Die Heidelberger Forschungsgruppen um Professor Muckenthaler, Professor Dr. Wolfgang Stremmel,

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1 DIE EISENSPEICHER- KRANKHEIT IST EINE LEBERERKRANKUNG Die Eisenspeicherkrankheit (Hämochromatose) ist eine Erkrankung der Leber und nicht wie bislang angenommen eine Erkrankung des Dünndarms. Wissenschaftler des Universitätsklinikums Heidelberg und des Europäischen Laboratoriums für Molekularbiologie (EMBL) haben im Tiermodell nachgewiesen, dass bei der Erbkrankheit ein defektes Gen in der Leber ausschlaggebend ist. Durch den Defekt wird die Produktion des Hormons Hepcidin gedrosselt, das im Darm die Eisenaufnahme hemmt. Die Eisenspeicherkrankheit gehört zu den häufigsten erblichen Stoffwechselerkrankungen in Nordeuropa; allein in Deutschland sind schätzungsweise bis zu Menschen erkrankt. Als Bestandteil des roten Blutfarbstoffs ist Eisen lebensnotwendig, Eisenüberschuss jedoch gefährlich. Bei der Eisenspeicherkrankheit nimmt der Dünndarm verstärkt Eisen aus der Nahrung auf. Da der Körper überschüssiges Eisen nicht ausscheiden kann, lagert es sich in Organen wie Leber, Bauchspeicheldrüse und Herz sowie in den Gelenken ab und schädigt deren Funktion. Leberkrebs, Diabetes mellitus, Herzmuskelschwäche und Gelenkerkrankungen sind die häufigen Folgen. Die schleichende Erkrankung tritt bei Männern zwischen dem 20. und 40. Lebensjahr in Erscheinung, bei Frauen oft erst nach den Wechseljahren, da sie meist erhöhten Eisenbedarf haben. Einzige Therapie ist bislang der Aderlass. Die genetische Ursache der Erkrankung ist bekannt: das bereits 1996 entdeckte Gen HFE auf Chromosom 6. Wir wussten bereits, dass die Hämochromatose auftritt, wenn HFE defekt ist, erklärt Professor Dr. Martina Muckenthaler, Abteilung Onkologie, Hämatologie, Immunologie und Pneumologie am Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin Heidelberg. Wir wussten allerdings nicht, in welchem Organ oder Gewebe HFE aktiv sein muss, um den Eisenüberschuss zu verhindern. Die Heidelberger Forschungsgruppen um Professor Muckenthaler, Professor Dr. Wolfgang Stremmel, Ärztlicher Direktor der Abteilung Gastroenterologie, Hepatologie, Infektionskrankheiten und Vergiftungen an der Medizinischen Universitätsklinik, und Professor Dr. Matthias Hentze, Vizedirektor des EMBL, züchteten daher Mäuse, denen jeweils in unterschiedlichen Geweben das Gen HFE fehlte. Dabei kam heraus: Nur diejenigen Mäuse zeigten alle Symptome der Erkrankung, denen das kritische Gen in den Leberzellen fehlte. Lange Zeit ging die Wissenschaft davon aus, dass die Hämochromatose eine Erkrankung des Darmes sei, weil hier die Eisenaufnahme stattfindet, so Professor Hentze. Unsere Forschungen beweisen aber, dass stattdessen die Leber die Schwachstelle ist. Das Gen HFE enthält die Bauanleitung für ein Eiweiß, mit dessen Hilfe die Leberzellen feststellen können, dass der Körper ausreichend Eisen aufgenommen hat. Daraufhin produzieren die Leberzellen ein spezielles Hormon, Hepcidin, das in den Blutkreislauf ausgeschüttet wird und im Darm die Eisenaufnahme hemmt. HFE fördert über eine ganze Reihe von Zwischenschritten die Bildung von Hepcidin. Ist dieses Gen defekt, wird zu wenig Hepcidin produziert, erklärt Professor Muckenthaler. Die Eisenaufnahme kann nicht mehr gedrosselt werden und es sammelt sich ein Überschuss an. Das Universitätsklinikum Heidelberg und das European Molecular Biology Laboratory (EMBL) arbeiten bereits seit 2002 im Rahmen der Molecular Medicine Partnership Unit (MMPU) erfolgreich zusammen. Ziel der MMPU ist es, molekularbiologische Grundlagenforschung mit klinischer Medizin zu verknüpfen und so ein tieferes Verständnis für verschiedene Erkrankungen zu erlangen. Störungen des Eisenstoffwechsels nehmen dabei eine zentrale Rolle ein. Literatur Vujic Spasic M, Kiss J, Herrmann T, Galy B, Martinache S, Stolte J, Gröne HJ, Stremmel W, Hentze MW, Muckenthaler MU: Hfe acts in hepatocytes to prevent hemochromatosis. Cell Metab Feb;7(2): Prof. Dr. Martina Muckenthaler Zentrum für Kinder und Jugendmedizin Universitätsklinikum Heidelberg Im Neuenheimer Feld 153 D Heidelberg Tel.: Prof. Dr. Matthias Hentze Vizedirektor des EMBL, Heidelberg Im Neuenheimer Feld 153 D Heidelberg Tel.: Prof. Dr. Wolfgang Stremmel Ärztlicher Direktor der Abteilung Gastroenterologie, Hepatologie, Infektionskrankheiten und Vergiftungen Medizinische Universitätsklinik Heidelberg Im Neuenheimer Feld 153 D Heidelberg Tel.: (Sekr.) GEZIELTE HILFE BEI PATIENTEN MIT LYMPHKNOTENKREBS Wie können Mediziner bereits frühzeitig erkennen, dass eine Chemotherapie bei einem Krebspatienten möglicherweise keinen langfristigen Erfolg verspricht? Und welche Konsequenzen sollten sie dann daraus ziehen? Mit diesen und ähnlichen Fragen beschäftigen sich jetzt Wissenschaftler der Essener Universitätskliniken für Hämatologie und Nuklearmedizin. In ihrer Studie werden sie 700 Patienten untersuchen, die unter Lymphknotenkrebs leiden vor und während der Chemotherapie mit Hilfe der Positronen-Emissions- Tomographie (PET). Sie versprechen sich davon eine wirkungsvollere Behandlung der Betroffenen. Interessierte können sich telefonisch an die Essener Universitätsklinik für Hämatologie wenden unter Patienten mit aggressiven Non- Hodgkin-Lymphomen, der häufigsten Form des Lymphknotenkrebses, erhalten momentan überall auf der Welt die gleiche Chemotherapie. Rund die Hälfte von ihnen wird dadurch langfristig geheilt. Auch bei den anderen gehen die Tumoren vielfach zunächst zurück, kehren aber oft schon nach kurzer Zeit wieder. Im PET können wir schon nach wenigen Chemotherapie-Zyklen erkennen, ob 6 DZKF 7/8-2008

2 Ist Ihnen klinische Forschung wichtig? die Aussichten gut sind, dass die Medikamente bei einem Patienten tatsächlich zur Heilung führen, so Studienleiter und Direktor der Universitätsklinik für Hämatologie Professor Dr. Ulrich Dührsen. Auf den PET-Bildern können wir den Stoffwechsel der Tumorzellen darstellen und dadurch bereits kurz nach Beginn der Behandlung sehen, ob die Chemotherapie die bösartigen Zellen abgetötet hat. Patienten, bei denen dies nicht gelingt, haben erfahrungsgemäß ein sehr hohes Rückfallrisiko, erläutert Professor Dührsen. Welche Konsequenzen aus einem ungünstigen PET-Befund kurz nach Behandlungsbeginn zu ziehen sind, ist bisher ungeklärt. Diese Frage soll nun in einer deutschlandweiten Studie gemeinsam mit zahlreichen anderen hämatologischen und nuklearmedizinischen Behandlungseinrichtungen bearbeitet werden. Wir bilden zwei Gruppen. Die eine bekommt weiterhin die herkömmliche, die andere eine anders zusammengesetzte, intensivere Therapie, die bei anderen Formen des Lymphknotenkrebses und bei bestimmten Leukämien sehr gut wirksam ist. Anschließend ermitteln wir durch Verlaufsuntersuchungen, welche der beiden Behandlungen erfolgreicher war, erklärt Priv.-Doz. Dr. Andreas Hüttmann, Studienkoordinator und Wissenschaftler der Essener Universitätsklinik für Hämatologie. Die Ärzte hoffen, auf diese Weise eine Behandlung zu finden, mit der noch mehr Menschen mit aggressiven Non-Hodgkin-Lymphomen geheilt werden können. Ob dies gelingt, werden wir allerdings erst in einigen Jahren wissen, dämpft Professor Dührsen vorschnelle Erwartungen. Denn nach Berechnungen des Zentrums für Klinische Studien des Essener Universitätsklinikums (ZKSE) müssen insgesamt etwa 700 Patienten behandelt werden, um die Frage zu klären. Und dies braucht Zeit. Voraussetzung für die Durchführung der Studie unter Federführung der Essener Hämatologen war die Zusage einer finanziellen Unterstützung durch die Deutsche Krebshilfe. Die Organisation ist der größte private Anzeige Kostbar ist das, was wirklich seinen Wert hat. Kostspielig ist das, was mehr kostet, als es wert ist. Insofern ist die Arbeit von Geelen & Geelen im wahrsten Sinne des Wortes kostbar. Und: Sie ist jeden Cent wert. Personal auswählen und einsetzen, etwa im Outsourcing/Insourcing für klinische Forschung, ist so eine kostbare Angelegenheit. Geelen & Geelen zeigt mit der Monitorzentrale seit mittlerweile 15 Jahren, wo man an der richtigen Stelle Geld sparen kann. Wen wundert's? Schließlich ist Geelen & Geelen der älteste Dienstleister auf diesem Sektor, auch wenn die Arbeit frisch vorangeht wie am ersten Tag. Das macht der Enthusiasmus, mit dem wir arbeiten. Und das macht unsere Erfahrung. So sparen wir Enttäuschungen für uns und für unsere Kunden. Seriosität lohnt sich das beweist unsere jahrelange und regelmäßige Zusammenarbeit mit Auftraggebern und hunderten Fachkräften in der klinischen Forschung. Wir haben diese Dienstleistung fest im Griff. Sparen Sie durch unser Wissen. Sparen Sie durch unsere vielfältigen Aktivitäten wie der Deutschen Zeitschrift für Klinische Forschung (DZKF), der einzigen deutschsprachigen Publikation auf diesem Gebiet. Sparen Sie mit unseren Fachleuten, die wir Ihnen anbieten: Sie können während unserer Zusammenarbeit die gesamten aufgebauten Kompetenzen der Monitor Zentrale Deutschland nutzen. Kurz: Sparen Sie Zeit, Kraft, Nerven. Sparen Sie aber nicht an Qualität. Das machen wir auch nicht. Denn: Dazu ist unsere Aufgabe zu kostbar. Belohnen Sie sich mit Qualität und sparen Sie an der richtigen Stelle!

3 Drittmittelgeber im Bereich der Krebsforschung in Deutschland. Die Deutsche Krebshilfe finanziert all ihre Aktivitäten ausschließlich aus Spenden. Zum Hintergrund: Lymphknotenkrebs ist eine Tumorerkrankung des Immunsystems, die aus unbekannten Gründen in den vergangenen Jahrzehnten ständig an Häufigkeit zugenommen hat. Hierbei kommt es zu Fehlern bei der Bildung von weißen Blutzellen, den Lymphozyten. Es entstehen kranke Zellen, die zu Krebszellen werden und sich im ganzen Körper ausbreiten können, insbesondere in Lymphknoten, Milz und Knochenmark, aber auch in anderen Organen. Durch eine Chemotherapie lässt sich Lymphknotenkrebs in vielen Fällen heilen. Prof. Dr. Ulrich Dührsen Direktor der Klinik für Hämatologie Universitätsklinikum Essen Hufelandstr. 55 D Essen Tel.: Priv.-Doz. Dr. Andreas Hüttmann Klinik für Hämatologie Universitätsklinikum Essen Hufelandstr. 55 D Essen Tel.: BALD HEILIMPFUNG EINES KRANKEN GEGEN SEINEN TUMOR MÖGLICH? Viele Formen von Krebs lösen eine Immunreaktion aus, aber leider ist es meist die falsche. Die in das Krebsgewebe eingewanderten Immunzellen sind zwar aktiviert, aber sie werden nicht zu Killer-T Zellen, die für eine wirksame Bekämpfung des Tumors notwendig sind. Eine Impfung könnte helfen, diese Blockade zu überwinden, aber bislang tritt hier die Forschung trotz intensiver Bemühungen auf der Stelle. An einem neuartigen Ansatz wird jetzt in der Arbeitsgruppe von Richard Kroczek am Robert Koch-Institut in Berlin gearbeitet: Erstmals soll ein Impfstoff direkt in diejenigen Zellen des Immunsystems eingeschleust werden, welche Killer-T-Zellen induzieren. Dadurch kann die Immunreaktion von vornherein in die richtige Richtung gelenkt und eine wirksame Abwehr ausgelöst werden. Beim Start einer Immunreaktion spielen dendritische Zellen eine zentrale Rolle. Sie präsentieren den T- Zellen fremde Strukturen und machen diese als Antigene für das Immunsystem sichtbar. Gleichzeitig senden sie Signale aus, die den Charakter der Immunantwort prägen: Mal werden schützende Antikörper produziert, mal werden zytotoxische T-Zellen ( Killer-T-Zellen ) aktiviert, manchmal auch immunhemmende T-Zellen erzeugt. Unterschiedliche Untergruppen von dendritischen Zellen sind dabei auf die Auslösung der unterschiedlichen Immunreaktionen spezialisiert. Eine besondere Untergruppe von dendritischen Zellen besitzt die Fähigkeit zur Kreuzpräsentation, d. h., sie können tote Zellen auch tote Krebszellen aufnehmen und deren Antigene zur Aktivierung von zytotoxischen T-Zellen nutzen. In der Arbeitsgruppe von Richard Kroczek wurde erstmals ein Rezeptor identifiziert, der die kreuzpräsentierenden dendritischen Zellen eindeutig von anderen dendritischen Zellen unterscheidet. Mit Hilfe dieses Rezeptors sollen jetzt die kreuzpräsentierenden dendritischen Zellen zielgerichtet mit Tumor-Antigen beladen und aktiviert werden. Das Antigen wird in die Zelle aufgenommen, verarbeitet und danach so auf der Zelloberfläche präsentiert, dass zytotoxische T-Zellen induziert werden. Sollte sich dieser experimentelle Ansatz bewähren, so wäre eine relative einfache Heilimpfung des Erkrankten gegen seinen Tumor möglich. Auch könnte man Gesunde prophylaktisch gegen bestimmte Tumor- Arten impfen. Prof. Dr. Richard Kroczek, Berlin Tel.: Fax: kroczek@rki.de Die Wilhelm Sander-Stiftung fördert dieses Forschungsprojekt mit über Weitere Informationen: ANTIKÖRPER GEGEN KREBS: IMMUNOLOGISCHE BEHANDLUNG VERBESSERN Krebs ist die zweithäufigste Todesursache in Deutschland. Vor allem bei älteren Menschen findet sich in den letzten Jahrzehnten mit der gesteigerten Lebenserwartung eine deutliche Zunahme an Tumorerkrankungen. Die Behandlungsmöglichkeiten für Krebserkrankungen umfassen Chirurgie, Strahlentherapie und Chemotherapie. In den letzten Jahren erfuhr dieses Repertoire durch die erfolgreiche Einführung monoklonaler Antikörper eine bedeutende Verbesserung in Bezug auf Wirksamkeit und Verträglichkeit. Am Westdeutschen Tumorzentrum des Universitätsklinikums Essen durchgeführte Behandlungsstudien haben hierzu wesentlich beigetragen. Antikörper sind Eiweißstoffe der körpereigenen Immunabwehr, die bestimmte Strukturen auf der Oberfläche von Bakterien, aber auch kranker oder gesunder Zellen markieren und somit deren Zerstörung durch das Immunsystem einleiten oder das Zellwachstum hemmen. Monoklonale Antikörper wurden bislang durch Impfung von Mäusen und ein spezielles Zellverfahren hergestellt; sie erkennen jeweils eine spezifische Zielstruktur. Heutzutage können monoklonale Antikörper durch gentechnologische Verfahren so produziert werden, dass sie von eigenen Antikörpern des menschlichen Immunsystems nicht mehr als fremd unterschieden und somit dem Patienten weitgehend nebenwirkungsfrei verabreicht werden können. Dieser medizinische Fortschritt hat die Behandlung von Patienten mit verschiedenen Tumorerkrankungen, wie Lungen-, Brust-, Darmkrebs oder malignen Lymphomen, wirksamer und verträglicher gemacht. Leider ist es aber immer noch so, dass eine große Gruppe von Krebspatienten nicht, wie erhofft, auf Antikörperbehandlungen anspricht. In einem von der Wilhelm Sander-Stiftung geförderten Forschungsprojekt sucht die Arbeitgruppe um Professor Dr. Martin Schuler an der Inneren Klinik 8 DZKF 7/8-2008

4 Guten Tag! (Tumorforschung) des Universitätsklinikums Essen nach Gründen für das Versagen oder den Wirkungsverlust von Antikörpertherapien. Mit Hilfe neuer Verfahren überprüfen die Forscher zunächst eine Vielzahl menschlicher Gene auf ihre Wirkung, Tumorzellen gegenüber der Wachstumshemmung oder Abtötung durch monoklonale Antikörper widerstandsfähig zu machen. Im nächsten Schritt werden damit identifizierte Resistenz-Gene anschaltbar in Tumorzellen eingebracht, um in verschiedenen Krebsmodellen zu überprüfen, wie sich deren gezielte Beeinflussung tatsächlich auf die Empfindlichkeit wachsender Tumoren gegenüber Antikörpertherapien auswirkt. Gleichzeitig untersucht Professor Schuler in Zusammenarbeit mit dem Institut für Pathologie und Neuropathologie des Universitätsklinikums Essen, ob Patienten, die schlecht auf Antiköpertherapien angesprochen haben, in ihren Tumorzellen vermehrt einzelne dieser Gene aktiviert haben. Ziel dieses umfassenden Forschungsprojektes ist, durch das molekulare Verständnis von Gründen für das Versagen von Antikörpern neue Strategien zu entwickeln, mit denen diese immunologische Behandlung von Tumorpatienten weiter verbessert werden kann. : Prof. Dr. Martin Schuler Direktor der Inneren Klinik (Tumorforschung) Universitätsklinikum Essen Postfach D Essen Tel.: Fax: martin.schuler@uk-essen.de Die Wilhelm Sander-Stiftung fördert die Fortsetzung dieses Forschungsprojekt mit weiteren , nachdem bislang bereits Fördermittel geflossen sind. EINSATZ NEUER SEQUENZIER- TECHNOLOGIEN FÜR KLINISCHE FRAGESTELLUNGEN Mein Name ist Christaan Laseur. Seit April 2008 bin ich bei Geelen & Geelen zuständig für das Outsourcing/Insourcing von Fachpersonal aus dem Bereich der klinischen Forschung. Gleich vorneweg: Der Sektor klinische Forschung ist eine Herausforderung, die ich gerne und mit großer Zuversicht annehme. Denn: Ich bin bei Geelen & Geelen. Und das heißt: Ich kann hier und nur hier ausgereifte Systeme und das größte Netzwerk in der klinischen Forschung für Sie einsetzen. Die herausragende Bedeutung von Geelen & Geelen zeigt sich auch und nicht nur für mich in dem Autorennetzwerk der DZKF, der Deutschen Zeitschrift für Klinische Forschung. Hier schreiben keine Journalisten, sondern Fachleute: Forscher, Ärzte, Wissenschaftler tauschen sich aus und lernen voneinander. Ich bin froh und auch ein bisschen stolz darauf, Ihnen auch dieses Medium anbieten zu können. Die Chance ist groß, über die DZKF auch Personal für eine Festanstellung in Ihrer Firma zu bekommen. So, und jetzt freue ich mich auf Ihre Bekanntschaft. Wenn Sie mich kontaktieren, möchte ich Ihnen gerne ein kleines Dankeschön schicken. Denn ich bin überzeugt: Die Zusammenarbeit mit Ihnen wird für beide Seiten fruchtbar. Sparen an Personal ist eine verantwortungsvolle Sache. Machen Sie es sich so angenehm und erfolgreich wie möglich. Also: Auf bald und mit kollegialen Grüßen, Ihr Christaan Laseur, Business Development Monitor Zentrale Deutschland Geelen & Geelen GmbH Gut Keferloh 1c D Grasbrunn Tel.: Mobil: c.laseur@mzd.de MZD Monitor Zentrale Deutschland Monitor Zentrale Deutschland Bislang angewandte Methoden zur Untersuchung chromosomaler Bruchpunkte sind relativ umständlich, zeitaufwändig und teilweise auch zu ungenau, um eventuell unterbrochene Anzeige Qualifizierte Fachkräfte für klinische Forschung Schnell einsatzbereit Ausgebildet, erfahren & motiviert Zu flexiblen, marktgerechten Konditionen

5 Gene zu identifizieren. Wissenschaftler des Berliner Max-Planck-Instituts für molekulare Genetik haben jetzt eine Methode vorgestellt, die diese Probleme überwindet. Mit Hilfe neuester Sequenziertechnologien (Solexa- Sequenzierung) haben die Forscher unter der Leitung von Dr. Wei Chen chromosomale Bruchstellen von drei Patienten mit unterschiedlichen Formen von geistiger Behinderung untersucht. Es gelang ihnen, bei allen drei Patienten Gene zu identifizieren, die durch ein Chromosomen-Rearrangement unterbrochen worden waren. Es handelt sich um drei verschiedene Gene mit völlig unterschiedlicher Funktion; alle drei sind aus Sicht der Wissenschaftler jedoch für die jeweilige Form der geistigen Behinderung der betroffenen Patienten verantwortlich. Zahlreiche Patienten mit genetisch bedingten Erkrankungen zeigen eine Umorganisation von Chromosomenabschnitten. Diese Umorganisation wird durch den Austausch von Chromosomen-Abschnitten untereinander, so genannte balancierte Chromosomen-Rearrangements, bedingt. Die betroffenen Chromosomen brechen in zwei oder mehr Stücke, welche untereinander vertauscht und zu neuen Chromosomen zusammengesetzt werden. Je nachdem, an welcher Stelle ein Chromosom bricht, ist der Austausch folgenlos oder kann zu Unterbrechungen bzw. Inaktivierung von Genen führen. Die systematische Erfassung und molekulargenetische Analyse von Chromosomenbruchpunkten ist daher ein bewährter Weg zur Identifikation von Krankheitsgenen. Bislang werden bekannte Chromosomenbruchstellen vor allem mittels Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) untersucht. Dabei werden kurze DNA-Abschnitte mit bekannter Sequenz, die mit einem fluoreszierenden Farbstoff markiert sind, als Sonden zu dem zu untersuchenden Chromosom gegeben. Die Sonde bindet an die jeweils homologe Region im Chromosom und kann mit Hilfe eines Fluoreszenz-Mikroskops nachgewiesen werden. Da der Abschnitt der DNA, in welchem der Bruchpunkt liegt, im Vorfeld der Untersuchung nicht bekannt ist, versuchen die Wissenschaftler bei dieser Methode, sich mit Hilfe zahlreicher unterschiedlicher Sonden immer näher an den Bruchpunkt heranzutasten ein aufwändiges Verfahren, dass mehrere Monate dauern kann. Bei der Solexa-Sequenzierung wird dagegen die gesamte DNA der zu untersuchenden Chromosomen mechanisch in kurze Stücke gebrochen, die über Adaptermoleküle alle gleichzeitig an einer Trägerplatte fixiert werden. Nach einer Vermehrung (Amplifikation) der Stücke werden in vielen einzelnen Runden die komplementären DNA-Stränge zu den DNA-Bruchstücken aufgebaut (Sequencing-by- Synthesis). Dabei misst ein Laser nach jeder Runde, an welcher Stelle jeweils welche Base eingebaut wurde. Durch dieses hochparallele und fast vollständig automatisierte Verfahren kann mit einem einzigen Experiment die gesamte zu untersuchende DNA auf einmal sequenziert werden. Das Ergebnis liegt entsprechend bereits nach einer Woche vor. Mit Hilfe der Solexa-Sequenzierung können wir die Bruchstelle innerhalb eines Chromosoms bis auf Basenpaare genau bestimmen, erläutert Chen die neue Methode. Die in Frage kommende Region wird anschließend mittels konventioneller Sequenzierung genau bestimmt. Aufgrund des kurzen Abschnittes genügt hierfür jedoch ein einziger Arbeitsschritt. In einer Pilot-Studie haben Chen und seine Kollegen die Bruchstellen der Chromosomen von drei Patienten mit unterschiedlichen Formen von geistiger Behinderung untersucht. Bei allen dreien fanden sie Gene, die durch das Chromosomen- Rearrangement unterbrochen worden waren. Die Wissenschaftler gehen davon aus, dass die drei Gene für unterschiedliche Formen der geistigen Behinderung verantwortlich sein können. Neben der medizinischen Erkenntnis demonstriert ihre Arbeit jedoch auch die Wirksamkeit der neuen Technologie für die Aufklärung von genetischen Veränderungen. Die Forscher hoffen, dass ihre Methode die systematische Identifizierung und Charakterisierung von Krankheitsgenen bei Patienten mit krankheitsassoziierten balancierten Translokationen enorm erleichtern und beschleunigen wird. Publikation: Chen, W., Kalscheuer, V., Tzschach, A., Menzel, C., Ullmann, R., Schulz, M., Erdogan, F., Li, N., Kijas, Z., Arkesteijn, G., Lopez Pajares, I., Goetz- Sothmann, M., Heinrich, U., Rost, I., Dufke, A., Grasshoff, U., Glaeser, B., Vingron, M., Ropers, HH. Mapping translocation breakpoints by nextgeneration sequencing. Genome Research, published online before print March 7, 2008 as doi: doi: /gr Dr. Patricia Marquardt Max-Planck-Institut für molekulare Genetik Ihnestr , D Berlin Tel.: Fax: STRATEGIEN ENTWICKELN ZUR THERAPIE VON HIRNERKRANKUNGEN Gerade ist die Pubertät abgeschlossen, da beginnt auch schon der Abbau: Erstmals konnten Wissenschaftler zeigen, dass Teile des menschlichen Gehirns bereits ab dem 18. Lebensjahr altern. Solche Prozesse im menschlichen Gehirn wurden und werden schon länger mit den unterschiedlichsten Methoden untersucht, berichtet Univ.-Professorin Dr. med. Katrin Amunts aus der Abteilung für Psychiatrie und Psychotherapie am Universitätsklinikum Aachen. Unser neuer methodischer Forschungsansatz ermöglichte es aber erstmals, das Altern bestimmter Gehirnbereiche schon bei sehr jungen Menschen sichtbar zu machen. Untersucht wurden, in Kooperation mit dem Forschungszentrum Jülich, die Gehirne gesunder Männer zwischen 18 und 51 Jahren. Mit Hilfe der Magnetresonanztomographie, kurz MRT, bildeten die Wissenschaftler die Gewebestruktur der Steuerzentrale der Studienteilnehmer ab. Dabei wurde das Gehirn Millimeter für Millimeter in Form von Hirn- Scheiben auf dem Rechner gebracht. Eine eigens entwickelte Software ermöglichte es, korrespondierende Regionen zwischen verschiedenen Gehirnen zu erkennen und Unterschiede messbar zu machen. 10 DZKF 7/8-2008

6 Die Bildanalysen zeigten, dass bereits bei jungen Erwachsenen in bestimmten Bereichen des Gehirns ein Rückgang des Volumens eintritt, berichtet Peter Pieperhoff, wissenschaftlicher Mitarbeiter am Forschungszentrum Jülich. So waren Bereiche im Kleinhirn, im Thalamus und in der sensorischen und motorischen Hirnrinde verändert. Diese Bereiche gehören zu Schaltkreisen, die für die Steuerung von Bewegungen des Menschen zuständig sind, erläutert der Diplom-Physiker. Auch das so genannte präfrontale-limbische System, das komplexe Handlungsabläufe koordiniert, hatte sich bereits bei den jüngsten Studienteilnehmern verändert. Dieses System ist beispielsweise beim Autofahren aktiv, so Pieperhoff. Autofahrer müssen kognitive Wahrnehmungen und Motorik kombinieren, indem sie beispielsweise den Verkehr beobachten, die Verkehrszeichen erfassen, gleichzeitig aber auch das Gaspedal und die Bremse betätigen und das Fahrzeug lenken. Initiiert und durchgeführt wurde die Studie zum Altern des Gehirns im Rahmen der Jülich Aachen Research Alliance, kurz JARA. Das partnerschaftliche Bündnis zwischen der Aachener Hochschule und dem Forschungszentrum Jülich wurde vor gut einem halben Jahr mit dem Ziel geschlossen, die Zusammenarbeit in Wissenschaft und Lehre beider Forschungsinstitutionen zu intensivieren. JARA BRAIN ist eine von derzeit vier JARA-Sektionen, die durch interdisziplinäre Zusammenarbeit die wissenschaftliche Spitzenforschung beider Institutionen weiter voranbringen soll. Insgesamt 20 Kliniken oder Institute in Aachen und die neurowissenschaftlichen Institute in Jülich arbeiten in JARA BRAIN zusammen. Ziel von JARA BRAIN ist es, Strategien zur Prävention, Diagnose und Therapie psychischer und neurologischer Hirnerkrankungen zu entwickeln, erläutert Katrin Amunts. Wissenschaftler vieler Disziplinen, darunter Mediziner, Psychologen, Physiker, Biologen, Informatiker und Mathematiker der RWTH Aachen und des Forschungszentrums Jülich, sind derzeit in eine Reihe von Hirnforschungsprojekten eingebunden. Die aktuellen Studienergebnisse dienen als Ausgangsbasis für die weitere Forschung. Nachdem wir das Altern des Gehirns bei gesunden jungen Menschen abbilden konnten, planen wir in einem zweiten Schritt Studien mit Menschen, die an neurodegenerativen Erkrankungen wie Parkinson oder Alzheimer erkrankt sind, so Amunts. Und auch die Frage, ob und wie sich die festgestellten Alterungsprozesse im Gehirn möglicherweise hinauszögern lassen, muss noch genauer wissenschaftlich analysiert werden. (Ilse Trautwein) Anzeige Für Ihre individuellen Bedürfnisse EDC-Lösungen mit dem gewissen Etwas NEU ecrf jetzt auch mit Double Data Entry Modul und Hybrider Datenerfassung mit Hilfe des digitalen Stifts elektronischer Formulare Integration medizinischer Geräte NEU Sie haben die Wahl! Wir haben die Lösung! Individuelle EDC-Lösungen und Dienstleistungen für klinische Prüfungen Willy-Brandt-Allee 31c D Lübeck Tel.: 0451 / Fax: 0451 / DZKF 7/

7 Univ.-Prof. Dr. med. Katrin Amunts Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie Universitätsklinikum Aachen, RWTH Aachen Pauwelsstraße 30, D Aachen HINWEISE AUF DIE KRANKHEITSMECHANISMEN VON ALS ENTDECKT Die Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) ist eine schnell fortschreitende, unheilbare Erkrankung des zentralen Nervensystems, bei der auf bisher unbekannte Weise bestimmte Nervenzellen, die unsere Muskulatur steuern, absterben. Neurowissenschaftler am Institut für Physiologische Chemie und Pathobiochemie der Johannes Gutenberg-Universität Mainz haben in Zusammenarbeit mit einer Forscherkollegin aus Heidelberg neue Hinweise auf den molekularen Mechanismus der Krankheitsentstehung entdeckt. Bei der ALS sind sowohl zufällig auftretende (sporadische) Formen, als auch genetisch vererbbare (familiäre) Formen bekannt. Veränderungen im Gen des wichtigen Abwehrenzyms Kupfer-Zink-Superoxiddismutase (SOD1), das in allen Körperzellen vorkommt, bilden den hauptsächlichen Auslöser der vererbten ALS. Obwohl diese Mutationen bereits vor 15 Jahren erkannt wurden, sind die genauen Mechanismen, die zum selektiven Absterben der so genannten Motorneuronen bei der ALS führen, weithin unbekannt. Frühere Studien zeigten, dass genetisch veränderte, mutante SOD1 nicht durch den Verlust der Enzymaktivität ALS auslösen kann, sondern indem eine oder mehrere, bisher unbekannte toxische Eigenschaften erworben werden. In der jetzt veröffentlichten Studie konnten die Mainzer Wissenschaftler um Dr. Albrecht Clement und Univ.-Prof. Christian Behl belegen, dass eine der möglicherweise schädlichen Eigenschaften mutanter SOD1, nämlich die Tendenz Proteinaggregate zu bilden und damit die zelluläre Physiologie zu beeinträchtigen, nicht zur Toxizität beiträgt. Das hat uns besonders überrascht, weil bei anderen neurodegenerativen Erkran- kungen wie Alzheimer oder Parkinson die Zusammenballung von Eiweißstoffen zu solchen Proteinaggregaten als der zentrale krankheitsauslösende Prozess diskutiert wird, erklärt Behl. Für die untersuchten familiären Fälle der ALS gilt dieses Konzept offensichtlich nicht. Um dies zu erarbeiten, wurden von den Mainzer Forschern speziell konstruierte SOD1-Proteinformen eingesetzt. SOD1 wird üblicherweise erst dann enzymatisch aktiv, wenn zwei SOD1-Moleküle ein so genanntes Homodimer bilden. Bei Patienten mit dominant vererbten SOD1-Mutationen kommen sowohl mutante als auch normale, wildtypische SOD1- Proteine vor. In der vorgelegten Arbeit konnte nun erstmals gezeigt werden, dass durch die Bildung von so genannten Heterodimeren zwischen mutanter und wildtypischer SOD1 die Aggregationsneigung mutanter SOD1 vermindert ist. Werden nun diese Heterodimere in kultivierte Zellen oder in Nervenzellen des Fadenwurms C. elegans als Modellorganismus eingebracht, ist deren toxische Wirkung trotz der verringerten Aggregatbildung überraschenderweise nicht vermindert. Im Gegenteil: Bei manchen SOD1- Mutationen zeigen sogar erst diese Heterodimere, also die Kombination aus mutanter und normaler, wildtypischer SOD1, einen schädlichen Einfluss sowohl auf die Zellen als auch auf den Wurm C. elegans. Die Arbeit weist darauf hin, dass die toxische Wirkung von mutanter SOD1 eher von löslichen (nicht aggregierten) Proteinen und/oder einer untypischen enzymatischen Aktivität ausgeht. Die genaue Kenntnis dieser toxischen Eigenschaften, die derzeit im Mainzer Labor intensiv erforscht werden, kann dann im Folgenden zur Entwicklung neuer Therapien führen. Univ.-Prof. Christian Behl/Dr. Albrecht Clement Institut für Physiologische Chemie und Pathobiochemie, Johannes Gutenberg-Universität Mainz Tel.: Weitere Informationen: patho/patho_startseite.htm Der Beitrag mit dem Titel Heterodimer formation of wild-type and amyotrophic lateral sclerosis causing mutant Cu/Zn-Superoxide dismutase induces toxicity independent of protein aggregation von Heidrun Witan, Andreas Kern, Ingrid Koziollek- Drechsler, Rebecca Wade, Christian Behl und Albrecht Clement ist einzusehen unter: Die Arbeit wurde vom Interdisziplinären Forschungszentrum für Neurowissenschaften (IFZN) der Johannes Gutenberg-Universität Mainz, der Stiftung für Innovation Rheinland-Pfalz und dem Graduiertenkolleg Neurowissenschaften an der Universität Mainz gefördert. WAS EINST HARMLOSE MENINGOKOKKEN SO GEFÄHRLICH MACHT Ebenso wie der Darm sind auch Nase und Rachen des Menschen von Kleinstlebewesen besiedelt. Bei etwa zehn Prozent der Bevölkerung kommen dort als harmlose Bewohner der Schleimhäute unter anderem Meningokokken vor. Von diesen Bakterien gibt es aber auch Stämme, die lebensbedrohliche Blutvergiftungen und Hirnhautentzündungen auslösen. Wie die friedlichen Mitbewohner im Lauf der Zeit zu aggressiven Krankheitserregern geworden sind, war bislang unbekannt. Forscher von den Universitäten Würzburg und Bielefeld bieten dafür jetzt erstmals eine Erklärung an. Betrachtet man die Evolution der Meningokokken, dann waren deren ursprünglichste Vertreter noch nicht von einer Schleimkapsel umhüllt, sagt Professor Ulrich Vogel vom Institut für Hygiene und Mikrobiologie der Uni Würzburg. Diese Kapsel sei eine unabdingbare Voraussetzung dafür, dass die Bakterien in die Blutbahn des Menschen eindringen können. Allerdings gebe es auch Meningokokken, die zwar eine Kapsel besitzen, aber den Menschen trotzdem nicht krank machen. Beim Wandel zum Erreger muss also noch mehr passiert sein. Was das gewesen sein könnte, dafür haben die Forscher um die Projektleiter Christoph Schön und Matthias Frosch gemeinsam mit Kollegen vom Würzburger Lehrstuhl für Bioinformatik (Tobias Müller und Torben Friedrich) und vom Bielefelder Center for Biotechnology nun 12 DZKF 7/8-2008

8 Anhaltspunkte gefunden. Ihre Analysen ergaben Hinweise, dass Meningokokken sich zunächst als kapselfreie Erreger von anderen Arten, wie den Gonokokken, abspalteten. Erst im Laufe der weiteren Evolution bauten sie die Erbinformation zur Bildung der Kapsel in ihr Chromosom ein. Anschließend nahmen sie ein mobiles DNA-Element auf, einen so genannten Prophagen und das führte dann bei einigen der bekapselten Stämme zur Umlagerung von Teilen des Chromosoms. Wir nehmen an, dass es nach diesen Umlagerungen zu Veränderungen der Aktivität kritischer Gene kam und dass manche Bakterienstämme dadurch zu Krankheitserregern wurden, so die Wissenschaftler. Wenn diese Erreger dann zuschlagen, trifft es meist Kleinkinder, die noch keine ausreichenden Abwehrkräfte aufgebaut haben, oder Teenager, zwischen denen die Erreger mit hoher Frequenz ausgetauscht werden. Die Kranken bekommen hohes Fieber, starke Kopfschmerzen, und besonders typisch für die Hirnhautentzündung einen steifen Nacken. Auch Benommenheit, Lichtempfindlichkeit, Gelenkschmerzen und rotviolette Hautflecken können sich einstellen. Im Extremfall kommt es mit einem rasanten Krankheitsverlauf zum Schock. Spätestens dann besteht Lebensgefahr, und etwa zehn Prozent der Erkrankten sterben auch an der Infektion. Ganz entscheidend für den Ausgang der Krankheit ist der Zeitpunkt des Therapiebeginns: Meningokokken reagieren sehr empfindlich auf Antibiotika; je früher diese gegeben werden, desto besser. Ein Impfstoff gegen die in Deutschland am häufigsten vorkommende Meningokokken-Serogruppe B, die für rund drei Viertel aller Fälle verantwortlich ist, steht bislang nicht zur Verfügung. Eine generelle Impfempfehlung gibt es in der Bundesrepublik daher nur für die Serogruppe C. Obwohl harmlose Meningokokken beim Menschen so häufig vorkommen, treten Erkrankungen relativ selten auf pro Jahr werden in Deutschland etwa 600 Fälle registriert. Zum Vergleich: Tuberkulosefälle werden zehnmal häufiger gemeldet. Für ihre Arbeit konnten die Würzburger Forscher auf umfangreiche Daten zurückgreifen. Zum einen ist das Erbgut von drei hoch gefährlichen Meningokokken-Stämmen seit Jahren entschlüsselt. Daraus allerdings ergaben sich keine Hinweise auf die Faktoren, die die Bakterien aggressiv machen. Die Mikrobiologen gingen darum vor Jahren auch einen anderen Weg: In einer großen Studie nahmen sie Abstriche aus dem Rachen von rund Kindern, Jugendlichen und Soldaten in Bayern. In diesem Material fanden sie 800 Anzeige Your data is our profession and quality our concept. We deliver exact data always on schedule and budget. Monitoring Data Management Programming Services Biostatistical Services ecrf pcrf Phase I - IV exactly what you need Oskar-Jaeger-Strasse / welcome@x-act-cologne.com D Koeln 0221 / DZKF 7/

9 Meningokokken-Stämme, die sie allesamt genetisch charakterisierten. Die Ergebnisse der Studie publizierten die Forscher im Jahr 2005 im Journal of Infectious Diseases. Von den 800 bayerischen Stämmen wählten sie für ihre aktuelle Untersuchung drei unterschiedliche und völlig harmlose aus. Gemeinsam mit dem Bioinformatik-Lehrstuhl von Professor Thomas Dandekar entwickelten sie neue Strategien, um das Erbgut der Bakterien zu durchforsten und es mit demjenigen der krank machenden Stämme zu vergleichen. Mit diesen Analysen kamen sie schließlich zu dem Ergebnis, das in der US-amerikanischen Wissenschaftszeitschrift PNAS (Proceedings of the National Academy of Sciences) nachzulesen ist. Die beteiligten Würzburger Wissenschaftler sind in Sachen Meningokokken als renommierte Experten anerkannt: Das Bundesgesundheitsministerium hat bereits 2002 das Institut für Hygiene und Mikrobiologie der Universität Würzburg zum Nationalen Referenzzentrum für Meningokokken erhoben. Hierdurch wurden die Wissenschaftler um Institutsleiter Professor Matthias Frosch mit der Erregertypisierung und bakteriologischen Überwachung der Meningokokken-Infektionen in Deutschland betraut. Diese Aufgaben erfüllen sie im Auftrag des Robert-Koch- Instituts (Berlin). Whole-genome comparison of disease and carriage strains provides insights into virulence evolution in Neisseria meningitides, Christoph Schoen, Heike Claus; Ulrich Vogel; Anja Schramm- Glück; Biju Joseph; Oliver Kurzai; Corinna Schmitt; Tobias Müller; Torben Friedrich, Matthias Frosch (alle Universität Würzburg), Jochen Blom; Alexander Goesmann; Sebastian Konietzny; Burkhard Linke (Universität Bielefeld), Petra Brandt (MWG Biotech AG, Ebersberg), PNAS, online publiziert am 25. Februar 2008, doi_ _pnas Prof. Dr. Ulrich Vogel Tel.: Prof. Dr. Matthias Frosch Tel.: Universität Würzburg Sanderring 2 D Würzburg WIE BEI PARKINSON EIN SCHUTZFAKTOR FÜR NERVENZELLEN AUSFÄLLT Die Parkinson-Krankheit ist nach der Alzheimerschen Erkrankung das zweithäufigste neurodegenerative Leiden. Zu den Symptomen gehören Muskelzittern sowie eine eingeschränkte Bewegungsfähigkeit bis hin zur völligen Erstarrung. Die Ursache ist ein Absterben von Neuronen in bestimmten Bereichen des Mittelhirns. Der Auslöser des Zelltods ist aber noch unbekannt. Wie man weiß, spielen bei der erblichen Manifestation der Erkrankung Veränderung im Parkin-Gen eine wichtige Rolle. Wissenschaftler um die Privatdozentin Dr. Konstanze Winklhofer am Lehrstuhl für Stoffwechselbiochemie von Professor Christian Haass an der Ludwig-Maximilians- Univer-sität (LMU) München konnten in einer vorangegangenen Studie zeigen, dass das Protein Parkin ein wichtiger zellulärer Schutzfaktor ist und das Absterben von Nervenzellen verhindern kann. Nun analysieren Winklhofer und ihr Team die Folgen von krankhaften Veränderungen im Parkin-Gen. Wie die Forscher zeigen, entsteht dann ein Parkin-Protein mit veränderter Struktur. Dies hat zur Folge, dass sich entweder unlösliche Parkin-Aggregate bilden oder dass Parkin vorzeitig abgebaut wird. In beiden Fällen kommt es zu einem Funktionsverlust von Parkin, so dass Nervenzellen diesen wichtigen Schutzfaktor verlieren. Die Parkinson-Erkrankung tritt in der Regel nach dem 50. Lebensjahr und sporadisch auf. Bestimmte Varianten des Leidens erscheinen aber gehäuft in Familien und treffen die Patienten dann oft schon in jungen Jahren. Alleine in Deutschland gibt es rund Parkinson-Patienten. Bei den Betroffenen sterben in einem Bereich des Mittelhirns, der so genannten Substantia nigra, aus bislang ungeklärter Ursache Neuronen ab, die Dopamin produzieren. Ohne diesen wichtigen Botenstoff werden manche Bereiche des Gehirns aber nur noch eingeschränkt aktiviert, und die ersten Symptome der Erkrankung treten auf. Zu diesem Zeitpunkt sind bereits zwei Drittel der betroffenen Neuronen untergegangen. Den familiären Varianten der Parkinson-Erkrankung liegen Veränderungen (Mutationen) in bestimmten Genen zugrunde, aber auch bei sporadischen Fällen können genetische Ursachen eine Rolle spielen. Deshalb ist es so wichtig, die Funktion der mit diesem Leiden assoziierten Gene zu entschlüsseln, betont Winklhofer. Fünf Gene wurden bereits eindeutig mit der Parkinson-Erkrankung in Zusammenhang gebracht, und Parkin ist eines davon. Von diesem Gen sind mehr als 100 verschiedene Veränderungen mit negativer Auswirkung bekannt. Zu derartigen schädlichen Folgen kommt es unter anderem, wenn sich die genetische Veränderung auf die Synthese des zugehörigen Proteins auswirkt. Denn Gene liefern die Bauanleitung für Proteine. Diese können ihre vielfältigen Aufgaben aber nur erfüllen, wenn sie in jeweils spezifischer dreidimensionaler Struktur vorliegen. Dazu müssen sich ihre Untereinheiten nach der Synthese korrekt falten. Kommt es bei diesem Prozess zu Fehlern, können schwerwiegende Erkrankungen wie etwa die Parkinson-Krankheit resultieren. Unsere Vorarbeiten haben gezeigt, dass die Fehlfaltung von Parkin eine wesentliche Ursache der Inaktivierung dieses Proteins ist, so Winklhofer. Außerdem ist bekannt, dass viele Fälle der erblichen Parkinson- Erkrankung durch Veränderungen im Parkin-Gen ausgelöst werden, dem damit besondere Bedeutung zukommt. Aber auch im Gehirn von Patienten mit sporadischer Parkinson-Erkrankung konnte bereits missgefaltetes Parkin nachgewiesen werden, so dass die Inaktivierung von Parkin nicht nur bei der erbliche Form, sondern auch bei der häufigeren sporadischen Parkinson-Erkrankung eine Rolle spielen könnte. In ihren vorangegangenen Untersuchungen konnte Winklhofer zeigen, dass Parkin einen zellulären Überlebensmechanismus aktiviert und damit die Nervenzellen schützt. Muta- 14 DZKF 7/8-2008

