Therapiekonzepte: 5-FU. Cape/UFT+LV Irinotecan Oxaliplatin Cetuximab, Panitumumab Bevacizumab

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2 FU Therapiekonzepte: Palliative Chemotherapie Neoadjuvante Chemotherapie Adjuvante Chemotherapie Cape/UFT+LV Irinotecan Oxaliplatin Cetuximab, Panitumumab Bevacizumab

3 Szenarien Lokalisiertes, jedoch nichtresektables mcrc Disseminiertes mcrc mit signifikanten Tumor bedingten Symptomen ± infauster Prognose Disseminiertes mcrc, oligosymptomatisch mit einem indolenten Krankheitsverlauf Therapieziele Tumorverkleinerung Überlebensverlängerung Verbesserung bzw. Erhaltung der Lebensqualität Therapie sollte effektiv, tolerabel & praktikabel sein und über einen möglichst optimalen Zeitraum erfolgen

4 mcrc & konventionelle Chemotherapie Mediane ÜZ (Monate) FOLFOX = FOLFIRI XELOX = FOLFOX mxeliri = FOLFIRI FOLFOXIRI Capecitabine Patienten mit FU, Oxaliplatin & Irinotecan (%) Der Einsatz sämtlicher Zytostatika korreliert mit dem Gesamtüberleben. Grothey A et al., J Clin Oncol 2005;23:9441 2

5 mcrc & optimale Therapiedauer? Therapie bis zur Progression vs. Limitierte Therapiedauer & drug holidays OPTIMOX Phase II* (n=202) AUSTRIAN Phase II** (n=114) UK COIN Phase III*** (n=1639) Med. PFS Med. ÜZ FOLFOX 3 mos ± LV5FU 6.6 vs. 8.6 mos 19.5 vs mos XELOX 4 mos vs. bis PD 6.4 vs. 7.4 mos 19.7 vs mos FOLFOX/XELOX ± Cmab 3 mos vs. bis PD n.s 14.3 vs mos The small survival gain of treatment until PD must be balanced against less toxicity, several weeks to months less treatment, superior quality of life & cost advantages in the limited treatment duration arm.. * Chibaudel B et al., J Clin Oncol 2009;43: ** Kornek G et al., Ann Oncol 2009;20 (Suppl.7): abstr.p-0133 *** Adams R et al., Proc GI ASCO 2010 (abstr.403)

6 mcrc, Therapiedauer, Alternativen? Spanish MACRO Trial XELOX + Beva bis PD vs. XELOX + Beva x6 >> Beva Non-inferiority Design 1 Studienziel PFS Oxaliplatin 130mq/qm d1 Xeloda 1000mg/sq bid, d1-14 Bevacizumab 7.5mg/kg d1 Tabernero et al, Proc ASCO 2010, #3501

7 MACRO: Progressionsfreies Überleben PFS mit Bevacizumab-Monotherapie ident zu XELOX-Beva bis PD

8 MACRO: Gesamtüberleben OS mit Bevacizumab-Monotherapie ident zu XELOX-Beva bis PD

9 MACRO: Grad 3/4 Nebenwirkungen Signifikant weniger Paraesthesien, Hand-Fuss Syndrom & Fatigue im Beva-Monoherapiearm

10 MACRO Studie - Zusammenfassung PFS, OS & RR quasi ident, prädefiniertes Ziel der Nicht-Unterlegenheit nur formal nicht erreicht Bevacizumab-Erhaltungtherapie nach XELOX/Bevacizumab: eine neue attraktive Option Bestätigende Phase III Studien laufen (CAIRO-3, AIO-ML 21768, DREAM)

11 Integration der zielgerichteten Therapien Immune System Activation (e.g., Vaccines) Antireceptor Antibodies Tyrosine Kinase Inhibitors Farnesyl Transferase Inhibitors Tumor Cell Antimetabolites Growth Microtubule inhibitors Factor Receptors Nucleus Intracellular Signaling Molecules Metalloproteinase Inhibitors Matrix Degradation (Collagenases, Gelatinases & Stromelysins) Apoptosis Agonists Hormone Agonists/ Antagonists Antisense Angiogenesis Inhibitors (Anti-VEGF)

12 Anti VEGF Antikörper beim mcrc

13 Benefit durch Bevacizumab + CT beim mcrc Probability of being progression free PFS 6.2 vs 10.6 Monate HR=0.54 p< Probability of survival OS 15.6 vs 20.3 Monate HR=0.66 p< Zeit (Monate) Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004; 350: Zeit (Monate) IFL + Bevacizumab (n = 402) IFL + Placebo (n = 411)

