Update HCV: Einleitung. Therapie mit Proteasehemmern. Studiendesign. BOCEPREVIR / TELAPREVIR: bei zuvor unbehandelten Patienten

Transkript

1 Update HCV: Therapie mit Proteasehemmern Einleitung HCV GT 1 schlechtere Ansprechrate als HCV GT 2 u.3 GT1 max. 5% Ansprechrate nach antiviraler Therapie mit peg. IFN/Ribavirin GT 2 u. 3-9% Ansprechrate Nasser Semmo Einführung der Proteasehemmer Boceprevir und Telaprevir verbessert die Ansprechrate signifikant Zugelassen nur für HCV GT1 Hepatologie, UVCM Indikation bei HCV GT 1 Therapienaive HCV Patienten Mit pegyliertem IFN u. Ribavirin vorbehandelte Patienten (Relapser, partielle Responder oder Non-Responder) Kompensierte Leberzirrhose 2 Direkt antivirale Wirkstoffe gegen Hepatitis C Protease (NS3/4A) inhibitors BILN 61 / Ciluprevir Boehringer Ingelheim Phase 1 Stop VX95 / Telaprevir Vertex/Tibotec (JJ) Phase 3 SCH5334 / Boceprevir Merck (Schering-Plough) Phase 3 ACH-6 Achillion/Gilead Phase 1 Stop ITMN 191/R7227 / Danoprevir InterMune/Roche Phase 2 TMC43535 Medivir/Tibotec JJ Phase 2 BI 1335 Boehringer Ingelheim Phase 2 SCH9518 / Narlaprevir Merck (Schering-Plough) Phase 2 Stop MK-79 / Vaniprevir Merck Phase 2 MK-5172 Merck Phase 1 BMS-6532 BMS Phase 2 PHX1766 Phenomix Phase 1 GS-9451 Gilead Phase 1 GS-9256 Gilead Phase 2 ACH-1625 Achillion Phase 1 ACH-2684 Achillion Phase 1 ABT-45 Abbott Phase 1 IDX3 Idenix Phase 1 GNS-227 Genoscience... Polymerase (NS5B) inhibitors NM283 (nucleoside) Idenix Phase 2 Stop R1626 (nucleoside) Roche Phase 2 Stop R7128 [PSI-613] / Mericitabine (nucleoside) Pharmasset/Roche Phase 2 PSI-7977 / PSI-7851 (nucleoside) Pharmasset Phase 2 PSI-938 (nucleotide Pharmasset Phase 2 IDX184 (nucleoside) Idenix Phase 1 INX-189 (nucleoside) Inhibitex Phase 1 GS-66 (nucleoside) Gilead GS-9669 (nucleoside) Gilead BILB 1941 (non-nuc) Boehringer Ingelheim Phase 1 Stop BI 7127 (non-nuc) Boehringer Ingelheim Phase 1 HCV796 (non-nuc) Wyeth Phase 2 Stop VCH759 (non-nuc) ViroChem Phase 1 Stop? VCH916 (non-nuc) ViroChem Phase 1 Stop? VCH222 (non-nuc) ViroChem Phase 2 GS-919 / Tegobuvir (non-nuc) Gilead Phase 1 ANA598 (non-nuc) Anadys Phase 1 PF / Filibuvir (non-nuc) Pfizer Phase 1 ABT-333 (non-nuc) Abbott Phase 1 MK-3281 (non-nuc) Merck Phase 1 Stop IDX375 (non-nuc) Idenix Phase 1 GSK GSK NS5A inhibitors BMS-7952 BMS Phase 2 BMS BMS Phase 1 BMS-766 BMS AZD7295 Arrow Therapeutics Phase 1 Stop PPI-461 Presidio Phase 1 EDP-239 Enanta Phase 1 ACH-2928 Achillion Phase 1 GS-5885 Gilead Phase 1 PPI-437 / PPI-668 / PPI-833 Presidio ABT-267 Abbott GSK GSK Interaction with host proteins / unknown mechanisms Nitazoxanide Alinea Pharmeceuticals Phase 2 Silibinin Rotapharm Phase 2 Debio 25 / Alisporivir Debiopharm Phase 2 NIM811 Novartis Phase 2 Stop SCY-635 Scynexis Phase 2 Therapie-naïve: Boceprevir: SINT 2 Telaprevir : ADVANCE Telaprevir Boceprevir Phase III Therapie-erfahren: Boceprevir: RESPOND 2 Telaprevir: REALIZE 3 4 Studiendesign Lead-in mit pegyliertem IFN und Ribavirin Response Guided Therapy (Ansprechen-gerichtete Th.): Ziel: Therapieverkürzung, wenn HCV-Virämie zu definierten Zeitpunkten der Therapie neg. o. dtl. erniedrigt ist EEVIR / TELAEVIR: bei zuvor unbehandelten Patienten 5 6 1

2 Sustained virologic response Control 48 P/R N = 363 Boceprevir: SINT-2 Studie Week 4 Week 28 Week 48 Week 72 + Placebo 48 (Kontrolle) (N=361) Telaprevir: ADVANCE-Studie RGT N = 368 / 48 N = 366 TW 8-24 HCV-RNA Undetectable + Boceprevir TW 8-24 HCV-RNA Detectable + Placebo + Boceprevir Poordad et al., NEJM 11 7 T12 (N=363) T8 (N=364) Telaprevir + TVR + Pbo + ervr + (NEG TW4 u TW2) ervr - ervr + ervr Wochen Peg-IFN Alfa-2a-Dosis: 1 µg/woche RBV-Dosis: 1. bzw. 1. mg/tag Jacobson IM, et al., NEJM 11 8 : Telaprevir (TVR) / Boceprevir () Triple Therapie-naive Patienten ADVANCE RGT, TVR 12 vs. 8 wks SINT-2 Lead-in(LI), RGT vs. non-rgt Nebenwirkungen Boceprevir % 69% 44% 1 TVR TVR Response LI guided + PEG2b LI + Riba + PEG2b (48 wks) + Riba Response Response PEG2a guided guided + Riba TVR 12 wks TVR 8 wks (48 wks) + PEG2a + PEG2a + Riba + Riba Jacobson et al. NEJM % 66% 38% PEG2b + Riba (48 wks) Poordad et al. NEJM Nebenwirkungen Telaprevir 11 G1 naïve Patienten Telaprevir Boceprovir Lead in No Yes 4 weeks Peg-IFN 2a 2b Dose 75 q 8h q 8h PI exposure 8-12 weeks weeks Response for shortened Tt Qualified for shortened Tt ervr RNA<25 IU/mL week % (24 weeks total) 69-75% 63-66% Relapse 9% 9% RVR 8 RNA<1 IU/mL week 8 Tt 44% (28 weeks total) Side effects Rash, Itch, Anemia Anemia, Dysgeusia 12 2

3 Sustained virologic response Boceprevir: RESPOND-2 Studie EEVIR/TELAEVIR: bei zuvor behandelten Patienten Bacon et al., NEJM T12/48 (N=266) LI T12/48 (N=264) Telaprevir: REALIZE-Studie TVR + Peg- IFN + RBV Peg- TVR + IFN + RBV 1 Telaprevir (TVR) / Boceprevir () Triple zuvor behandelte Patienten REALIZE (+/- Lead-in) TVR 12 Wo. + PEG2a + Riba 48 Wo. 86% 57% 1 RESPOND-2 Lead-in (+/-RGT) + PEG2b + Riba 36 / 48 Wo. 75% 52% Pbo/48 (Kontrolle) (N=132) Wochen -Untersuchung Zeuzem et al., NEJM TVR REL 24% P-NR 15% 31% NULL 5% TVR TVR Relapser (REL): negative at end-of-treatment but relapse thereafter Partial Non-Responder (P-NR): 2log wk12 but pos HCV RNA wk 24 Null-Responder (NULL): <2log wk 12 Zeuzem et al., NEJM 11 REL 29% P-NR 7% not included NULL Bacon et al., NEJM Wechselwirkungen Boceprevir/Telaprevir CYP45-Hemmer mit unterschiedlichen Effekten auf CYP45-Aktivität bei gleichzeitiger Therapie mit anderen Medikamenten Dosisanpassung von /TPV bzw. der anderen Medikamente (PPI, Citalopram, Midazolam, Methadone, HAART) Boceprevir - Definitionen = sustained virological response RVR = HCV-RNA negativ in TW4 (nach mit pegifna/ribavirin) response = Abfall > oder < 1 log 1 IU/ml HCV-RNA nach 4w Therapie mit pegifna/ribavirin HCV RNA negativ in TW8 (4 Wo. plus 4 Wo. Triple) HCV RNA negativ in TW24 (4 Wo. plus Wo. Triple) HCV-RNA >1 IU/ml in TW12 (4 Wo. plus 8 Wo. Triple) HCV-RNA detektierbar in TW24 (4 Wo. plus Wo. triple)

4 FAZIT Tripletherape mit pegifn/ribavirin und PI (/TPV) mit dtl. besseren als mit dualer Therapie Nebenwirkungen sind nicht unerheblich Wechselwirkung mit anderen Medikamenten VIELEN DANK!! Individualisierte/Komplexe u. komplizierte Therapie sollte in spezialisierten Zentren durchgeführt werden 19 Boceprevir: Boceprevir: EMEA Empfehlung Telaprevir:

5 25 5