10 tionen im Parkin-Gen blockieren diesen Prozess, berichtet die Medizinerin. Das wiederum macht Neuronen anfälliger für den stressinduzierten Zelltod. Weil die Missfaltung von Parkin hier eine wichtige Rolle spielt, haben wir in der vorliegenen Arbeit die möglichen Auswirkungen dieser Störung analysiert. Dabei hat sich gezeigt, dass die Missfaltung von Parkin zwei unterschiedliche Konsequenzen haben kann, zum einen die Aggregation von unlöslichem Parkin, zum anderen dessen Destabilisierung und beschleunigten Abbau. Beides hat einen Funktionsverlust von Parkin zur Folge. Noch ist unbekannt, inwieweit diese Vorgänge im Patienten nachweisbar und therapeutisch beeinflussbar sind. Es ist aber sehr interessant, dass die Missfaltung von Parkin so unterschiedliche Folgen haben kann, meint Winklhofer. Möglicherweise bewirken die diversen genetischen Defekte ja verschiedene Fehlfaltungen oder sie beeinflussen Parkin in unterschiedlichen Phasen des Faltungsprozesses. Eine interessante Frage ist auch, warum gerade dopaminproduzierende Nervenzellen besonders anfällig sind gegenüber einer Inaktivierung von Parkin. Wir werden dies noch genauer untersuchen. Publikation: Aberrant Folding of Pathogenic Parkin Mutants. Aggregation versus Degradation, Julia S. Schlehe, A. Kathrin Lutz, Anna Pilsl, Kerstin Lämmermann, Katja Grgur, Iris H. Henn, Jörg Tatzelt, and Konstanze F. Winklhofer, Journal of Biological Chemistry, 2008 Priv. Doz. Dr. Konstanze F. Winklhofer, M.D., Ph.D. Adolf-Butenandt-Institut Lehrstuhl für Stoffwechselbiochemie der LMU Schillerstr. 44 D München Tel.: Fax: IMPLANTATION VON AORTEN- KLAPPEN AM SCHLAGENDEN HERZEN AN UNIKLINIK KÖLN Menschen, deren Aortenklappe im Herzen sich aufgrund einer Verengung nicht mehr richtig schließen kann, benötigen bei schweren Symptomen eine Aortenklappenimplantation. Rund Menschen in Deutschland sind jährlich betroffen. Erstmalig bekamen zwei Patienten in NRW nun eine Aortenklappenimplantation am schlagenden Herzen ohne Einsatz der Herz-Lungen-Maschine. Die herkömmliche Operationsmethode ist über die Öffnung des Brustbeins mit Einsatz der Herz- Lungenmaschine. Gerade bei älteren Patienten ist dies ein Verfahren mit erhöhter Komplikationsgefahr. Die transapikale Aortenklappenimplantation ist ein neuartiges Verfahren (weltweit bisher rund 400 Implantationen), bei dem am schlagenden Anzeige Die CRO-Symbiose für Ihren Erfolg! Klinische Prüfungen Phasen II bis IV, ICH-GCP-Full-Service im In- und Ausland Vor-Ort-Monitoring Datenmanagement, Biometrie, Berichterstellung Seminare für Prüfärzte, CRAs, Monitore Projektmanagement: SOLL-IST-Analysen, Effizienzberichte Elektronische Datenerfassungsund Verwaltungssysteme:, Anwendungsbeobachtungen: Austeilung, Rücklaufkontrolle, Budgetverwaltung, Honorierung Entwickung und Implementierung von Qualitäts-Sicherungssystemen (SOPs), Audits Arzneimittelsicherheit: Recherche, Bewertung, Meldung von AE-SAE-Fällen Zulassungsmanagement, Expert Reports, Periodic Safety Update Reports (PSUR) Forschung und Marketing in Medizin und Pharmazie GmbH Hansaring Telefon: +49 (+221) Köln, Deutschland Fax: +49 (+221) Web Site: Gegründet 1991

11 Herzen ohne Anwendung der Herz- Lungenmaschine über einen kleinen Schnitt von 6-8 cm Länge am seitlichen Brustkorb unterhalb der Brust vorgegangen wird. Über einen in die Herzspitze eingebrachten Katheter, welcher durch die linke Herzkammer bis auf die Höhe der Aortenklappe vorgeschoben wird, wird zuerst die erkrankte Klappe zerstört oder die bestehende Verkalkung aufgebrochen und dann im selben Operationsgang eine auf einem Stent befestigte biologische Klappenprothese in Position gebracht. Diese besteht aus Rinderperikard. Die neue transapikalen Implantationsmethode ist eine viel versprechende Alternative für Hochrisikopatienten mit eingeschränkter Prognose hinsichtlich einer konventionellen Operation mit Erzielung einer guten Lebensqualität. Erstmalig in NRW operieren Professor Thorsten Wahlers, Direktor der Klinik für Herz- und Thoraxchirurgie und sein Team im Herzzentrum der Uniklinik Köln Patienten mit dem neuen Verfahren. Prof. Dr. Thorsten Wahlers Direktor der Klinik für Herz- und Thoraxchirurgie im Herzzentrum der Uniklinik Köln Kerpener Str. 62 D Köln Tel.: VERHALTEN DER KREBSZELLEN BEI CHEMOTHERAPIE Die Chemotherapie von Tumoren wird durch ein besonderes Verhalten der Tumorzellen erschwert. Diese können entweder sterben, weiter wachsen oder in einen Wachstumsarrest übergehen. Letzterer Zustand, auch als Zellalterung oder Seneszenz bezeichnet, lässt die Tumorzellen in der G2/M Phase des Zellzyklus arretieren. Die Zellen vergrößern sich, schwellen an, besitzen größere Vakuolen und mehr Zellorganellen. Die molekularen Vorgänge bei der Seneszenz sind weitgehend unverstanden. Möglicherweise entgehen die Tumor- Bakterien, die eigentlich schwerwiegende Darminfektionen auslösen, werden nach Ansicht von Forschern des Helmholtz-Zentrums für Infektionsforschung (HZI) eines Tages helfen, feste Tumore zu bekämpfen. Der wagemutigen Vision liegt eine spezifische Verhaltensweise der Bakterien zugrunde, die die Wissenschaftler bei Mäusen bereits erfolgreich für eine Krebstherapie nutzen konnten: Die Bakterien wandern aktiv in das Krebsgeschwür ein. Das macht sie zu hervorragenden Fähren für Wirkstoffe und andere Substanzen, die sie direkt in das Zentrum eines Tumors bringen können. Doch was theoretisch einfach erscheint, stellt sich in der Biologie zumeist komplexer dar, als zunächst angenommen. Die Wissenschaftlerin Dr. Kathrin Westphal, die in der Forschergruppe um den HZI-Immunologen Dr. Siegfried Weiß arbeitet, beschäftigt sich mit der Idee des bakteriellen Wirkstofftransportes: Wir wissen bereits seit Mitte des letzten Jahrhunderts, dass es Bakterien gibt, die in Tumoren wandern. Es ist eine ganz bestimmte Gruppe von Mikroorganismen, die im sauerstoffarmen Milieu gut leben können, wie beispielsweise im Darmtrakt von Mensch und Tier, erklärt Kathrin Westphal. Bekannte Vertreter dieser Mikrobengruppe sind der für gewöhnlich friedliche Bestandteil der menschlichen Darmzellen auf diese Weise dem sicheren Zelltod, zumindest haben sie noch eine Überlebenschance, wenn es ihnen gelingt, wieder in den Zellzyklus zurückzukehren. Über den Zusammenhang von Wachstumsarrest und Caveolinexpression wird in der Arbeitsgruppe von Kathrin Barth und Michael Kasper am Institut für Anatomie der Medizinischen Fakultät Carl Gustav Carus Dresden gearbeitet: Es hat sich herausgestellt, dass ein mikrovesikuläres Membranprotein, das Caveolin-1, ein molekularer Schalter für den Alterungsprozess von normalen und Tumorzellen darstellt. Tumorzellen besitzen in der Regel wenig Caveolin-1. Deshalb sprechen wir auch von einer Tumorsuppressorfunktion dieses Proteins. Nach Behandlung von Lungenkarzinomzellen mit Bleomycin, einem weit verbreiteten Anti-Krebsmittel, wird das Caveolin-1 in der Tumorzellinie A549 verstärkt gebildet und die Zellen werden seneszent. Blockiert man vor der Bleomycinzugabe in den Tumorzellen die Produktion von Caveolin-1, wird die Seneszenz verhindert, die Zellen bleiben im Zellzyklus. Für die Blockade der Produktion ausgewählter Proteine der Zelle wird die in der Molekularbiologie übliche sirna-technologie eingesetzt. Dieses neue biologische Prinzip wird durch kurzkettige interferierende RNA-Moleküle (small interfering RNA, sirna) vermittelt. Unter RNA-Interferenz versteht man die sequenzspezifische Hemmung der Translation eines Proteins durch ein Doppelstrang-RNA- Molekül identischer Sequenz. Kurzkettige Doppelstrang-RNA-Moleküle werden derzeit intensiv auf eine mögliche therapeutische Anwendung beim Menschen hin untersucht. Die Möglichkeit der kontrollierten Steuerung von Zellwachstum, Wachstumsarrest und Zelltod von Tumorzellen setzt voraus, die einzelnen Signalwege, die zur Bleomycininduzierten Caveolin-1-Vermehrung führen, genau zu erforschen. Hier ergeben sich dann auch neue Möglichkeiten gezielter Interventionen bei der Krebsbehandlung. : Dr. rer. nat. Kathrin Barth Tel.: kathrin.barth@mailbox.tu-dresden.de Prof. Dr. rer. nat. Michael Kasper Tel.: michael.kasper@tu-dresden.de Institut für Anatomie MTZ der Medizinischen Fakultät Fetscherstr. 74 D Dresden Die Wilhelm Sander-Stiftung fördert die Fortsetzung dieses Forschungsprojekt mit weiteren , nachdem bislang bereits über Fördermittel geflossen sind. Weitere Informationen: IMMUNZELLEN BEHINDERN BAKTERIEN BEI DER KREBSBEKÄMPFUNG 16 DZKF 7/8-2008