14 Medianes Gesamtüberleben(Monate) KRAS wild typ 17,6 27,7 HR 0.58 KRAS mutiert 13,6 19,9 HR 0.69 CTX + Bevacizumab CTX + Placebo Hurwitz HL, et al. The Oncologist 2009, Vol.14

15 2005: Einfluss des Biomarker Status auf das Überleben: Ince et al., JNCI 2005: 97:13;

16 This trial indicates that FOLFIRI plus bevacizumab is more efficacious than IFL plus bevacizumab mifl mifl + Beva FOLFIRI FOLFIRI + Beva n = 141 n = 60 n = 144 n = 57 RR 43.3 % 53.3 % 47.2 % 57.9 % PFS 5.9 mos 8.3 mos 7.6 mos 11.2 mos OS 17.6 mos 19.2 mos 23.1 mos 28 mos Fuchs et al JCO 2009: , JCO 2007: 25:30; , Köhne et al Oncologist 2009: 14

17 Chemotherapie 1,2 Combined analysis months Chemotherapy alleine Bevacizumab + 5-FU/LV Bevacizumab + FOLFOX od. XELOX Phase II/III clinical trials NO PACCE 4 AIO Bevacizumab + IFL od. FOLFIRI od. XELIRI BICC-C AVIRI MD Anderson Daily practice* BRiTE 9 BEAT *Large prospective, observational trials Medianes PFS (Monate) 1. Saltz, et al. JCO 2008; 2. Tournigand, et al. JCO 2004; 3. Kabbinavar, et al. JCO Hecht, et al. JCO 2009; 5. Reinacher-Schick, et al. ASCO 2008 (poster) 6. Fuchs, et al. JCO 2007; 7. Sobrero, et al. Oncology. In press; 8. Kopetz, et al. ASCO Grothey, et al. JCO 2008; 10. Van Cutsem, et al. ESMO 2008 (poster)

18 CRYSTAL (FOLFIRI ± Cmab) Phase III OPUS (FOLFOX4 ± Cmab) Phase II 203 (PRIME) (FOLFOX ± Pmab) Phase III Cmab (n = 316) Kontrolle (n = 350) Cmab (n = 82) Kontrolle (n = 97) Pmab (n=325) Kontrolle (n=331) 89% retrospektiv 93% retrospektiv KRAS Bestimmung 93% prospektiv RR (%) (8.7 to 14.6) 8.4 (7.4 to 9.9) 8.3 (7.1 to 12.0) 7.2 (5.6 to 7.4) Medianes PFS (mos) (95% CI) 9.6 (9.2 to 11.1) 8.0 (7.5 to 9.3) Absoluter Benefit (mos) (0.50 to 0.94, P = ) 0.57 (0.375 to 0.856; P = ) Hazard Ratio (95% CI) (0.656 to 0.971, P = ) Mediane ÜZ (mos) (95% CI) 23.9 (20.3 -?) 18.8 (17.2. to?) 0.79 (0.67 to 0.946, p=0.009) 0.86 (0.599 to 1.219, p=0.385) Hazard Ratio (95% CI) 0.83 (0.640 to 1.079, P = 0.072)

19 COIN (FOLFOX / XELOX ± Cmab) Cmab (n = 367) Phase III Kontrolle (n = 362) NORDIC VII (FLOX ± Cmab vs. interm. FLOX + Cmab) Cmab + FLOX (n=97) Interm. Cmab (n=109) Kontrolle (n=156) 81% prospektiv KRAS Bestimmung RR (%) 87% retrospektiv Medianes PFS (mos) (95% CI) (0.84 to 1.09 ; P = 0.60) Absoluter Benefit (mos) -0.8 Hazard Ratio (95% CI) 1.07 (0.79 to 1.451, P = 0.66) (0.90 to 1.20; P = 0.68) Mediane ÜZ (mos) (95% CI) Hazard Ratio (95% CI) (0.80 to 1.61 P = 0.07) Maughan et al. ASCO 2010; Abstract No: 3570 Tweit et al., ESMO 2010, LBA 4170

