Fortschritte in der Diabetesforschung Neue Hoffnung für f r Patienten mit Typ 2 Diabetes

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1 Fortschritte in der Diabetesforschung Neue Hoffnung für f r Patienten mit Typ 2 Diabetes B. Paulweber Universitätsklinik für Innere Medizin I Paracelsus Medizinische Privatuniversität Salzburg

2 Weltweite Diabetes-Epidemie außer Kontrolle? Weltweite Zahl an Diabetikern: 1980: 20 Mio 1995: 135 Mio 2000: 151 Mio 2003: 194 Mio (~ 5% der Erwachsenen) 2007: 246 Mio (~ 6% der Erwachsenen) (>300 Mio Menschen mit Prädiabetes diabetes) 2025: 380 Mio (> 7% der Erwachsenen) (>400 Mio Menschen mit Prädiabetes diabetes) ~ 50% davon in der Altersgruppe von Jahren ~ 90% der betroffenen Personen haben Typ 2 Diabetes ~ 2-42 fach erhöhtes htes kardiovaskuläres res Risiko bei Typ 2 Diabetes ~ 80% der Typ 2 Diabetiker versterben an den Folgen kardiovaskulärer rer Erkr. > 10% der Kosten im Gesundheitswesen sind verursacht durch Diabetes IDF Congress 2006, Kapstadt

3 Prävalenz des Diabetes in Deutschland und Österreich Patientengruppe Deutschland Alle Diabetiker Typ 1 Diabetiker Insulinbehandelte Diabetiker Typ 2 Diabetiker (orale Med.) Typ 2 Diabetiker (diätet. Th.) Österreich Alle Diabetiker Anzahl 6,0 Mio 0,4 Mio 1,6 Mio 2,6 Mio 1,6 Mio 0,6 Mio? % der Bevölkerung 7% 0,6 % 2% 3% 2% 7%?

4 Deutscher Gesundheitsbericht, Diabetes 2007

5 Langzeitkomplikationen des Typ 2 Diabetes Mikrovaskuläre Ko Makrovaskuläre Ko Augen Gehirn und periphere Durchblutung (Retinopathie, Glaukom) Nieren (Nephropathie, ESRD) Nervensystem (Neuropathie) (Schlaganfall, TIA) Herz und koronare Durchblutung (Angina pectoris, Myokardinfarkt, CHF) Gefäßperipherie (Periphere Verschlusskrankheit, diabetisches Fußsyndrom, Amputation) CHF = kongestive Herzinsuffizienz; ESRD = Terminale Nierenerkrankung; MI = Myokardinfarkt; TIA = transitorische ischä ischämische Attacke; Modifiziert nach International Diabetes Federation. Federation. Complications. Complications. Available at: complications. Accessed April 14,

6 Effektive Risikoreduktion bei optimierter Blutzuckereinstellung => Senkung des HbA 1c Risikoreduktion durch HbA1c-Senkung um 1 % 0 p < 0,0001 P = 0,035 P = 0,021 P < 0, % -43% -14% -12% -16% -21% 14 % 12 % 16 % 21 % % 43 % 30 UKPDS35 45 Mikrovaskuläre Erkrankungen pavk MI Schlaganfall CHF Tod durch Diabetes CHF = kongestive Herzinsuffizienz; HbA 1c = Hämoglobin A 1c ; pavk= periphere arterielle Verschlusskrankheit; MI = Myokardinfarkt Modifiziert nach Stratton IM, et al. BMJ. 2000; 321:

7 Behandlungsziele HbA 1c ÖDG < < 6,5 % (generelles Ziel) < < 7,0 % (Intervention) IDF < < 6,5 % Präprandiale kapilläre Plasmaglucose < < 110 mg/dl < < 110 mg/dl postprandialer Plasmaglucose- Spitzenwert < < 135 mg/dl < < 145 mg/dl ÖDG = Österr. Diabetesgesellschaft IDF = International Diabetes Federation Modifiziert nach ÖDG-Leitlinien (2007), Globale Diabetes-Leitlinien, IDF 2005

8 Ein Großteil der Typ 2 Diabetiker erreicht ihren HbA 1c Zielwert nicht IRIS-Studie*: Prozentualer Anteil von Patienten auf Zielwert Patienten (%) <6.5 <7.0 <7.5 <8.0 HbA 1c Ziel (%) Rihl J, Biermann E, Standl E. Diabetes & Stoffw. 2002;11: *Repräsentative Kohorte von 4575 Typ 2 Diabetikern

