Keimzelltumore. Keimzell- tumore. und. Nierenzell- karzinome. 18. Potsdamer Onkologisches Gespräch

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1 18. Potsdamer Onkologisches Gespräch Keimzell- tumore und Nierenzell- karzinome A. Dukat Klinik für Hämatologie, Onkologie u. Palliativmedizin Prof. Dr. G. Maschmeyer Keimzelltumore

2 Keimzelltumore Epidemiologie 1-2% aller maligner Tumore beim Mann Altersgipfel zw Jahren häufigste Tumorerkrankung in diesem Alter 4750 Neuerkrankungen / J in Deutschland > 90% Heilungschance Keimzelltumore = Tumore mit der höchsten Chemo-Sensitivität des Erwachsenen Pathogenese Keimzelltumore

3 Histologische Typen nach WHO Stadienfestlegung bei Primärdiagnose

4 Prognose-Klassifikation IGCCCG gute Prognose (5J-Überlebensrate 90%) Nichtseminom testikulärer od. primär retroperitonealer TU niedrige Marker keine nicht - pulmonalen Metastasen Seminom jede Primärlokalisation jede Markerhöhe keine nicht - pulmonalen Metastasen niedrige Marker AFP < 1.000ng/ml ß-HCG < 1.000ng/ml LDH < 1,5 x Norm Prognose-Klassifikation IGCCCG intermediäre Prognose (5J-Überlebensrate 80%) Nichtseminom testikulärer od. primär retroperitonealer TU intermediäre Marker keine nicht - pulmonalen Metastasen Seminom jede Primärlokalisation jede Markerhöhe nicht - pulmonale / viszerale Metastasen intermediäre Marker AFP ng/ml ß-HCG ng/ml LDH < 1,5-10 x Norm

5 Prognose-Klassifikation IGCCCG schlechte Prognose (5J-Überlebensrate 45%) Nichtseminom testikulärer od. primär retroperitonealer TU + nicht pulmonale Metastasen + hohe Marker oder primär mediastinaler Tumor hohe Marker AFP > ng/ml ß-HCG > ng/ml LDH > 10 x Norm Seminom Stadium I ohne RF => watch & wait mit RF (Rete testis Infiltration / Tu > 4cm) => 1 x Carboplatin AUC7 oder Radiatio 20 Gy paraaortal EORTC-Studie - Radiatio vs. 1 x Carbo AUC 7 (n=1447) 20 Gy = 30 Gy und paraaortales Feld = hockeystick 95 96% 5J RFS => 1 x Carboplatin AUC 7 = Radiatio => 1x Carbo AUC7 ist eine sichere Alternative mit subjektiv besserer Tolerabilität Oliver RT et al., Lancet 2005, 366; JCO 8008; 26, abstr. 1

6 Seminom Stadium IIA => Radiatio 30 Gy infradiaphragmal paraaortal ipsilateral iliakal Stadium IIB => Radiatio 30 Gy infradiaphragmal paraaortal ipsilateral iliakal oder => 3 x PEB oder 4x PE

7 Nichtseminom Stadium I Vo => watch & wait V1 => 2 x PEB (50% Metastasierungs-Risiko) laufende AUO-Studie V1 => 1 x vs. 2 x PEB KI gegen w & w bzw. Chemotherapie => retroperitoneale LA AUO-Studie RLA vs. 1 x PEB => RLA >> Rezidive (Qualität der RLA?) Albers P et al., JCO 2008, 26 Nichtseminom Stadium IIA ohne Marker => RLA => I => w & w => IIA/B => w & w od. 2 x PEB oder => follow up nach 6 Wo. PD => 3 x PEB oder RLA SD => RLA PR => w & w Stadium IIA mit positiven Markern / IIB => 3 x PEB

8 Stadium IIC / III => Prognose adaptierte Therapie Seminom Nichtseminom gute Prognose => 3 x PEB (od. 4 x PE*) intermediäre / schlechte Prognose => 4 x PEB (od. 4 x PEI*) *KI gegen Bleomycin kein adäquater Markerabfall nach 2 Zyklen => HD-Chemotherapie! Residuen nach Primärtherapie Seminom Residuen < 3cm => abwarten PET-CT 6 Wo. nach letzter CTx => vitales Gewebe => 2 x PEI Residuen > 3cm => Resektion => vitales Gewebe => 2 x PEI Nichtseminom alle Residuen > 1cm! => Resektion => vitales Gewebe => 2 x PEI

