Asthma bronchiale. Querschnitt Immunologie-Infektiologie Montags Uhr Hörsaalzentrum St. Joseph. Prävalenz für Asthmasymptome weltweit.

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1 Querschnitt Immunologie-Infektiologie Montags Uhr Hörsaalzentrum St. Joseph Asthma bronchiale Albrecht Bufe Prävalenz für Asthmasymptome weltweit Germany ISAAC Lancet 1998; 351:

2 Prävalenzentwicklung für Asthma weltweit Eder W, Ege MJ, von Mutius E. NEJM (2006) 355: Einflussfaktoren für Entstehung von Asthma Mikrobielle Last/Hygienehypothese Prävalenz: Infektion 15 % Allergie/Sens. Persistenz Genetik Alter Umweltschadstoffe 2

3 Symptome Hüsteln, Reizhusten, pertussiformer Husten Pfeifende Atmung, verlängertes Exspirium Atemnot Thorakales Engegefühl Leistungseinbruch, Abgeschlagenheit Hochgezogene Schultern Diagnostik Anamnese Körperliche Untersuchung Ausschluss DD (z.b. Röntgen, Schweißtest...) Allergologische Diagnostik Lungenfunktion in Ruhe ggf. Bronchospasmolysetest ggf. unspezifische Provokation 3

4 Definition Entzündliche Erkrankung der Atemwege mit reversibler Obstruktion wechselnder Intensität auf dem Boden einer bronchialen Hyperreagibilität auf unterschiedliche Stimuli (physikalisch, chemisch, pharmakologisch, immunologisch) Schleimschicht Asthma ist eine Erkrankung der Schleimhaut Clarazelle Zilienzelle Nerv Glatte Muskulatur Gefäß Mastzelle Zeichnung von Morgenroth, K

5 Pathophysiologie 5

6 Sofortreaktion / Schleimhautödem P. Howarth P Sofortreaktion / Bronchokonstriktion vor 10 Minuten nach Allergenprovokation P. Howarth P 6

7 Triggerfaktoren Spezifische Auslöser Allergene Unspezifische Auslöser Virus Kaltluft, Anstrengung Inhalative Reizstoffe (Passivrauchen, Duftstoffe, Gase, usw.) Psychische Faktoren Entzündung beim Asthma bronchiale 7

8 Entzündungsreaktion beim Asthma Allergen Epithelzellen Gefäßerweiterung Ödem (Anaphylaxie) Mediatoren (Histamin, Leukotriene, etc.) Entzündungsreaktion beim Asthma Allergen Schleimproduktion Schleimproduktion Nekrose Epithelzellen Gefäßerweiterung Ödem (Anaphylaxie) Eosinophil. Mediatoren (Histamin, Leukotriene, etc.) Chemokine Th2-Zelle IL-5 8

9 Entzündungsreaktion beim Asthma Allergen Makrophage Schleimproduktion Nekrose Remodeling Epithelzellen Gefäßerweiterung Ödem (Anaphylaxie) DC IFN-γ Chemokine TNF-α IL-3 GM-CSF Eosinophil. Mediatoren (Histamin, Leukotriene, etc.) Chemokine Th1-Zelle Th2-Zelle IL-5 Entzündungsreaktion beim Asthma Allergen Makrophage Schleimproduktion Nekrose Remodeling Epithelzellen Glatter Muskel Gefäßerweiterung Ödem (Anaphylaxie) DC IFN-γ Chemokine TNF-α IL-3 GM-CSF Eosinophil. Neuropeptide Nerv Mediatoren (Histamin, Leukotriene, etc.) NGF Chemokine Th1-Zelle Th2-Zelle IL-5 9

10 Dermatophagoides pteronyssinus Biene Wespe Dermatophagoides farinae Aktinomyceten Cladosporium Alternaria Mücke Pferd Milben Insekten (Exkremente) (Gifte) Tiere Bakterien (Haare, Speichel, Serum) Pilze (Sporen) Allergene Nahrungsmittel Hund Katze Milch Ei Früchte Getreide Kräuter Gräser Pollen Medikamente (Haptene) Penizillin Analgetika Bäume Narkotika Pflanzen Chemikalien Isozyanate Ficus Benjamina Formaldehyd Rizinusbohnen Latex Ethylenoxid Abfall des FEV1 (als Ausdruck der Bronchokonstriktion) nach Allergen-Exposition 10

11 Immunologisch ist die Allergie beim Asthma vor allem eine Krankheit der T-Zellen Eines Tages im Lymphknoten: T-Zellprogrammierung Th2 IL-3, IL-4, IL-5 IL-13, GM-CSF TGF-β IgE IgG4 Th0 Humorale Immunantwort Zelluläre Immunantwort IgG1 Th1 IL-2, IFN-γ, TNF-α, GM-CSF DTH 11

12 DZ-Subtypen und T-Zellprogrammierung Co-stim. Cytokine milieu MHC-TCR DZ1 IL-12 (DC1), IFN-α (pdc2) CD40, T CD80 + naiv short or high affinity Th1 Th1 Th1 Th1 Antigene, Micromilieu DZ2 IL-10 (DC1) CD86, OX40L, T + naiv ICOS-L continous or low affinity Th2 Th2 Th2 Th2 Keine Kostimulation DZ1 IL-10 (DC1), IFN-α (pdc2) + T naiv Tr1 Tr1 Tr1 Modified from Jacob, Grage-Griebenow et.al, Allergo Journal, Mögliche Ursachen für Th2-Verschiebung Bochum

13 Die Allergenkonzentrations-hypothese Antikörpertiter IgG4 IL-10 IgE IL-4 Katzenallergenkonzentration Infektionen Bochum

14 RSV-Bronchiolitis und Allergie im 3. und 8. Lebensjahr % pos. RAST p=0.002 p=0.039 Alter 3 Alter 7,5 Kontr. (n=87) RSV (n=44) Sigurs, N., AJRCCM (2000) 161: Risiko für spätere Sensibilisierung sinkt, wenn mehr als 2 Virusinfektionsepisoden mit 3 Jahren n = 1314 Illi, S. et al.(2001), BMJ 322:

15 age of 12 r = 0,492 p < (tuberculosis) Shirakawa,T. et al. (1997) Science 275:77-79 Hygienehypothese Bochum

16 Die Hygienehypothese IL-4 Allergien Th2 Th0 INFEKTIONEN Pathogene Last Th1 IFN-γ KEINE Allergien % Erkrankte Prävalenz für Asthma, Heuschnupfen und Sensibilisierung bei Kindern mit Stallkontakt und Rohmilchkonsum Asthma Heuschnupfen Sensibilisierung Stall-/Milch- Stall+/Milch+ Stall+/Milch+ nie > 1. LJ = 1. LJ Riedler, J. et al., Alex Study Team Lancet (2001) 358:

17 Blutennahme Restimulation mit LPS CD14 Bacterien (LPS) TLR4 TNF-α Konstante Exposition Zeichen der immunologischen Toleranz gegenüber bakteriellen Substanzen LPS TNF-α Freisetzung im Blut nach LPS-Restimulation ist um so höher, je niedriger die Endotoxin (LPS) Belastung in der Bettmatratze gemessen wird (o) TNFα (LPS Stimulation) [pg/10 6 PBL] SEB (+)TNFα (SEB Stimulation) [pg/10 6 PBL] Braun-Fahrländer, C. et al. Alex Study Team N Engl J Med 2002; 347: Endotoxin Load in Mattress [EU/m 2 ] (a) 7 17

18 Hygiene Hypothese - Geringere pathogene Last im Kindesalter führt zu einer reduzierten Toleranz des Immunsystems gegenüber an sich harmlosen Antigenen (Allergenen). Therapie des Asthma Bochum

19 Schweregradeinteilung des Asthma bronchiale Schweregrad Symptomatik Lungenfunktion Lebensqualität I Sporadisch rezidivierende bronchiale Obstruktion a II Episodisches Asthma III Persistierendes Asthma Sporadisch Husten/leichte Atemnot b Symptomfreies Intervall > 2 Monate Intervall zwischen Episoden < 2 Monate An mehreren Tagen/Woche d oder in den Nächsten Symptome Nur sporadisch obstruktiv, Lungenfunktion dann oft noch normal: FEV > 80 % MEF bzw. MEF 50 > 65 % Im Intervall o.p.b. Nur episodisch obstruktiv, Lungenfunktion dann meist pathologisch. FEV 1 < 80 % u./o. MEF bzw. MEF 50 < 65 % im Intervall o.p.b. Auch im Intervall obstruktiv FEV 1 < 80 % u./o. MEF bzw. MEF 50 < 65 % Nicht beeinträchtigt Nicht beeinträchtigt bzw. teilweise eingeschränkt Beeinträchtigt Stufenplan Asthmatherapie Erwachsene Dauertherapie Stufe 4 Persistierend, schwer Stufe 3 Wie Stufe 3 Stufe 1 Intermittierend Keine Stufe 2 Persistierend, leicht ICS, niedrige Dosis Persistierend, mittelgradig ICS, niedrige / mittlere Dosis + LABA + Theophyllin + Montelukast ICS hohe Dosis CS systemisch Alternativ Cromon ICS mittlere / hohe Dosis Bedarfstherapie Kurz wirkende ß2-Sympathomimetika (Anticholinergika) 19

20 ICS, Chromoglycin, LABA und Leukotrien-Antagonisten pro Asthma-visit in USA von 1978 bis 2002 Inhalative Kortikoide Long acting ß-agonists Cromones Leukotrienantagonisten Stafford, RS et al. JACI 111: (2003) Spezifische Immuntherapie (SIT) oder Hyposensibilisierung 20

21 Spezifische Immuntherapie WHO 1998 Behandlung, bei der in langsam ansteigenden Dosen ein Allergen einem Allergiker zugeführt wird, um die Symptome, die bei einem erneuten Allergenkontakt auftreten können, zu verringern Spezifische Immuntherapie ist eine therapeutische Impfung gegen allergische Erkrankungen 5 Dosis 1 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 Prinzip der Hyposensibilisierung Induktionsphase Erhaltungsphase Injektionen 21

22 Anti-IgE Sensibilisierter Basophiler nach Therapie Anti-IgE Chang, T.W. (2000) Nat. Biotechnology 18:

23 Kernfragen beantwortet? Anteil des Immunsystems an Ätiologie und Pathophysiologie der jeweiligen Erkrankung Bedeutung des Immunsystems für Verlauf und mögliche Chronifizierung Immuntherapeutische Möglichkeiten Ja! Ja! Ja! 23