Chemotherapie beim metastasierten Kolonkarzinom: Was sollte der Hausarzt wissen? Was kann er tun?

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1 Chemotherapie beim metastasierten Kolonkarzinom: Was sollte der Hausarzt wissen? Was kann er tun? Minisymposium Dickdarmkrebs 26. März 2009 Sabina Schacher Medizinische Onkologie KSW

2 Zytostatika, wichtigste Nebenwirkungen Wirkung der Chemotherapie Kosten moderner Therapien Zusammenfassung

3 Chemotherapeutische Möglichkeiten Fluoropyrimidine Ergänzung zu 5-FU Antikörper Fluorouracil (5-FU), in Kombination mit Folinsäure (Leucovorin, LV) Capecitabine (Xeloda ) Irinotecan (Campto ) Oxaliplatin (Eloxatin ) Bevacizumab (Avastin ) Cetuximab (Erbitux ) Panitumumab (Vectibix )

4 Chemotherapeutische Möglichkeiten +/- Bevacizumab 5FU/LV FOLFOX XELOX Xeloda XELIRI FOLFIRI +/- Panitumumab +/- Cetuximab

5 Zytostatika, wichtigste Nebenwirkungen Wirkung der Chemotherapie Kosten moderner Therapien Zusammenfassung

6 Fluorouracil (5-FU) Mukositis, Diarrhée, Hämatotoxizität Grad 3/4 Toxizität 16% DPD (Dihydropyrimidin Dehydrogenase) spielt eine Schlüsselrolle aufgrund unterschiedlicher Mutationen partieller oder vollständiger Mangel, homozygot 1:10 000

7 Capecitabine (Xeloda ) Hand-Fuss-Syndrom (palmo-plantare Erythrodysästhesie) Pathogenese unklar Inzidenz 60%, Grad 3/ %

8 Capecitabine (Xeloda ) Hand-Fuss-Syndrom, Therapie Prophylaktisch fettende Salben Vitamin B6? Xeloda pausieren, ggf später Dosis reduzieren

9 Irinotecan (Campto ) Diarrhoe Akute Diarrhoe im Rahmen eines cholinergen Syndroms prophylaktisch Atropin sc Spätdiarrhoe nach ca. 48h Inzidenz - 60%, Grad 3/4 14%(FOLFIRI) 45%(XELIRI) Patienteninstruktion ausreichend Loperamid Antibiose bei protrahierten Durchfällen im Verlauf Dosisreduktion

10 Oxaliplatin (Eloxatin ) Neurotoxizität Akute (Kälte assoziierte) Dysästhesien u/o Muskelkontraktionen, reversibel nach Stunden bis wenigen Tagen - Pathogenese: Änderung der Membranspannung (Na-Kanal) durch Chelatbildung von Ca-/Mg-Oxalaten - Inzidenz: ca. 66%, Grad 3/4 2-3% - Therapie: prophylaktische Gabe von Ca/Mg? prophylaktische Gabe von Na-Kanal-Blockern? (Gabapentin, Pregabalin, Venlafaxin)

11 Oxaliplatin (Eloxatin ) Neurotoxizität Kumulative periphere Polyneuropathie - Pathogenese: axonale Schädigung -Inzidenz - Therapie: prophylaktische Gabe von Ca/Mg? Na-Kanal-Blocker? (Gabapentin, Pregabalin, Venlafaxin) André T, NEJM 2004; 350:2343

12 Bevacizumab (Avastin ) Antikörper gegen VEGF (vascular endothelial growth factor) hemmt Angiogenese vermindert Gefässpermeabilität erhöht Tumorperfusion? VEGF Tumour vasculature, untreated Normalized Vasculature with VEGF Inhibition Regrowth after withdrawal of VEGF inhibition Tu VEGF-R Mancuso MR et al, J Clin Invest 2006; 116: 2610

13 Bevacizumab (Avastin ) Arterielle Hypertonie bis 30%, Grad 3/4 3-8% Thromboembolische Ereignisse bis 19%, arteriell 2% Proteinurie 25%, Grad 3/4 <1% Blutung Grad 3/4 1-5% Wundheilungsstörungen <1% Perforationen bis 1.5%

14 Cetuximab (Erbitux ) Panitumumab (Vectibix ) Antikörper gegen EGF- Rezeptor (epithelial growth factor receptor) Ciardiello F, NEJM 08; 358:

15 Cetuximab (Erbitux ) Panitumumab (Vectibix ) EGF-Rezeptoren am Tumor und in der Haut vorhanden Hauttoxizität Pathogenese: verminderter Zellumsatz setzt Zytokine frei, Einwandern von Leukozyten, deren Enzyme zu Apoptose, Gefässdilatation und Verdünnung der Haut führt Korrelation zwischen Hauttoxizität und Wirkung am Tumor

16 EGFR-blockierende Substanzen Follikulitis: Sterile Pustulose, zentrofacial betont, am Sternum und Mittlerem Rücken (seborrhoische Areale!). z. T. folliculär gebunden. Keine Komedonen, orangenen Teint- seborrhoische Schuppung St.Gallen Neutrophilenansammlung Kantonsspital

17 3 Phasen durch EGFR-Hemmer Akute EGFR-Folliculitis Pruritus Xerotische EGFR-Dermatitis Fissuren Hypergranulierende EGFR-Paronychie Wochen Phase I pustulös/erosiv Phase II ekzematös Phase III hyperreaktiv Häufigkeit: St.Gallen Alle Grade bei 80% Grad 3: ca. 3% bei TKI`s 5-18% bei mab ca. 35% ca. 10 % Kantonsspital

18 Tab. 2. Dermatologische Therapieempfehlungen der unerwünschten Hautnebenwirkungen von EGFR-Inhibitoren Akute EGFR- Follikulitis Xerotische EGFR- Dermatitis Hypergranulierend e EGFR-Paronychie Lokale antiinflammatorische Therapie Systemische Therapie[2] Basistherapie und präventive Massnahmen Bei den ersten Symptomen z. B.Sicorten plus crème; Fucicort crème 1x/Tag[1] Doxycyclin mg/tag, je nach Verlauf mg/d Vermeidung von irritierenden Faktoren wie Peelings, Benzoylperoxid, topische Retinoide Bei Bedarf zusätzlich zur Basistherapie : z. B. Sicorten «plus»crème; Fucicort crème 1x/Tag 1 Tägliche Hautpflege: z. B. Excipial U Lipolotio, Carbamid Crème oder Lotion, Remederm Crème oder Lotion etc. Dosierung: mindestens 10ml bzw. gr/tag Bei ersten Symptomen: z. B. Dermovate Salbe, Diprolen Salbe 1x/Tag, Bei floriderentzündung: Antiseptische Fussbäder Silbernitratumschläge 0.5%, Ichthyolan Salbe 20-50% Geeignetes Schuhwerk. Tägliche Haut und Nagelpflege Hand und Fusscremes z. B. Carbamid C; bei Schwielen: Kerasal S D Sonnenexposition vermeiden, [1] Nach maximal 10 Tagen ausschleichen: zunächst 3x/Woche während 2 Wochen, dann Kantonsspital 2x/Woche während 2 Wochen St.Gallen

19 Zytostatika, wichtigste Nebenwirkungen Wirkung der Chemotherapie Kosten moderner Therapien Zusammenfassung

20 Was bewirkt eine Intensivierung der Chemotherapie? Meyerhardt J, NEJM 2005; 352:476

21 Bevacizumab (Avastin ) HR 0.54 p<0.001 HR 0.66 p<0.001 Offene Fragen: Wie lange soll Bevacizumab verabreicht werden? Negativer Effekt von Bevacizumab auf Tumoraggressivität? Hurwitz H. NEJM 2004;350:

22 Cetuximab (Erbitux ) HR 0.71 p> HR 0.77 p= % 3% Jonker D. NEJM 2007; 357: HR 0.55 p< Karapetis C. NEJM2008; 359:

23 Zytostatika, wichtigste Nebenwirkungen Wirkung der Chemotherapie Kosten moderner Therapien Zusammenfassung

24 Kosten Absolute Medikamentenkosten für eine 8 wöchige Therapie (170cm, 70kg) Schrag D, NEJM 2004; 351:317-19

25 Zytostatika, wichtigste Nebenwirkungen Wirkung der Chemotherapie Kosten moderner Therapien Zusammenfassung

26 Wahl der Immuno-/ Chemotherapien beim metastasierten Colonkarzinom Studien 1. Linie FOLFIRI/XELIRI Erhaltungstherapie FOLFOX/XELOX mit Bevcizumab +/- Bevacizumab 2. Linie FOLFOX/XELOX Bevacizumab FOLFIRI/XELIRI beibehalten 3. Linie Cetuximab +/- Irinotecan Panitumumab