9 Primäre Chemotherapie-Protokolle PEB Cisplatin 20mg/qm d1-5 Etoposid 100mg/qm d1-5 Bleomycin 30mg abs. d1,8,15 PE Cisplatin 20mg/qm d1-5 Etoposid 100mg/qm d1-5 PEI Cisplatin 20mg/qm d1-5 Etoposid 75mg/qm d1-5 Ifosfamid 1,2g/qm d1-5 Wiederholung Tag 21 => KEINE Verschiebung der CTx => 10% weniger Heilung Bleomycin PEB mit 90mg Bleomycin / Zyklus = Standard => weniger Bleomycin => 10% weniger Heilung Grimison et al. ASCO % Risiko für Lungenfibrose (1%ige Todesrate) => KEIN Bleomycin bei Restriktion oder CO-Diff. < 60% geplanter pulmonaler Metastasenresektion bei geplanter HD- Chemotherapie? Risikofaktoren für Lungentoxizität : Sullivan JM et al. Ann Oncol 2009, 14 NI, Alter >40J, fortgeschrittenes Stad., > 300mg Bleo => 3 Risikofaktoren = 40%iges Risiko

10 Patienten mit ungünstiger Prognose Gesamtüberleben liegt nach Therapie mit 4 x PEB nur bei ca. 50% bisherige Studien mit alternativen Therapiekonzepten zeigten keine Überlegenheit gegenüber PEB auch 3 große random. Phase III Studien zeigten keinen Vorteil für eine primäre HD-Chemotherapie (EORTC 30974; Droz Eur Urol et al. 2007,51; Motzer RJ et al. JCO 2007, 25) => 4 x PEB = Standard bei Rezidivrisiko von 50% => frühzeitige (nach 1. Zyklus) PBSC-Apherese für evtl. spätere HD-CTx Therapie-Optionen im Rezidiv Standard-Protokolle 4 x TIP Paclitaxel / Ifosfamid / Cisplatin 4 x PEI 4 x PVbI Ciplatin / Vinblastin / Ifosfamid Hochdosis-Protokolle CE Carboplatin / Etoposid CEC Carboplatin / Etoposid / Cyclo CET Carboplatin / Etoposid / Thiotepa

11 Therapie im Rezidiv ca. 20% aller Patienten mit Keimzelltumor benötigen eine Zweitlinien-Chemotherapie favorable relapse nach CR oder markernegativer PR von > 2 Mo mit Platin-haltiger CTx und / oder HD-CTx => ca. 30% dauerhafte Remission unfavorable relapse CR < 2 Mo. oder markerpositive PR => sofern Ansprechen auf Platin-haltige CTx => HD-CTx als Konsolidierung! HD-Chemotherapie in refraktärer od. rezidivierter Situation retrospektive Analyse von 1593 Pat. Rezidiv nach PEB / PEI Einteilung in 5 Prognosegruppen (Histo, AFP, ß-HCG, Primär-Lokalisation, Metastasierung, Ansprechen auf Primärtherapie) konventionelle Salvage-Therapie vs. HD-Chemotherapie => 3J PFS 38% und 3J OS 55% (versus 46%) signifikant besser nach HD-CTx Loch A et al. JCO 2010, abst. 4513

12 HD-Chemotherapie im 2. Rezidiv 534 Pat. mindestens 2. Rezidiv nach Platin-haltiger CTx im Mittel 7 konventionelle Platin-haltige Zyklen erhalten 79 / 534 Pat. für HD-Chemotherapie geeignet 46 / 49 Pat. single oder sequenzielle HD-Chemo erhalten => 55% ORR und 5JÜR von 17% im 2. Rezidiv! Beyer J et al. JCO 2009, abst Single versus sequenzieller HD-Chemotherapie random. Phase III (German Testicular Cancer Study Group) 1 x PEI + PBSC-Apherese => Arm A (n = 111): 3 CE + je auto-tx => Arm B (n = 105): 2 x PEI => 1 x CEC + auto-tx Studie vorzeitig geschlossen wegen höherer Toxizität und Mortalität 14% in Arm B (4% Arm A) PFS und OS in beiden Armen idem => sequenzielle HD-Chemotherapie Loch A et al. JCO 2010