20 COIN (FOLFOX / XELOX ± Cmab) Phase III NORDIC VII (FLOX ± Cmab vs. interm. FLOX + Cmab) Potenzielle Limitationen der COIN Studie: Cmab (n = 367) Kontrolle (n = 362) Cmab + FLOX (n=97) Interm. Cmab (n=109) Patientenpopulation mit äusserst infauster Prognose Kontrolle (n=156) KRAS 81% 87% Bestimmung 40% verstarben binnen 12 Monaten prospektiv retrospektiv RR (%) Geringere 64 Chemotherapie-Dosisintensität im 51 Cmab 47 Arm Dosisreduktionen bei 49% aller Pat. im XELOX + Cmab Arm Medianes PFS (mos) (95% CI) Suboptimales onkologisches Therapiemanagement Absoluter 42% (Cmab 0 Arm) vs. 53% (OxFpAarm) erhielten eine adäquate Benefit (mos) Linientherapie Inadäquate Restaging-Intervalle (q.3 Monate) 0.96 Hazard Ratio (95% CI) 1.07 (0.84 to 1.09 ; P = 0.60) (0.79 to 1.451, P = 0.66) ein signifikanter Unterschied im PFS könnte so verborgen geblieben sein (0.90 to 1.20; P = 0.68) Mediane ÜZ (mos) (95% CI) Hazard Ratio (95% CI) (0.80 to 1.61 P = 0.07) Maughan et al. ASCO 2010; Abstract No: 3570 Tweit et al., ESMO 2010, LBA 4170

21 COIN (FOLFOX / XELOX ± Cmab) Phase III Cmab (n = 367) Kontrolle (n = 362) NORDIC VII (FLOX ± Cmab vs. interm. FLOX + Cmab) Potenzielle Limitationen der COIN Studie: Cmab + FLOX (n=97) Interm. Cmab (n=109) Patientenpopulation mit äusserst infauster Prognose Kontrolle (n=156) KRAS 81% 87% Bestimmung 40% verstarben binnen 12 Monaten prospektiv retrospektiv RR (%) Geringere 64 Chemotherapie-Dosisintensität im 51 Cmab 47 Arm Dosisreduktionen bei 49% aller Pat. im XELOX + Cmab Arm Medianes PFS (mos) (95% CI) Mediane ÜZ (mos) (95% CI) Hazard Ratio (95% CI) Suboptimales onkologisches Therapiemanagement Potenzielle Limitationen der NORDIC Studie: Absoluter 42% (Cmab 0 Arm) vs. 53% (OxFpAarm) erhielten eine adäquate Benefit (mos) Linientherapie Inadäquate FLOX Restaging-Intervalle ist keine Hazard etablierte Ratio (q.3 Standardchemotherapie Monate) (95% CI) (0.84 to 1.09 ; P = 0.60) (0.79 to 1.451, P = 0.66) ein Studie signifikanter war Unterschied für eine im KRAS PFS könnte Subgruppenanalyse so verborgen geblieben sein ungeeignet Entgegen allen anderen Studien haben KRAS mutierte (0.90 to 1.20; P = 0.68) Patienten mehr als wt von CT + Cmab profitiert (0.80 to 1.61 P = 0.07) Maughan et al. ASCO 2010; Abstract No: 3570 Tweit et al., ESMO 2010, LBA 4170

22 Erhärtende Verdachtsmomente seitens 2 sequentieller AIO Studien AIO Phase II Study in mcrc 2008* (n=253) AIO Phase II Study in mcrc 2010** (n=177) XELOX + Beva mxeliri + Beva XELOX+ Cetuxi mxeliri + Cetuxi RR 53 % 55 % PFS 10.4 mos 12.1 mos OS 26.7 mos > 27 mos RR 47.7 % 47.2 % PFS 8.2 mos 6.4 mos OS 25.5 mos 21.1 mos Cape: 1800/m2 d1-14; Irino: 200/m2 d1; Beva: 7.5 mg/kg d1 KRAS mutation status (89%) was not predictive for RR, DCR, PFS & OS! *Reinacher-Schick et al., Proc ASCO 2008 (Abstract 4030) **Stintzing et al., Proc ESMO 2010 (abstr. 582PD)

23 Was ist also die wirksamste Erstlinien- Therapie beim mcrc, KRAS wt? CRYSTAL OPUS AVF2107g ERBITUX + FOLFIRI (A) ERBITUX + FOLFOX (A) Avastin + IFL (A) vs vs vs KRAS status PFS (mos) FOLFIRI (B) FOLFOX (B) IFL (B) NAI C80405 (n=2300): wt FIRE-3 (n=750): mt wtfolfox od. mtfolfiri wt mt FOLFIRI + Beva + Beva A FOLFIRI B A+ Cetuximab B A + Cetuximab B A B A B A B + Beide AK p-value RR (%) p-value Van Cutsem E, et al. ESMO 2008 (A 031); Schuch G, et al. ESMO 2008 (A 032); Rosen O, et al. ESMO 2008 (A 035)

24 FU Therapiekonzept Palliative Chemotherapie Neoadjuvante Chemotherapie Adjuvante Chemotherapie Cape/UFT+LV Irinotecan Oxaliplatin Cetuximab, Panitumumab Bevacizumab