9 Neues aus der Diabetesforschung Grundlagenforschung / Diagnostik Aufklärung der genetischen Prädisposition für Typ 2 Diabetes (in genomweiten SNP Untersuchungen großer Kohorten Identifizierung von 11 Risikogenen, ~ 2x Risiko bei Vorhandensein von 2 Kopien des Risiko-Allels von TCF7L2) Diabetesprävention durch Lebensstil (etwa 60% nachhaltige Risikoreduktion) mit Medikamenten (Metformin, Acarbose, Glitazone) Neue Therapiestrategien Inselzelltransplantation (mit Edmonton-Protokoll ~45% insulinunabhängig nach 12 Mo) Inhalatives Insulin (Exubera ) neue Medikamente Inkretinmimetika (Exenatide, Liraglutide) DPP-4 Inhibitoren (Vildagliptin, Sitagliptin)

10 Aktuelle Definition der ADA 1 Was ist Typ 2 Diabetes? Typ 2 Diabetes (T2D) ist eine metabolische Erkrankung, die durch Hyperglykämie als Folge einer Kombination aus Insulinresistenz und einer inadäquaten Reaktion der Insulinsekretion charakterisiert ist Der T2D ist verursacht durch zwei primäre pathogenetische Prozesse Verminderte Reaktion des Zielgewebes auf Insulin (Insulinresistenz) 2,4 Insulinresistenz steht auch im Zentrum der Pathogenese des metabolischen Syndroms, das häufig mit T2D assoziiert ist und das hohe makrovaskuläres Risiko dieser Erkrankung wesentlich mitbestimmt. Zunehmender Funktionverlust der Pankreasinselzellen ( Insulinsekretion der β-zellen, Supression der Glukagon-Sekretion der α-zellen bei Anstieg des Blut-Glucosespiegels) 2,3 ADA = American Diabetes Association 1. American Diabetes Association. Diabetes Care. 2006; 29(suppl 1): S43 S Weyer C, et al. J Clin Invest. 1999; 104: Müller WA, et al. N Engl J Med. 1970; 283: Ahrén B, Pacini G. Diabetes Obes Metab. 2005; 7: 2 8.

11 Progression von normaler Glucosetoleranz zum Typ 2 Diabetes Jahre bis Jahrzehnte Schweregrad des Diabetes Typische Zeitpunkt der Diagnose Eingeschränkte Glucosetoleranz Manifester Typ 2 Diabetes Metabolisches Syndrom Insulinresistenz Leberglucose- Produktion (α-zelldysf.) Endogenes Insulin (β-zellversagen) Postprandiale Glucose Nüchtern Glucose Mikrovaskuläre Komplikationen Makrovaskuläre Komplikationen Diabetes, Obesity and Metabolism 2006;8:

12 Diabetes: eine Funktionsstörungen der Pankreasinseln weniger Betazellen Blutzuckerspiegel Alphazelldysfunktion insuffiziente Insulinproduktion + übermäßige Glukagonproduktion + Zuckeraufnahme Insulinresistenz Zucker- Produktion Modifiziert nach Ohneda A, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1978; 46: ; Gomis R, et al. Diabetes Res Clin Pract. 1989; 6:

13 Die Folge: Steigender Therapiebedarf durch Fortschreiten des Betazellversagens Betazellfunktion (%) IGT Monotherapie Lebensstiländerung Kombinationstherapie Diabetesdiagnose Versagen der Monotherapie Insulintherapie Notwendigkeit der Insulintherapie Orale Kombi + Insulin Zeitlicher Ablauf (Jahre) IGT = gestörte Glukosetoleranz UKPDS 16. Diabetes. 1995; 44: Turner RC, et al. JAMA. 1999; 281: ; Warren RE, Diabetes Res Clin Pract. 2004; 65: S3 S8.