13 Therapie-Optionen bei refraktärem Keimzelltumor Monotherapie Orales Etoposid 20% Paclitaxel 21% Ansprechrate Gemcitabin 15-19% Oxaliplatin 13-19% Kombinationstherapie Paclitaxel / Gemcitabin 31% Gemcitabin / Oxaliplatin 32-46% Paclitaxel / Oxaliplatin 71% => Einzelfallberichte mit OS von 10 15% bei Kombination Therapie-Optionen bei refraktärem Keimzelltumor Studie mit Platin-refraktären oder rezidivierten Pat. nach HD-CTx (n=41) Gemcitabin (800mg/qm) d1, 8 + Oxaliplatin (130mg/) d1 + Paclitaxel (80mg/qm) d1,8 qd21 PFS 3 Mo. (1-7 Mo.) und OS 6 Mo. (1-19 Mo.) anhaltende CR bei 6 Pat. (15%) über 6-9 Mo. => bisher bestes Rezidiv-Protokoll für Platin-refraktäre Pat. Bokemeyer C et al. Ann Oncol, 2008, 19

14 Extragonadale Keimzelltumore Tumore in der Mittellinie des Körpers (Retroperitoneum, Mediastinum und ZNS) 2 4% der Keimzelltumore bei Diagnosestellung häufig bulky disease Prognose extragondaler Seminome = testikulärer extragonadale Nichtseminome haben primär ungünstige Prognose (v.a. mediastinale) - häufig sekundäre OP nach CTx erforderlich Spättoxizität der Behandlung Leukämie höchstes Risiko in den ersten 5 Jahren schlechte Prognose (allo-tx nötig) kumulative Etoposid-Dosis < 2g/qm => 0,5% Risiko > 2g/qm* => 2% Risiko * 1 Zyklus PEB 500mg/qm Alkylantien (Cyclophosphamid / Ifosphamid) nach 5-7Jahren => häufig MDS (AML M1/2) Topoisomerase II-Inhibitoren (Etoposid) nach 2-3 Jahren => häufig AML M4/5 (MDS)

15 Spättoxizität der Behandlung Zweittumore Pat. 10J-Überlebende aus 14 Krebsregistern => 2285 Zweitmalignome Alter bei ED 35 J => 40J-Kumulativ-Risiko 35% => Normalbevölkerung 23% Travis et al. J Natl Cancer Inst 2005, 97 Nierenzellkarzinome

16 Nierenzellkarzinome Epidemiologie 2% aller malignen Tumore Neuerkrankungen / J in Deutschland ca Todesfälle / J ca. 30% primäre Metastasierung (Lunge, Skelett, Abdomen, Lymphknoten) ca. 50% aller Pat. sterben in den ersten 5 Jahren nach Erstdiagnose Nierentumore

17 Prognose in Abhängigkeit vom TNM-Stadium Motzer - Risiko - Score NCCN v

18 Motzer Score und Überleben Nephrektomie in metastasierter Situation? in den großen Zulassungsstudien der Target-Therapien > 80% nephrektomierte Pat. komplette Tumorentfernung (Primär-Tu + Metastase) kann sinnvoll sein ABER kein Überlebensvorteil randomisierte Studie der SWOG bzw. EORTC IFN-α vs. tumorreduktive Nephrektomie -> IFN-α => Nephrektomie überlegen (OS 13,6 > 7,8 Mo.) Benefit nur für bei: - gutem Performance Status (ECOG 0-1) - gutem od. mittlerem Risiko nach Motzer - Lungen- oder Lympknotenmetastase Nephrektomie vor Therapie mit TKI sinnvoll? => laufende Studien (CARMENA / EORTC)

19 Entwicklung in der Behandlung des metastasierten Nierenzellkarzinoms Zytokine: Erste Berichte über die Wirkung von IL- 2 und IFN-α VHL-Tumorsuppressorgen isoliert: Erstes Gen, das nachweislich einen Teil hereditärer Nierenzellkarzinome und anderer Tumoren verursacht Bevacizumab + IFN-α: EMA-Zulassung Temsirolimus: EMA-Zulassung Everolimus: FDA- und EMA-Zulassung EMA-Zulassung 2006: Sorafenib, und Sunitinib 2007: Temsirolimus 2009: Everolimus 2010: Pazopanib Hochdosiertes IL-2: FDA-Zulassung beruht auf Daten der Phase II Sorafenib: Wirkung antiangiogener Mittel beim Nierenzellkarzinom nachgewiesen Sorafenib und Sunitinib: EMA-Zulassung Pazopanib: FDA-Zulassung Pazopanib: EMA-Zulassung Behandlung des metastasierten Nierenzellkarzinoms zugelassene Therapeutika TKI Anti-VEGF mtor-inhibitor Sorafenib Sunitinib Pazopanib Bevacizumab (+ IFN-α) Temsirolimus Everolimus IFN-α und Interleukin-2