25 Neoadjuvante CRC Therapie im Falle potenziell resektabler Lebermetastasen R a n d o m iz e FOLFOX OP OP FOLFOX 3 Monate 3 Monate Patienten mit Chemotherapie und Chirurgie Patienten mit Chirurgie alleine Anzahl der Patienten EORTC Studie Benefit im 3- Jahres Rez.- freien Überleben 9 % Nordlinger B et al, Lancet 2008;371:

26 Neoadjuvante CRC Therapie im Falle potenziell resektabler Lebermetastasen Serum CEA (ng/ml) > 30 Performance Status 0 1 Geschlecht (m/w) Meta Grösse ( 3/>3 cm) Meta Anzahl (1 vs 2 4) Adj. Chemotherapie (y/n) HR (95% CI) 1.09 ( ) 0.58 ( ) 0.52 ( ) 0.59 ( ) 1.16 ( ) P Wert n.s. n.s n.s. n.s. Bei Patienten mit PS O & erhöhtem Serum CEA betrug der absolute Benefit im 3 Jahres PFS 16% pro perioperativer Chemotherapy (35%) vs alleiniger OP (19%). Sorbye et al., Proc.ASCO 2010 (abstr. 3544)

27 Neoadjuvante CRC Therapie im Falle nicht-resektabler Lebermetastasen Regimen Pat.zahl >50% des DM Erfolgreiche Referenz Operation FOLFOX 42 50% 33% Alberts 2005 FOLFIRI 40 48% 33% Pozzo 2004 FOLFOXIRI 22 64% 41% Camara 2004 FOLFOXIRI 34 71% 38% Quenet 2004

28 Therapeutisches Potenzial von Bevacizumab im neoadjuvanten Setting bei mcrc Lebermetastasen Studien Pat.Zahl Therapie R0 Resektionen NO16966 Trial (Subgruppe liver only) 417 FOLFOX/XELOX ±Beva 17.1 vs. 12.6% pro Beva First BEAT Trial 704 Komb.Chemother. + Beva 12.1% ETNA Cohort Study 347 Irino based Chemo + Beva 19% Phase II Studien Patienten Therapie RR R0 Resektionen Grünberger et al. Wong et al. (BOXER) 56 pot.resektabel (high risk) 30 nicht, 15 pot. resektabel XELOX2 + Beva 73% 93% XELOX + Beva 78% 33% bzw. 56% ITT Sekundäre Leberresektionen im Falle einer Beva-Komb.Therapie realisierbar, sicher & effektiv Keine Zunahme chirurgischer Komplikationsraten bei adäquatem timing Keine Hepatotoxizität

29 Therapeutisches Potenzial von Cetuximab im neoadjuvanten Setting bei mcrc Lebermetastasen Studien CRYSTAL Trial (Subgruppe liver only) Pat. Zahl Therapie Remissions Rate R0 Resektionen 256 FOLFIRI ± Cetuximab 40 vs. 57% pro Cmab 4.5 vs. 9.8% pro Cmab OPUS Trial (Subgruppe KRAS wt) 134 FOLFOX ± Cetuximab 34 vs. 57% pro Cmab 4.1 vs. 9.8% pro Cmab CELIM Studie 114 FOLFOX/FOLFIRI + Cmab 70% 33%

30 Therapeutisches Potenzial der Radiofrequenzablation bei mcrc Lebermetastasen Patients with mcrc and 9 non-resectable liver metastases (n=119) Randomisation FOLFOX ± Beva FOLFOX ± Beva + RFA Chemother. Chemo + RFA P value 30 mos OS 58% 62% n.s Median PFS 10 mos 16.8 mos.025 1st recurrence in the RFA site 16% The benefit in OS of adding RFA to CT remains uncertain.. Ruers T et al., Proc ASCO 2010 (Abstr. 3526)

31 Was ist nun die optimale neoadjuvante Therapie beim wt KRAS mcrc mit selektiver Lebermetastasierung? CRYSTAL OPUS AVF2107g ERBITUX + FOLFIRI (A) ERBITUX + FOLFOX (A) Avastin + IFL (A) KRAS status PFS (mos) vs vs vs MO 18725: FOLFIRI (B) FOLFOX FOLFOX (B) + beva IFL (B) BOS II (n=360): FOLFOXIRI + beva wtfolfox mt wt mt wt mt AIO (n=92): FOLFOX + beva A FOLFOX B A+ panitumumab B A FOLFOX B + pani A B A B A B FOLFOXIRI + pani p-value RR (%) p-value Van Cutsem E, et al. ESMO 2008 (A 031); Schuch G, et al. ESMO 2008 (A 032); Rosen O, et al. ESMO 2008 (A 035)