Malignome und Rheumatoide Arthritis im Erwachsenenalter Koinzidenz oder mehr?

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1 Rheumazentrum Oberammergau Malignome und Rheumatoide Arthritis im Erwachsenenalter Koinzidenz oder mehr? Klinik für Internistische Rheumatologie Klinik für Rheumaorthopädie und Handchirurgie Klinik für Anästhesie und interventionelle Schmerztherapie Rehabilitationsklinik für Orthopädie und Rheumatologie Diethard Kaufmann 36. Garmischer Symposium für Kinder- und Jugendrheumatologie am 29. Januar 2010 in Grainau Seite 1

2 Rheumatische Schienbeinschmerzen 48-jährige Patientin, Nikotinabusus, bislang gesund, 6/2009 Polyarthralgien; Schmerzen rechter Unterschenkel und Wade, vor allem nachts und in Ruhe. Linderung unter Bewegung und NSAR (Diclofenac). Abklärung einer rheumatologischen Grunderkrankung im RZO 10/2009 Diagnose: Solitäre Knochenmetastase bei Adenokarzinom der Lunge links, ct2an0m1b, Stadium IV, CA 19-9 positiv. Weiterer Verlauf: 10/09 2 Zyklen palliative Chemotherapie (Paclitaxel, Carboplatin) 01/10 Metastasenresektion, Knochenspacer rechter Tibiaschaft 02/10 2. Staging: Progredienter Lungentumor, Hirnmetastasen 03/10 Palliative Ganzhirn- und Lungenradiatio. 06/10 2 Zyklen einer palliativen Chemotherapie verstorben 12/10 Struppler, C; Kaufmann, D et al. Z Rheumatol, 69, Suppl. 1 (2010): 1-92 Seite 2

3 Rheumatoide Arthritis und Malignomrisiko Das Durchschnittsmalignomrisiko für RA-Patienten unterscheidet sich nicht wesentlich zur Allgemeinbevölkerung Smitten AL et al. Arthritis Res Ther 2008;10(2):R45 Betrachtet man bestimmte Malignomentitäten, findet sich ein etwas verminderte Risiko für Kolorektale Ca und möglicherweise auch für Mamma Ca, aber ein etwas erhöhtes Risiko für Lungen Ca und für Maligne Lymphome Baecklund E et al. Arthritis Rheum 2006;54: Seite 3

4 Rheumatoide Arthritis und Malignomrisiko Rheumatoide Arthritis ist mit einem erhöhten Risiko für das Auftreten von Lymphomen assoziiert Prior P, et al. Cancer morbidity in RA. Ann Rheum Dis 1984;43: Dieses Risiko ist im Durchschnitt doppelt so hoch, wie bei Nicht-RA-Erkrankten Hakulinen T, et al. RA and cancer studies based on nationwide registries in Finland. Am J Med 1985;78 Suppl 1A:29-32 Es besteht eine Assoziation zwischen Krankheitsaktivität und Lymphomrisiko Baecklund E. et al. Disease activity and risk of lymphoma in patients with RA. BMJ 1998;317:180-1 Ein kleiner Teil der RA Patienten, der mit der höchsten Entzündungsaktivität, hat eine dramatisch erhöhtes Lymphomrisiko (besonders B-Zell-Lymphome!) Baecklund E. et al. Arthritis and Rheumatism 2006;54: Seite 4

5 Rheumatoide Arthritis und Malignomrisiko Malignome sind kein eigenständiger Risikofaktor für die Entstehung einer Rheumatoiden Arthritis Do rheumatoid arthritis and lymphoma share risk factors? A comparison of lymphoma and cancer risks before and after diagnosis of rheumatoid arthritis Hellgren K et al. Arthritis Rheum 2010;62(5): Seite 5

6 Immunsuppressive Therapie und Malignome Kohortenstudie mit matched pairs in Großbritannien und den USA an 259 RA-Patienten unter Immunsuppressiva und 259 unexponierten RA-Patienten Immunsuppression erfolgte mit Azathioprin, Cyclophosphamid, Chlorambucil und Methotrexat beginnend in den Jahren mit 10-jährigem Follow-up Festgestellt wurde ein leichter Anstieg der Malignom - Mortalität unter Immunsuppression (Ausnahme: MTX uneinheitlich), aber kein Anstieg der Mortalität aus anderer Ursache Jones M et al. Brit J of Rheum 1996;35: Seite 6

7 Effekt von antientzündlicher und immunsuppressiver Therapie auf das Lymphom Risiko Case-control-Studie aus Schweden an 374 RA Patienten mit malignen Lymphomen und 378 Kontrollen im Zeitraum zwischen 1964 und 1995 Die Behandlung mit den üblichen zugelassenen DMARD ist kein eigenständiger Risikofaktor für RA-assoziierte Lymphome Ein kleiner Teil der RA Patienten, der mit der höchsten Entzündungsaktivität, hat eine dramatisch erhöhtes Lymphomrisiko (besonders B-Zell-Lymphome!) Hohe Entzündungsaktivität und nicht ihre Behandlung ist die entscheidende Risikodeterminante für die Entstehung von malignen Lymphomen Baecklund E et al. Arthritis Rheum 2006;54: Seite 7

8 Hypertrophe Osteoarthropathie (Pierre Marie-Bamberger-Syndrom) Trommelschlegefinger mit Uhrglasnägeln Cave: Paraneoplasie Seite 8

9 Hypertrophe Osteoarthropathie (Pierre Marie-Bamberger-Syndrom) Seite 9

10 Welche Möglichkeiten zur Erfassung und Meldung von Nebenwirkungen unserer Pharmakotherapie bestehen? Meldung von potentiellen Nebenwirkungen an die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft Einbringung von Patienten unter Therapie mit neuen Medikamenten (z.b. Biologica) in nationale Register In den meisten europäischen Ländern sind teils staatlich, teils fremdfinanzierte Register entstanden, in Deutschland das sog. Rabbit-Register ( Rheumatoide Arthritis: Beobachtung der Biologika Therapie Seite 10

11 Biologica im Fokus der Arzneimittelüberwachung Metaanalyse von RCT zeigte einen signifikanten Anstieg von Malignomen bei Patienten unter Therapie mit TNFa-Antikörpern im Vergleich zu Kontrollpatienten Bongartz T et al. JAMA 2006;296: Statistisch nicht signifikante Erhöhung des Malignomrisikos bei Etanercept behandelten Patienten im Vergleich zu Kontrollpatienten Bongartz T et al. Ann Rheum Dis 2009;68: Keine Gesamtrisikoerhöhung für Malignome bei Patienten nach vorhergehendem NPL unter Anti-TNFa, aber etwas mehr Rezidive bei malignen Melanomen Dixon WG et al. Arthritis Care Res (Hoboken) Oct;62(10):1514 Seite 11

12 RABBIT Daten 2010 Nationale prospektive Kohortenstudie Untersuchung des Risikos für neue oder wiederkehrende Malignome unter Biologika verglichen mit konventionellen DMARD Eingeschlossen wurden 5279 Patienten bei denen zwischen 2001 und 2006 eine Biologika- oder eine konv. DMARD-Therapie begonnen wurde Das Auftreten von neuen oder rekurrierten Malignomen wurde getrennt erfaßt Strangfeld A. et al. Arthritis Research and Therapy 2010, 12:R5 Seite 12

13 Flußdiagramm eingeschlossener Patienten Strangfeld A. et al. Arthritis Research and Therapy 2010, 12:R5 Seite 13

14 RABBIT Daten 2010 Ergebnisse Es wurde kein signifikanter Anstieg des Risikos für Tumorrezidive unter der Behandlung mit Anti-TNFa im Vergleich mit konv. DMARD-Therapie festgestellt Auch Patienten ohne vorhergehendes Malignom hatten keine erhöhte Rate für inzidente Tumoren Aber: Beobachtungs- bzw. Expositionszeit: nur 4 Jahre Strangfeld A. et al. Arthritis Research and Therapy 2010, 12:R5 Seite 14

15 RABBIT Daten 2010 Beobachtete Anzahl von Malignomen und erwartete Anzahl von Malignomen in der Allgemeinbevölkerung; nach Alter und Geschlecht adjustiert Strangfeld A. et al. Arthritis Research and Therapy 2010, 12:R5 Seite 15

16 Britische Daten 2010 British Society for Rheumatology Biologics Register, BSRBR Prospektive Untersuchung der Assoziation zwischen Anti-TNFa- Therapie und Mortalität in einer Patientenkohorte mit RA (durchschnittlicher follow-up 4 Jahre) Patienten mit Anti-TNFa-Therapie und Biologikanaive RA-Patienten unter konv. DMARD-Therapie bis 2008 wurden untersucht Im Vergleich zur Standard DMARD-Therapie war eine Anti-TNFa- Therapie nicht mit einem erhöhten Mortalitätsrisiko assoziiert Lunt M. et al. Arthritis Rheum 2010;62 (11): Seite 16

17 Schwedische Daten 2009 Das schwedische ARTIS-Register fand kein erhöhtes Gesamtrisiko für Erstmalignome bei Patienten unter Anti TNFa im Vgl. mit Biologicanaiven RA-Patienten Mit zunehmender Behandlungszeit ergab sich kein Beweis für einen Anstieg oder Abfall des Malignomrisikos Askling J. et al. Arthrits Rheum 2009 (60): Seite 17

18 Schwedische Daten 2010 Metaanalyse von 74 RCT mit Infliximab, Etanercept und Adalimumab Insgesamt Patienten, die in Anti-TNFa Arme randomisiert wurden und Kontrollpatienten Das Gesamtrisiko für alle Malignomarten mit Ausnahme von Hautkrebs war nicht erhöht (relatives Risiko 1,0) Das relative Risiko für maligne Melanome war auf 2,0 erhöht Askling JF. et al. Pharmacoepidemiol Drug Saf. DOI: /art Seite 18

19 Rheumaknoten in der Lunge Kaufmann D. et al. Arthritis und Rheuma, 22 (2002):16-18 Seite 19

20 Malignome und Rheumatoide Arthritis im Erwachsenenalter - Koinzidenz oder mehr? Malignome und Therapie der Rheumatoiden Arthritis im Erwachsenenalter - Koinzidenz oder mehr? Up until the present, but with one exception, the emerging data on cancer risks with biologics have been more reassuring than alarming. Askling, J Seite 20

21 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit! Seite 21