20 Pathogenese VHL-Genmutation Ansatzpunkt der Target-Therapie

21 Target-Therapie Bevacizumab VEGFR c-kit PDGFR VEGFR PDGFR VEGF-A Tumorzelle Endothelzelle P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P Pazopanib Sunitinib Sorafenib Temsirolimus Everolimus Zellproliferation P13K AKT mtor Kern Rini et al. Clin Cancer Res 2007, 13; Faivre et al. Nat Rev Drug Disc 2007, 6; Homsi et al. Cancer Control 2007, 14; Andrae et al. Genes Dev 2008, 22; Kerbel et al. N Engl J Med 2008, 358; Sonpavde et al. Expert Opin Investig Drugs 2008,17; Ma et al. Cancer J Clin 2009, 59 Ras Raf Mek Erk Transkriptionsfaktoren Zelladhäsion Apoptose Zellüberleben Angiogenese Zelldifferenzierung Pazopanib Sunitinib Sorafenib Sorafenib Sorafenib vs. Placebo 1,2 Sunitinib vs. IFN 3,4 Temsirolimus vs. IFN 5 Bevacizumab + IFN vs. IFN + Placebo 6,7 Everolimus vs. Placebo 8 Pazopanib vs. Placebo Zulassungsstudien im Überblick Perizyt/ Stromazelle Therapielinie 2. Line 1. Line 1. Line (poor risk) 1. Line Nach TKI- Versagen 1. und 2. Line MSKCC-Score Gut: 52% Mittel: 48% Gut: 38% Mittel: 56% Schlecht: 6% Mittel: 31% Schlecht: 69% Gut: 27% Mittel: 56% Schlecht: 9% Gut: 29% Mittel: 56% Schlecht: 15% Gut: 39% Mittel: 55% Schlecht: 3% OS (Monate) PFS (Monate) 17,8 vs. 15,2 5,5 vs. 2,8 26,4 vs. 21,8 4 11,0 vs. 5,1 10,9 vs. 7,3 5,5 vs. 3,1 23,3 vs. 21,3 7 10,2 vs. 5,4 Nicht erreicht vs. 8,8 Nicht reif genug 4,0 vs. 1,9 11,1 vs. 2,8* ORR (experimenteller Arm) CR: <1% PR: 10% SD: 74% CR: 0% PR: 31% SD: 48% CR: 0% PR: 9% SD: 46% CR: 1% PR: 30% PR: 1% SD: 63% CR: <1% PR: 30% SD: 38% 1. Escudier et al. N Eng J Med 2007, 356; 2. Escudier et al. J Clin Oncol 2009, 10; 3. Motzer et al. N Engl J Med 2007, 356; 4. Motzer et al. J Clin Oncol 2009, 27; 5. Hudes et al. N Engl J Med 2007, 356; 6. Escudier et al. Lancet 2007, 370; 7. Escudier et al. J Clin Oncol 2009, 27:Abs 5020; 8. Motzer et al. Lancet 2008, 372; 9.Sternberg et al. J Clin Oncol 2010, 28

22 Ergebnisse der Therapie es werden keine kompletten Remissionen erreicht sondern lediglich eine stabile Erkrankung unabhängig von der gewählte Therapie beträgt das PFS ca. 11 Mo und das OS Mo bei langsamer Progression eher zuwarten => nicht zu früh die Therapie beginnen oder umstellen Nebenwirkungen im Vergleich 1: Sternberg et al. J Clin Oncol 2010, 28; 2: Motzer et al. N Engl J Med 2007;,356; 3: Escudier et al. Lancet 2007, 370

23 EAU-Leitlinien metastasiertes klarzelliges RCC Behandlung MSKCC Risiko Therapie 1. line 2. line geringes / mittleres hohes Vorbehandlung Zytokine TKI mtor- Inhibitor Pazopanib Sunitinib Bevacizumab + IFN-α Temsirolimus Pazopanib Sorafenib Everolimus Klinische Studien die Ernst von Bergmann Variante Behandlung MSKCC Risiko Therapie 1. line 2. line geringes / mittleres hohes Vorbehandlung Zytokine TKI mtor- Inhibitor Pazopanib Sunitinib Bevacizumab + IFN-α Temsirolimus Pazopanib Sorafenib Everolimus Klinische Studien

24 Sequenzielle Therapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms