Tumorimmunologie. Gibt es eine Immunabwehr gegen Tumoren? Theorie der "Immune surveillance"

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1 Tumorimmunologie Gibt es eine Immunabwehr gegen Tumoren? Theorie der "Immune surveillance" Krebs ist eine der drei häufigsten Todesursachen in industrialisierten Ländern. Alle Bekämpfungsstrategien gegen Tumoren scheitern häufig wegen Resistenzen. Rezidive entstehen monoklonal, d.h. auch die letzte Zelle muß zerstört werden. Möglicher Ausweg: Immunabwehr gegen Tumoren Pro: - postmortal mehr Tumoren als klinisch auffällig - spontane Regression kommt vor - höhere Tumorfrequenz bei alten Menschen und Kindern (Immunsystem arbeitet nicht optimal) - erhöhte Tumorhäufigkeit bei AIDS Patienten (Kaposi-Sarkom) und nach langdauernder Immunsuppression - viele Tumoren enthalten Infiltrate von Lymphozyten, deutliche Infiltrate erhöhen Überlebensdauer Contra: - bei bekannten Immundefizienzen (z.b. Athymie in der Maus, AIDS) nicht unbedingt erhöhte Tumorinzidenz, Ausnahme: durch Viren verursachte Tumoren Neuere Befunde: Entdeckung der NK-Zellen als Tumorkiller ; definierte genetische Immundefizienzen in der Maus führen sehr wohl zu erhöhter Tumorinzidenz, aber auch zu immune escape -Mechanismen; neue, erweiterte Theorie: Immunoediting Wichtig: Eine erfolgreiche Bekämpfung von Tumoren durch das Immunsystem kann stattfinden, da ein Tumor nach allogener Transplantation vollständig zerstört werden kann! Tumoren werden häufig von T-Zellen infiltriert CD8-positive zytotoxische T-Zellen vermitteln die Abwehr gegen Tumoren CD4-positive Zellen Tumor CD8-positive Zellen Tumor

2 Tumorspezifische Antigene Beispiele für tumorspezifische Antigene Klasse des Antigens Antigen Funktion des Antigens Tumortyp (Beispiele) Embryonal ( onkofetales Antigen) MAGE-Proteine α-fetoprotein Carcinoembryones Antigen (CEA) normale Hodenproteine fetales Protein Membranprotein (erste zwei Trimester) Melanom, Brustkrebs, Leberkrebs Colon-Karzinom, Brustkrebs Posttranslational modifiziert MUC-1 unterglykosyliertes Muzin Brustkrebs, Pankreaskarzinom Differenzierungsantigen Tyrosinase Oberflächen-Ig Melanin-Synthese B-Zellrezeptor Melanom Lymphom Mutiertes Onkogen/ Tumorsuppressor Ras, Her2/neu p53, Caspase-8 Zellwachstum Apoptoseinduktion Brustkrebs Melanom Fusionsprotein BCR/ABL, PML/RARα B-Zell-Leukämie Onkovirales Antigen HPV Typ-16 E6 und E7 Transformation Zervixkarzinom Thoraxaufnahme und Immunszintigramm eines Patienten mit Kolonkarzinom und Leber- und Lungenmetastasen Nachweis von Mikrometastasen mit Hilfe eines mak gegen ein tumorspezifisches Antigen 131 J-markierter mak gegen CEA erkennt Metastasen Mikrometastase

3 Überwachung der CEA-Konzentration im Serum bei einem Patienten mit Kolonkarzinom Ablauf einer typischen Immunreaktion gegen Tumorzellen Zellen des innate -Immunsystems (Makrophagen, Neutrophile etc.) erhalten Danger -Signal (z.b. durch nekrotisch sterbende Tumorzellen) Entzündung + Aktivierung von APCs (antigenpräsentierenden Zellen)/DCs (Dendritischen Zellen) APCs wandern zu drainierenden Lymphknoten Aktivierung von B- und T-Zellen Immun- escape Mechanismen Verlust der Expression von MHC-Klasse-I- Molekülen bei einem Prostatakarzinom weitere Beispiele: IL-10, VEGF (verhindern DC-Aktivierung) STAT3 (blockiert die Produktion proinflammatorischer Zytokine) weitere Mechanismen: Verstecken (Verkapselung) Apoptoseresistenz Bekämpfung durch NK-Zellen (fehlender Ausweis )

4 Mechanismen für Apoptose-Resistenz Problem: Selektion von Resistenzen Immunoediting aus: Dunn et al., Nature Immunology 3, , 2002 Immuntherapie von Tumoren #Ausreichende Aktivierung des Immunsystems #Eliminierung inhibitorischer Faktoren #Umgehung von Immun-Escape-Mechanismen Beweis: Transplantation eines Tumors aus einer immundefizienten (eher Abstoßung) versus einer Wildtyp-Maus

5 Immuntherapie von Tumoren unspezifisch Zytokine, lymphokin-aktivierte Killerzellen passiv spezifisch spezifisch kombiniert Antikörper (allein oder gekoppelt), adoptiver Transfer von T-Zellen z.b. adoptiver Transfer von T- Zellen mit gleichzeitiger IL-2 Gabe Passive Immunisierung unspezifisch Adjuvanzien, TLR-Liganden, BCG aktiv spezifisch präventive Vakzine aus abgetöteten Tumorzellen, Zellextrakten, gereinigten oder rekombinanten Antigenen Zytokintherapie bei Tumoren Antikörper-abhängige zellvermittelte Zytotoxizität (ADCC) IFN-α verlängerte Remissionen bei Haarzellenleukämie evtl. zytostatischer Effekt auf Tumor IFN-γ IFN-γ systemisch unwirksam, Remission peritonealer Karzinome der Eierstöcke systemisch unwirksam, Remission peritonealer Karzinome der Eierstöcke erhöhte MHC-Expression, Makrophagen und T- Zellaktivierung, Zytostase erhöhte MHC-Expression, Makrophagen und T- Zellaktivierung, Zytostase aus: Blattmann and Greenberg, Science 305, , 2004 TNF Reduzierung maligner Aszites Makrophagen- und Lymphozytenaktivierung

6 Antikörper, die zellunabhängig Tumorzellen abtöten können Beispiele für Antikörper in der Tumortherapie Rituximab CD20 B-Zell-Lymphome (NHL) 1997 Trastuzumab Her2/Neu Brustkrebs 1998 Gemtuzumab CD33 AML (akute myeloische Leukämie) 2000 Alemtuzumab CD52 CLL (chronische lymphatische Leukämie) 2001 B-Zell-Lymphome (NHL) Ibritumomab* 2002 CD20 Tositumomab* CD20 B-Zell-Lymphome (NHL) 2003 Bevacizumab VEGF Coloncarcinom 2004 Cetuximab EGFR Coloncarcinom 2004 Behandlung eines kutanen T-Zell-Lymphoms mit einem Immuntoxin Bispezifische Antikörper vor Behandlung nach Behandlung mit einem mak gegen den IL-2 Rezeptor gekoppelt an Ricin

7 Adoptiver Transfer von in vitro generierten T-Zellen: unmodifiziert oder aktiviert Aktive Immunisierung Zellen des angeborenen Immunsystems, die an der Tumorbekämpfung beteiligt sind: Immun- escape -Mechanismen Zellen der angeborenen Immunabwehr, die an der Tumorbekämpfung beteiligt sind: wie können sie stimuliert werden

8 Mit Tumorentstehung assoziierte Viren Verstärkung der Immunogenität Leberzellkarzinom Hepatitis-B-Virus Zervixkarzinom Burkitt-Lymphom, Nasopharynxkarzinom humane Papillomviren (v.a. HPV 16 und HPV 18) EBV adulte T-Zell-Leukämie humanes T-Zell-Leukämie- Virus I (HTLV-I) Kaposi-Sarkom humanes Herpesvirus 8 (HHV 8) Transfektion des B7-Gens erhöht die Immunogenität eines Tumors Stimulation der Immunantwort in vivo durch: in vitro modifizierte DCs rekombinante Erreger proinflammatorische Zytokine Antikörper. die negative Signale blockieren

9 Beispiele zum klinischen Einsatz von Immuntherapien bei Tumorerkrankungen Aktivierung der angeborenen Immunabwehr Aktivierung der eigenen Antikörper-Produktion Transfer von T-Zellen Transfer von T-Zellen Aktivierung eigener T-Zellen systemisch IFNα autologe DCs beladen mit idiotypischen Antikörpern periphere Stammzell- Transplantation (Graft-versus- Tumor-Effekt) adoptiver Transfer von ex vivo expandierten T-Zellen (besser mit Zytokinen) Transfer von aktivierten DCs (durch Zellextrakte, Peptide, Tumor-RNA etc.) Nierenzellkarzinom B-Zell- Lymphom Leukämien/ Lymphome verschiedene Tumore Nierenzellkarzinom

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