(neo)adjuvantetherapie des kolorektalen Karzinoms

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1 (neo)adjuvantetherapie des kolorektalen Karzinoms C. Salat/OJ. Stötzer Hämato-Onkologische Schwerpunktpraxis

2 Chirurgie Chemotherapie Strahlentherapie Immuntherapie zielgerichtete Therapie Hyperthermie

3 Systemische Therapie Chemotherapie 5-Fluoruracil (+/-Folinsäure) Capecitabine p.o. (Xeloda R ) Oxaliplatin Irinotecan Antikörper (targeted therapy, biologicals) Bevacizumab (svegf AK, Avastin R ) Cetuximab (EGF-Rezeptor AK, Erbitux R ) Panitumomab (EGF-Rezeptor AK, Vectibix R )

4 neoadjuvante Radio-Chemotherapie perioperative OP Therapie adjuvante Chemotherapie palliative Chemo-Immuntherapie

5 Rektumkarzinom neoadjuvante Radiochemotherapie OP Adjuvante Chemotherapie

6 13% 13% 6%6% 6 Sauer, New Engl J Med (2004)

7 AIO-Studie neoadjuvante Therapie des Rektumkarzinoms Rektumkarzinom 5-FU Radiatio 5-FU Oxaliplatin Radiatio Operation (TME) 5-FU 5-FU Oxaliplatin 8 Zyklen

8 PETACC-6/EORTC /AIO KRK 0506 Lokal fortgeschr. Rektumkarzinom bis 12 cm T3/T4 und/oder N+ Capecitabine Radiatio Capecitabine Oxaliplatin Radiatio Operation (TME) Capecitabine 6 Zyklen Capecitabine Oxaliplatin 6Zyklen Capecitabin 2x825 mg/m² d1-33 (Mo-Fr), Radiatio 45 gy d1-33 optional 5,4 gy d 36-38, Oxaliplatin 50 mg/m² d 1,8,15,22,29; post-op 2x1000 mg/m² d1-14 x 6; Oxali 130 mg/m² d1 q3wk

9 Kolonkarzinom adjuvante Therapie OP adjuvante Chemotherapie

10 Kolonkarzinom adjuvante Therapie Standard im Stadium III (N+) 6-Jahres-Überlebensgewinn ca. 16% Beginn innerhalb von 6 Wochen post-op Im Stadium II (T3/4N0) nur in Risikosituationen (z.b. T4, L1, V1, G3, Tumorperforation, <12 LK, Einriss, Notfall-OP/Ileus, CEA ) in ausgewählten Fällen Portkatheter für infusionale Therapie

11 MOSAIC-Studie c c 3 yr DFS 77,8% R c Oxaliplatin 85 mg/m²/ 2 h Tag 1 Folinsäure 200 mg/m²/ 2 h Tag 1,2 5-FU 400 mg/m² iv. Bolus Tag 1,2 5-FU 600 mg/m²22 Std.Infusion Tag 1,2 c c 72,9% Wiederholung alle 14 Tage über 6 Monate (12 Zyklen) Andre et al., NEJM 350:23 (2004) Andre et al., JCO 27: 3109 (2009)

12 1 5-Jahres-krankheitsfreies Überleben n=2246 FL FolFox p 67,4% 73,3% 0,03 St. FL FolFox p II 79,9% 83,7% 0,258 III 58,9% 66,4% 0,005 Andre et al., JCO 27: 3109 (2009)

13 1 6-Jahres-Gesamtüberleben n=2246 FL FolFox p 76,0% 78,5% 0,046 St. FL FolFox p II n=899 86,8% 86,9% 0,986 III 68,7% 72,9% 0,023 n=1347 Andre et al., JCO 27: 3109 (2009)

14 Capecitabine - X-ACT-Studie n=1004 Capecitabine 1250 mg/m² zweimal tägl. 14 Tag, 3. Wo. Pause über 6 Monate R n=983 Folinsäure 20 mg/m² 5-FU 425 mg/m² d1-5, Wdh. Tag 29 6 Blöcke (Mayo-Clinic-Protokoll) Twelves et al. NEJM (2005) 352,

15 Zusammenfassung I Die neoadjuvante Radiochemotherapie ist der Standard in der Behandlung des Rektumkarzinoms ab Stadium T3N0 Die adjuvante Chemotherapie ist der Standard in der Therapie des Kolonkarzinoms Stadium III (Oxaliplatin/FU/Folinsäure bei gutem Allgemeinzustand, ggf. Capecitabine), in ausgewählten Fällen auch Stadium II mit 5-FU basierten Regimen

16 Systemische Therapie Chemotherapie 5-Fluoruracil (+/-Folinsäure) Oxaliplatin Capecitabine (Xeloda R ) Irinotecan Antikörper (targeted therapy, biologicals) Bevacizumab (svegf AK, Avastin R ) Cetuximab (EGF-Rezeptor AK, Erbitux R ) Panitumomab (EGF-Rezeptor AK, Vectibix R )

17 Antikörper Bevacizumab (Avastin R ): Antikörper gegen löslichen endothelialen Wachstumsfaktor (soluble vascular endothelial growth factor, VEGF) Wesentliche Nebenwirkung Hypertension, Blutung/Thrombose, Proteinurie, cave Darmperforation

18 Antikörper Cetuximab (Erbitux R )/Panitumomab (Vectibix R ): Antikörper gegen epidermal growth factor Rezeptor (EGF-R) Nur bei KRAS-Wildtyp wesentliche Nebenwirkung Akne

19 Antikörperstudien adjuvant Studie n Stadium Schema Avant 3450 hr II/ III Folfox4/+Beva/Xelox Beva NSABP C II/ III Folfox6+/-Beva Quasar hr II/ III Capecitabine+/-Beva ECOG hr II (mol) Folfox6 +/-Beva PETACC III Folfox4+/-Cetuximab NCCTG NO III Folfox6+/-Cetuximab

20 Pathologe mit Dank an Herrn Professor Nerlich

21 Indikation zur kombinierten Hyperthermietherapie Weichteilsarkome (Hochrisiko) Rektumkarzinom-Rezidive Pankreaskarzinome (inoperabel, metastasiert) Pankreaskarzinome adjuvant

22 Molekulare Mechanismen der thermischen Stressantwort - Proteindenaturierung ab 40 C > Beeinträchtigung des Spindelapparates und des Zytoskeletts - Hemmung der Zellproliferation während der Mitose und in der S-Phase - Induktion von Apoptose - Expression von Hitzeschockproteinen (HSP 70) > Induktion einer spezifischen T-Zell-Antwort Kooperation mit Med. Klinik III Klinikum Grosshadern der LMU (Prof. Issels)/ Dr. Lindner

23 Regional Hyperthermia (RHT) Technology ESHO quality assurance guidelines for regional hyperthermia, Int. J. Hyperthermia BSD 2000, Sigma 60 applicator Kooperation mit Med. Klinik III Klinikum Grosshadern der LMU (Prof. Issels)/ Dr. Lindner

24 Temperaturmessung (invasiv) Tumor Katheter Katheter Kooperation mit Med. Klinik III Klinikum Grosshadern der LMU (Prof. Issels)/ Dr. Lindner

25 Ott 2008 Kooperation mit Med. Klinik III Klinikum Grosshadern der LMU (Prof. Issels)/ Dr. Lindner

26 Vielen Dank für die Aufmerksamkeit!

27 fortgeschrittenes Kolonkarzinom Therapieziel? Primär resektabel OP Intensivierte Therapie -Potentiell sekundär resektabel -Schnelle Progression -Symptome -Organkomplikationen Weniger intensive Th. -multiple Metastasen -Komorbidität u.a. Interdisziplinäre Absprache, Tumorkonferenz, Darmzentrum

28 Kolonkarzinom perioperative Therapie präoperativ OP postoperativ

29 Nordlinger, ASCO 2007

30 Nordlinger, ASCO 2007

31 EORTC Kolorekt. Karzinom mit resektablen Leberfiliae Keine extrahep. Metastasen Folfox mod. Cetuximab x6 Folfox mod. Cetuximab Bevacizumab x6 (C6 ohne Beva) Operation Folfox mod. Cetuximab x6 Folfox mod. Cetuximab Bevacizumab x6

32 Metastasierung: FIRE 3-Studie Folfiri Metastas. kolorekt. Karzinom Cetuximab Folfiri Bevacizumab

33 Kolonkarzinom palliative Therapie Bevacizumab, Oxaliplatin, FUFA bzw. Capecitabine Irinotecan, FUFA Cetuximab=Erbitux +/-Irinotecan bzw. Panitumomab (Vectibix)

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35 Systemische Therapie Chemotherapie 5-Fluoruracil (+/-Folinsäure) Capecitabine p.o. (Xeloda R ) Oxaliplatin Irinotecan Antikörper (targeted therapy, biologicals) Bevacizumab (svegf AK, Avastin R ) Cetuximab (EGF-Rezeptor AK, Erbitux R ) Panitumomab (EGF-Rezeptor AK, Vectibix R )

36 Zusammenfassung II Antikörper (EGF-R, VEGF) adjuvant derzeit noch ohne gesicherten Stellenwert (aber im metastasierten Stadium) Möglichst Therapie der Patienten in Studien Weitere Entwicklung durch Fortentwicklung der Diagnostik ( personalized medicine )