14 Orale Antidiabetika: Ansatzpunkte und Hauptwirkungen Leber Fettgewebe Muskel Glukoneogenese Metformin Glitazone Darm KH-Digestion α-glukosidaseinhibitoren Pankreas Insulin-Sekretion Sulfonylharnstoffe Glinide GLP-1 1 Analoga Gliptine Insulinresistenz Glitazone (Metformin)

15 Limitierungen bisheriger oraler Medikamente: Nebenwirkungen und Kontraindikationen Metformin NW: GI-Trakt (Übelkeit, Diarrhoe), Gefahr einer Laktatazidose KI: Nieren-/Leberinsuffizienz, Zustände von Gewebshypoxie SUs NW: Hypoglykämien, Gewichtszunahme KI: Nieren-/Leberinsuffizienz Glinide Glitazone α-glukosidase- Inhibitoren NW: Hypoglykämien, Gewichtszunahme KI: schwere Nieren-/Leberinsuffizienz NW: Ödembildung, Gewichtszunahme, erhöhtes Frakturrisiko erhöhtes Herzinsuffizienzrisiko, erhöhtes Herzinfarktrisiko (Rosi) KI: Herz-/Leberinsuffizienz NW: GI-Trakt (Flatulenz, Diarrhoe, Übelkeit) KI: Chronische Darmerkrankungen, schwere Niereninsuffizienz SHs = Sulfonylharnstoffe Fachinformation Glucophage, Merck Pharma GmbH, Darmstadt, Januar 2005; Fachinformation Amaryl, Aventis Pharma Deutschland GmbH, Oktober 2004; Fachinformation Starlix, Merck Pharma GmbH, April 2006; Fachinformation Avandia, SmithKline Beacham plc, Juli 2006; Fachinformation Glucobay, Bayer Vital GmbH, August 2006

16 Gewichtszunahme: häufige Nebenwirkung der Diabetesbehandlung Orale Antidiabetika Metformin 1 3 SU 1 4 TZD 4 6 Meglitinid 4,7,8 Metformin + SU 1 3 Metformin + TZD 5,6,9 Gewichtsveränderung (kg) -3,8 0,5-0,4 1,7 0,9 4,6 0,3 3,0-0,3 1,9 0,8 2, SU = Sulfonylharnstoff; TZD = Thiazolidindion 1. Glucophage [Packungsbeilage]. Princeton, NJ: Bristol-Meyers Squibb Company; Glucovance [Packungsbeilage]. Princeton, NJ: Bristol-Meyers Squibb Company; Metaglip [Packungsbeilage]. Princeton, NJ: Bristol-Meyers Squibb Company; Malone M. Ann Pharmacother. 2005; 39: Actos [Packungsbeilage]. Indianapolis, Ind: Eli Lilly and Company; Avandia [Packungsbeilage]. Research Triangle Park, NC: GlaxoSmithKline; Starlix [Packungsbeilage]. East Hanover, NJ: Novartis Pharmaceuticals Corporation; Prandin [Packungsbeilage]. Princeton, NJ: Novo Nordisk, Inc; Avandamet [Packungsbeilage]. Research Triangle Park, NC: GlaxoSmithKline; 2005.

17 Bisherige Therapien können k den Betazellverlust nicht aufhalten 100 Fortschreitender Verlust der Betazellfunktion schon vor Diagnosestellung Sulfonylharnstoffe Diät Metformin Betazellfunktion (in %)* Jahre seit Diagnosestellung T2DM = Typ 2 Diabetes mellitus * Betazellfunktion gemessen mittels HOMA (Homeostasis Model Assessment) Modifiziert nach UKPDS Group. Diabetes. 1995; 44:

18 ADOPT-Studie Studie: Progression der Hyperglykämie Glykosyliertes Hämoglobin (%) 8,0 7,6 7,2 6,8 6,4 6, Jahre Jährlicher Anstieg (95 % CI) Rosiglitazon 0,07 (0,06 bis 0,09) Metformin 0,14 (0,13 bis 0,16)* Glyburid 0,24 (0,23 bis 0,26)* Behandlungsunterschied (95 % CI) Rosiglitazon vs. Metformin p = Rosiglitazon vs. Glyburid p < Anzahl der Patienten * Signifikanter Unterschied Rosiglitazon vs. andere Behandlungsgruppen (Hochberg-Anpassung) Kahn SE, et al. N Engl J Med. 2006; 355:

19 Progredienz des Typ 2 Diabetes durch fortschreitende Inselzelldysfunktion Die bisherigen oralen Therapien können die Progredienz der Erkrankung nicht aufhalten Die Dysfunktion der Inselzellen als Ursache des Typ 2 Diabetes ist ein logischer Angriffspunkt für neue therapeutische Strategien Dabei ist es wünschenswert, eine Verbesserung der Dysfunktion sowohl von Beta- als auch von Alphazellen zu erreichen

20 Inkretineffekt stärkere Insulinausschüttung bei oraler als bei parenteraler Glucosezufuhr J Clin Endocrinol Metabol 1986;63:

21 Aktivierung der Inkretin-Achse Inkretine (GLP-1, GIP) werden nach der Nahrungsaufnahme im Magen-Darmtrakt sezerniert, jedoch durch ein spezifisches Enzym (Dipeptidyl-Peptidase IV, DPP-4) rasch inaktiviert (t1/2 = 1-2min) Typ 2 Diabetiker haben erniedrigte GLP-1 Spiegel, aber eine normale GLP-1 Wirkung Die Hemmung des abbauenden Enzyms erhöht die Spiegel verschiedener aktiver Inkretine (GLP 1, GIP) 1 Therapeutische Effekte von langwirksamen GLP-1 Analoga / DPP-4 Inhibitoren 1, 2 Glukose abhängige Insulinfreisetzung Hemmung der Glucagonsekretion Senkung des Blutzuckerspiegels Hemmung der Betazell-Apoptose, Betazellmasse + Betazellfunktion Verstärkung des Sättigungsgefühls, Verzögerung der Magenentleerung Gewichtsabnahme (GLP-1 A.), keine Gewichtszunahme (DPP-4 Inhibitoren) GLP-1 Analoga und DPP-4 Inhibitoren können möglicherweise die Progression des Typ 2 Diabetes verlangsamen. 1. Diabetologia : Diabetologia :

22 Effekte des Glucagon-like like peptide-1 (GLP-1) sezerniert von L-Zellen im terminalen Ileum + Colon Diabetes, Obesity and Metabolism 2007;9:

23 GLP-1 1 Analoga (Inkretinmimetika( Inkretinmimetika) DPP-4 4 Inhibitoren Lancet 2006;368:

24 Mechanismus der DPP-4-Hemmung Mahlzeit Intestinale GLP-1 Freisetzung GLP-1 t ½ = 1 2 min Aktives GLP-1 DPP-4 DPP-4- hemmer GLP-1 inaktiv DPP-4 = Dipeptidyl-Peptidase-4; GLP-1 = Glucagon-Like-Peptide-1; t½ = Halbwertszeit Modifiziert nach Rothenberg P, et al. Diabetes. 2000; 49(suppl 1): A39. Abstract 160-OR; Deacon CF, et al. Diabetes. 1995; 44:

25 GLP-1 verstärkt blutzuckerabhängig die Insulinsekretion und vermindert die Glukagonsekretion Glukose (mg/dl) C-peptid (nmol/l) Glukagon (pmol/l) * * * * * * * * 100 * * * GLP-1 Saline Time (min) *P <.05 GLP-1 = glucagon-like peptide 1 * Adapted from Nauck MA, et al. Diabetologia. 1993;36: Time (min) 5 * * * * Time (min)

26 Änderungen des HbA1c-Spiegels bei Typ 2 Diabetikern unter Vildagliptin und Sitagliptin JAMA 2007;298:

27 Stärkere HbA1c Senkung durch DDP-4 4 Hemmung bei höheren h heren Ausgangswerten Diabetes Care 2006; 29:

28 Vildagliptin als Add-On zu Metformin: HbA 1c -Reduktion über 24 Wochen 8,6 Vilda 50 mg/tag + Met Vilda 100 mg/tag + Met Placebo + Met Mittlerer HbA1c (%) 8,4 8,2 8,0 7,8 7,6 Synergismus zwischen Metformin und Vildagliptin: Metformin erhöht GLP-1 Spiegel Vildagliptin hemmt Inaktivierung von GLP-1 1,1 % 7,4 7, Zeit (Behandlungswochen) HbA 1c = Hämoglobin A 1c ; Met = Metformin; Vilda = Vildagliptin Primäre ITT-Population (Intention-To-Treat) Bosi E, et al. Diabetes Care. 2007;30:

29 Dauerhafte HbA1c Senkung über 1 Jahr mit Vildagliptin (50mg/Tag) (n=42) (n=29) Diabetes 2006;55(Suppl):A128

30 Vildagliptin: keine Gewichtszunahme Gepoolte Analyse Gesamt BMI < 30 BMI 30 Gewichtsänderung von BL (kg) N = BL (kg) = * 0.1 NS -0.6 * 100 mg Vildagliptin pro Tag Pooled analysis from LAF237A2301, 2309, 2327, 2355 (at 24 weeks), primary efficacy ITT population; BL=baseline * P<0.01 from BL, NS: not significant Data on file, Novartis Pharmaceuticals

31 Vildagliptin zeigt im Tiermodell einen regenerativen Effekt auf Betazellen Insulin Plazebo Vildagliptin 60 mg/kg 21 Tage Replikation Apoptose β-zellmasse BrdU-positive Zellen (%) Plazebo P < Vilda Apotag-Positive Cells (%) Plazebo P < 0.05 Vilda β-cell Mass (mg) Plazebo P < 0.05 Vilda Vilda = Vildagliptin Adapted from Duttaroy A, et al. Diabetes. 2005; 54 (suppl 1): A141. Abstract 572-P. Tag 7 Tag 21

32 Häufigkeit von Nebenwirkungen unter DPP-4 4 Inhibitoren Nebenwirkung RR % unter DPP-4 Inh. % unter Kontroll-Ther. Hypoglykämie Übelkeit Erbrechen Diarrhoe Bauchschmerzen Husten Grippaler Infekt oberer Atemwegsinfekt Sinusitis Harnwegsinfekt Kopfschmerzen 0,97 0,89 0,69 0,80 0,73 1,07 0,87 0,99 0,61 1,52 1,38 1,6 2,7 1,3 3,8 2,4 2,9 4,1 6,3 2,0 3,2 5,1 1,4 3,1 1,5 4,0 3,2 2,4 4,7 6,4 3,4 2,4 3,9 JAMA 2007;298:

33 DPP-IV Hemmstoffe: Fortschritt in der Diabetes-Therapie? Physiologisches Konzept Verstärkung vorhandener Systeme des Körpers Komplementäre Ergänzung konventioneller orale Antidiabetika, zusätzliche Senkung des HbA 1c Verlangsamung der progredienten Dysfunktion von Beta- und Alphazellen? Gute Kombinierbarkeit mit anderen Antidiabetika Synergistische Wirkung mit Metformin, Glitazonen? Gute Verträglichkeit: Keine Gewichtszunahme Hypoglykämierate auf Plazeboniveau Keine oder geringe Wechselwirkung mit anderen Medikamente

34 Zusammenfassung Der Typ 2 Diabetes ist eine progressive Erkrankung mit gravierenden Komplikationen, die bereits ~ 7% unserer Bevölkerung betrifft und deren Prävalenz weltweit weiter steigt. Die kontinuierlich steigende Prävalenz der Erkrankung stellt eine zunehmende Herausforderung an unsere Gesellschaft dar. Die Entwicklung und Implementierung effizienter Präventionsstrategien ist daher nötig. Mindestens die Hälfte aller Diabetiker haben eine suboptimale glykämische Kontrolle. Eine Intensivierung der Therapie sowie die Entwicklung neuer Behandlungsstrategien sind deshalb dringend erforderlich. Im Zentrum der Pathogenese der Erkrankung stehen Insulinresistenz und eine progrediente Inselzelldysfunktion (verminderte Insulinsekretion, erhöhte Glucagonsekretion). Die Aktivierung der Inkretinachse durch Inkretinmimetika oder DDP-4 Inhibitoren stellt eine vielversprechende neue Strategie zur Behandlung Inselzelldysfunktion bei Typ 2 Diabetes dar, die möglicherweise die Progression der Erkrankung bremsen kann.

35 Danke

36 Vildagliptin: Dauerhafte HbA1c Senkung über 2 Jahre 9.5 Gesamtpopulation* HbA1c-Änderung in % mg Vildagliptin pro Tag (n=305) 2000 mg Met pro Tag (n=158) Wochen *Patients not on rescue medication (observational data). n refers to extension ITT population. 100 mg given as two divided doses Data on file, Novartis Pharmaceuticals