12 flora Escherichia coli, aber auch die schwere Infektionen hervorrufenden Salmonellen und Shigellen. Will man diese Bakterien als Fähren benutzen, um beispielsweise Antikrebsmedikamente direkt in das entartete Gewebe zu transportieren, so wäre es natürlich sinnvoll, wenn die Bakterien überall im Tumor vorliegen. Nur dann kann der Wirkstoff jede Krebszelle erreichen. Leider ist das aber nicht der Fall, so Westphal. Denn die Mikroben versammeln sich innerhalb des Tumors an so genannten nekrotischen Zonen. Diese Tumorareale sind durch absterbende Zellen gekennzeichnet. Dass die Bakterien in Tumoren einwandern, ist dadurch erklärbar, dass in einem Krebsgeschwür das Immunsystem geschwächt ist. Dass sie dann unmittelbar nahe und in einer Nekrose verbleiben, muss wohl genau den gleichen Grund haben. Wie bekommen wir die Mikroorganismen nun aber gleichmäßig im Tumor verteilt, um sie therapeutisch zu nutzen? Um das herauszufinden, habe ich mir angeschaut, wie die Region der Nekrose und ihre benachbarten Bereiche überhaupt genau aussehen, so die Forscherin. Kathrin Westphal beobachtete in den Gewebeschnitten, dass die Bakterien von Gesetzeshütern des Immunsystems eingekesselt werden: Die Forscherin sah, dass nach einer eingeleiteten Salmonelleninfektion bei einer krebskranken Maus, nicht nur wie beabsichtigt die Bakterien, sondern auch weiße Blutkörperchen, so genannte neutrophile Granulozyten, in den Tumor einwandern. Dort kreisen diese Neutrophilen die Bakterien ein und kapseln sie so vom restlichen Krebsgewebe ab. So abgeschirmt, können die Bakterien natürlich nicht den Krebs bekämpfen. Nachdem wir aber die Neutrophilen entfernt hatten, konnten wir zusehen, wie sich die Bakterien im Tumor aus- breiteten. Auch die Nekrose wuchs an, also starben jetzt vermehrt Krebszellen ab! Dies führte zum Teil zur kompletten Entfernung des Tumors. Die Forscherin ist sich nun sicher: Es ist weniger das physiologische Phänomen der Nekrose, das die Salmonellen und ähnliche, potenzielle Wirkstofflieferanten zusammenballt und damit unbrauchbar macht. Es ist vielmehr das immunologische Problem mit den Neutrophilen, die den bakteriellen Ferntransport bislang verhinderten. Nachdem wir das wissen, öffnen sich viele neue Pforten für die Weiterentwicklung der bakteriellen Tumortherapie, sagt Kathrin Westphal hoffnungsvoll. Hannes Schlender Leiter Presse- und Öffentlichkeitsarbeit Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung Inhoffenstraße 7, D Braunschweig Tel.: Anzeige Klinische Forschung mit dem Blick für das Ganze Foto: SPL Agentur Focus Klinisch forschen ökonomisch denken Wir sehen Ihr Produkt sowohl in der Forschung und Entwicklung als auch im Markt Klinische Studien Phase II-IV Gesundheitsökonomie Medical Services CSG Clinische Studien Gesellschaft mbh Nicht-interventionelle Studien Quality of Life Therapiemonitoring Friedrichstraße 180 Investigator Initiated Trials Patient Reported Outcomes Electronic Data Capture Berlin Telefon Fax Mail Ihre Ansprechpartnerin: Frau Heike Schön Die CSG ist Partner der IGES Institut GmbH

13 INTERNATIONALES FORSCHUNGSPROJEKT ZUR METASTASIERUNG GESTARTET Die Arbeitsgruppe Molekulare Onkologie des Biologen Professor Dr. Achim Krüger vom Institut für Experimentelle Onkologie und Therapieforschung am Klinikum rechts der Isar der TU München beteiligt sich an einem soeben startenden, von der Europäischen Kommission geförderten Projekt. Gemeinsam mit Forschern aus insgesamt acht europäischen Ländern widmen sich die Wissenschaftler der Bekämpfung der tödlichen Ausbreitung von Tumorzellen (Metastasierung). Dabei soll insbesondere die bisher nicht ausreichend beachtete Rolle der Umgebung der Tumorzellen, also des noch gesunden Gewebes in der Nachbarschaft des Tumors und in den Zielorganen der Tumormetastasen, erforscht werden. Das mit insgesamt über vier Millionen Euro finanzierte Projekt lässt auf die Entwicklung neuer antikörperbasierter Therapien hoffen. Primärtumoren und einzelne große Metastasen lassen sich inzwischen immer besser mit chirurgischen, strahlungs- und chemotherapeutischen Mitteln entfernen. Doch letztendlich hängt das Überleben der Patienten davon ab, ob die weitere Ausbreitung und das Wachstum von Mikrometastasen nach Ende der herkömmlichen Therapien unterdrückt werden können. Nur so kann verhindert werden, dass die Krebskrankheit schon bald oder auch erst nach vielen Jahren mit ihrer zerstörerischen Eigenart wieder ausbricht. Ausgangspunkt des aktuellen Forschungsprojekts ist das Wissen um eine Gruppe von Enzymen, so genannter Proteasen, die eine Schlüsselrolle bei der Ausbreitung eines Tumors spielen. Diesen Enzymen kommt das haben u. a. die Arbeiten von Professor Krüger in den letzten Jahren gezeigt eine wichtige Rolle bei der Aufrechterhaltung des normalen molekularen Gleichgewichts eines Gewebes zu. Wird dieses Gleichgewicht gestört, nutzen die Tumorzellen die neuen Voraussetzungen der Umgebung zu ihrer Ausbreitung. Vor diesem Hintergrund wollen die Wissenschaftler die von den Proteasen abhängigen Regulationsmechanismen im normalen Gewebe untersuchen und herausfinden, wie Tumorzellen auf Veränderungen dieser Regulation reagieren. Sie erhoffen sich, auf diese Weise Moleküle zu identifizieren, die spezifisch ausgeschaltet werden können, um die Ausbreitung der Tumorzellen in das gesunde Gewebe hinein zu verhindern. Das aktuelle Forschungsvorhaben ist bereits das zweite EU-geförderte Projekt, an dem Professor Krüger beteiligt ist, das die Bedeutung von Proteasen als wichtige metastasenassoziierte Moleküle unterstreicht. Der intensive mit den besten Gruppen Europas auf diesem Gebiet und die finanziell gut unterstützte Kooperation hat uns in den letzten vier Jahren die Grundlagen schaffen lassen, um jetzt in Richtung neuartiger Therapien weiter voranzugehen, berichtet Professor Krüger. Mit Hilfe der Kombination von Expertisen in Genom- und Proteomforschung, Bioinformatik, Bildgebung und Antikörperentwicklung ist der Forschungsverbund optimal aufgestellt: Von der Grundlagenforschung bis hin zur Umsetzung in die klinische Anwendung wird die Bedeutung der Umgebung von Tumorzellen und deren mögliche Modulation als neue Therapieform hier durchgängig und konsequent verfolgt. : Tanja Schmidhofer Pressereferentin Klinikum rechts der Isar der Technischen Universität München Ismaninger Str. 22 D München Tel.: Fax: schmidhofer@lrz.tum.de