu betonen, dass Maßzahlen wie PPV (positiver prädiktiver Wert), NPV (negativer prädiktiver Wert), Sensitivität und Spezifität als Gütekriterien für Diagnosetests (hstnt [hochsensitiver Troponin-T-Test], HIV-Test) dienen. Diese Maßzahlen sind jedoch nicht dazu geeignet, den Nutzen eines Markers zur Risikoprädiktion zu evaluieren (Pletcher u. Pignone 2011). Da es sich bei der Plättchenfunktionstestung um einen Risikoprädiktionsmarker handelt, sollten hier Maßzahlen und Gütekriterien wie das relative Risiko (RR) oder die Odds-Ratio (OR) zur qualitativen Einstufung der Risikoprädiktion herangezogen werden. Auch die Definition von Cut-off-Werten, basierend auf klinischen Daten der einzelnen Testverfahren,